Adattamenti cellulari allo stress

■ Ipertrofia: aumento delle dimensioni di cellule e organi, spesso come risposta a un maggior carico di lavoro, indotta da fattori di crescita prodotti in seguito a una sollecitazione meccanica o ad altri stimoli. Si verifica in tessuti che non sono in grado di effettuare la divisione cellulare.
■ Iperplasia: incremento della quantità di cellule come risposta a ormoni e ad altri fattori di crescita. Avviene in tessuti le cui cellule sono in grado di dividersi o contengono abbondanti cellule staminali del tessuto.
■ Atrofia: diminuzione delle dimensioni di cellule e organi, come conseguenza della riduzione di apporto di sostanze nutritive o del disuso. Associata a una riduzione della sintesi degli elementi costitutivi fondamentali della cellula e a un incremento della scomposizione degli organelli cellulari.
■ Metaplasia: alterazione nel fenotipo di cellule differenziate, spesso in risposta a un'irritazione cronica, che rende le cellule maggiormente in grado di resistere allo stress.

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Di norma è indotta da vie di differenziazione alterate di cellule staminali del tessuto. Può dar luogo a una riduzione delle funzioni o a una maggior propensione a subire un'evoluzione maligna.

Adattamenti della crescita e della differenziazione cellulare

Gli adattamenti sono alterazioni reversibili nelle dimensioni, numero, fenotipo, attività metabolica o funzioni delle cellule in risposta a modificazioni ambientali. Possono assumere varie forme distinte.

Ipertrofia

L'ipertrofia fa riferimento a un aumento nelle dimensioni delle cellule, che sfocia in un incremento nelle dimensioni dell'organo interessato. L'organo ipertrofico non presenta nuove cellule, ma solo cellule più grandi. Le maggiori dimensioni delle cellule sono dovute alla sintesi e alla concentrazione di componenti intracellulari strutturali supplementari. Le cellule che sono in grado di dividersi possono rispondere a una situazione di stress sia mediante l'iperplasia (descritta sotto) sia mediante l'ipertrofia, mentre nelle cellule che non sono in grado di effettuare la divisione (come le cellule del miocardio) l'incremento di massa del tessuto è dovuto solo all'ipertrofia. In diversi organi, l'ipertrofia e l'iperplasia possono coesistere e contribuire ad aumentare il volume cellulare.

L'ipertrofia può essere fisiologica o patologica: nel primo caso dipende da un aumento delle richieste funzionali o da una sti-molazione indotta da ormoni e fattori di crescita. Le cellule muscolari striate del cuore e dei muscoli dello scheletro possiedono una capacità di divisione limitata e rispondono a un aumento della domanda metabolica soprattutto mediante l'ipertrofia. Lo stimolo più comune per l'ipertrofia del muscolo è l'aumento del carico di lavoro. I muscoli gonfi delle persone che praticano culturismo, dipendono da un ingrossamento delle singole fibre muscolari in risposta a un aumento della domanda. Nel cuore, lo stimolo responsabile dell'insorgenza dell'ipertrofia è di solito un sovraccarico emodinamico cronico, dipendente da ipertensione 0 da difetti alle valvole cardiache. In entrambi i tipi di tessuto, le cellule muscolari incrementano la sintesi di proteine con conseguente aumento del numero dei miofilamenti. Ciò incrementa la forza che ogni miocita riesce a produrre e, di conseguenza, potenzia la forza e la acità di lavoro di tutto il muscolo. L'imponente sviluppo fisiologico che avviene nell'utero durante la gravidanza è un buon esempio di ingrossamento di un organo indotto dagli ormoni che avviene, in gran parte, mediante ipertrofia delle fibre muscolari. L'ipertrofia uterina è stimolata dagli estrogeni che agiscono sulla muscolatura liscia mediante recettori estrogenici, dando luogo alla fine a un aumento della sintesi delle proteine nel muscolo liscio e a incremento delle dimensioni cellulari.

Meccanismi dell'ipertrofia

L'ipertrofia è il risultato di una più intensa produzione di proteine cellulari. Gran parte delle nostre cognizioni sull'ipertrofia si basano sugli studi condotti sul cuore. Esiste un notevole interesse nel definire le basi molecolari dell'ipertrofia poiché, oltre un certo limite, l'ipertrofia del cuore diviene "maladattiva", cioè non più in grado di rispondere all'aumentato carico di lavoro, e può portare a insufficienza cardiaca, ad aritmie e a morte improvvisa. La patogenesi molecolare dell'ipertrofia cardiaca è caratterizzata da tre fasi principali:

• Le azioni associate di sensori meccanici (che sono attivati dall'aumento del carico di lavoro), di fattori di crescita (come il TGFß, il fattore di crescita simil-insulina 1 [IGF-1], il fattore di crescita fibroblastico [FGF]), e di agenti vasoattivi (per esempio, gli agonisti α-adrenergici, l'endotelina 1 e l'angiotensina II). I meccanocettori sono essi stessi in grado di stimolare la produzione di fattori di crescita e agonisti.
• I segnali che hanno origine nella membrana cellulare attivano una complessa rete di vie di trasduzione del segnale. Le due principali vie biochimiche interessate nell'ipertrofia muscolare sono quella della fosfoinositolo 3-chinasi (PI3K)/Akt (considerata la più importante nell'ipertrofia fisiologica, per esempio quella indotta dall'esercizio fisico) e la via di segnalazione a valle di recettori associati alla proteina G (indotta da diversi fattori di crescita e agenti vasoattivi, e considerata la più rilevante nell'ipertrofia patologica).
• Queste vie di segnale attivano una serie di fattori di trascrizione come il GATA4, il fattore nucleare dei linfociti T attivati (NFAT) e il fattore enhancer dei miociti 2 (MEF2). Questi fattori di trascrizione lavorano in maniera coordinata per aumentare la sintesi di proteine del muscolo che sono responsabili dell'ipertrofia. L'ipertrofia è anche associata a un passaggio delle proteine contrattili da forme adulte a fetali o neonatali. Per esempio, nel corso dell'ipertrofia muscolare, l'isoforma a della catena pesante della miosina è sostituita dall'isoforma (3, che presenta una contrazione più lenta nonché più economica in termini energetici. Alcuni geni che sono espressi solamente durante le prime fasi di sviluppo, inoltre, sono espressi nuovamente in cellule ipertrofiche, e i prodotti di tali geni partecipano alla risposta cellulare allo stress. Per esempio, il gene per il fattore natriuretico atriale è espresso sia nell'atrio sia nel ventricolo del cuore embrionale, ma dopo la nascita è ipoespresso. L'ipertrofia cardiaca è associata a un aumento dell'espressione genetica del fattore natriuretico atriale. Il fattore natriuretico atriale è un ormone peptidico che stimola la secrezione di sodio nel rene, diminuisce il volume e la pressione del sangue e, di conseguenza, riduce il carico emodinamico.
Quali che siano la causa e il meccanismo precisi dell'ipertrofia cardiaca, alla fine si raggiunge un limite oltre il quale l'ingrossamento della massa muscolare non è più in grado di sopportare l'aumento di carico. In questa fase si verificano varie alterazioni regressive nelle fibre del miocardio, le più importanti delle quali sono la lisi e la perdita di elementi miofibrillari contrattili. In casi estremi, può avvenire la morte dei miociti per apoptosi o necrosi. Il risultato certo di tali alterazioni è l'in-sufficienza cardiaca, una sequenza di eventi che mostra come l'adattamento a una situazione di stress possa evolvere in un danno cellulare funzionalmente significativo se la situazione di stress non viene attenuata. Per evitare tali conseguenze, esistono diversi farmaci che inibiscono le fondamentali vie di segnalazione come i fattori NFAT, GATA4 e MEF2 e si trovano in trial clinici di fase I o II.


Iperplasia

L'iperplasia è definita come un aumento del numero di cellule in un organo o in un tessuto, in risposta a uno stimolo. Benché l'iperplasia e l'ipertrofia siano processi distinti, spesso si verificano insieme e possono essere attivate dal medesimo stimolo esterno. L'iperplasia può realizzarsi solo se il tessuto contiene cellule in grado di dividersi, quindi aumenta il numero di cellule. Può essere fisiologica o patologica.

Iperplasia fisiologica

L'iperplasia fisiologica prodotta dall'azione di ormoni o di fattori di crescita avviene in varie circostanze: quando esiste la necessità di aumentare la capacità funzionale di organi sensibili agli ormoni; quando è necessario un incremento compensativo in seguito a un danno o a una resezione d'organo. Un buon esempio di iperplasia ormonale può essere la proliferazione dell'epitelio ghiandolare del seno femminile durante la pubertà e la gravidanza, in genere accompagnata da un ingrossamento (ipertrofia) delle cellule epiteliali ghiandolari. L'immagine classica dell'iperplasia compensativa previene dallo studio della rigenerazione del fegato. In soggetti che donano un lobo del fegato per un trapianto, le cellule rimaste proliferano in modo tale che l'organo recuperi celermente le sue dimensioni originali. Alcuni interventi sperimentali di epatectomia parziale sono stati molto utili per definire i meccanismi che stimolano la rigenerazione del fegato. Il midollo ha una notevole capacità di sopportare una rapida iperplasia in risposta a una carenza di cellule sanguigne completamente differenziate. Per esempio, nel caso di un'emorragia acuta o di una prematura emolisi dei globuli rossi, vengono attivati meccanismi a feedback coinvolgenti il fattore di crescita eritro-poietina che stimola la crescita di cellule progenitrici dei globuli rossi, aumentando la produzione di questi ultimi almeno di otto volte.

Iperplasia patologica

La maggior parte delle forme di iperplasia patologica è provocata dall'azione di ormoni presenti in concentrazioni eccessive o inappropriate oppure da fattori di crescita che agiscono sulle cellule target. L'iperplasia endometriale costituisce un esempio di iperplasia patologica indotta da un ormone. Di norma, dopo un ciclo mestruale, nell'endometrio si verifica una fase rapida di attività proliferativa stimolata da ormoni ipofisari e dagli estrogeni ovarici. Tale fase si arresta per l'innalzamento dei livelli di progesterone, in genere circa 10-14 giorni prima della fine del ciclo mestruale. In alcuni casi, tuttavia, l'equilibrio tra estrogeno e progesterone risulta alterato e si verificano aumenti assoluti o relativi nella quantità di estrogeno prodotto, con una conseguente iperplasia delle ghiandole endometriali. Questa forma di iperplasia patologica di solito è causa di un eccessivo sanguinamento mestruale. L'iperplasia prostatica benigna è un altro esempio frequente di iperplasia patologica indotta come risposta a stimoli ormonali androgenici. Sebbene tali forme di iperplasia patologica siano anomale, il processo resta sotto controllo e l'iperplasia arretra se regredisce la stimolazione ormonale. Nel caso del cancro, i meccanismi di controllo della crescita sono sregolati o inefficaci a causa di aberrazioni genetiche, che conducono a una proliferazione incontrollata. Di conseguenza, mentre l'iperplasia è distinta dal cancro, l'iperplasia patologica costituisce un terreno fertile per lo sviluppo di proliferazioni neoplastiche incontrollate. I pazienti affetti da iperplasia dell'endometrio, per esempio, sono maggiormente a rischio di sviluppare il cancro endometriale. L'iperplasia rappresenta anche una tipica risposta ad alcune infezioni virali, come quelle provocate da papillomavirus, che provocano verruche e diverse altre lesioni della mucosa composte da masse di epitelio iperplastico. In questo caso, i fattori di crescita di tipo virale o prodotti dalle cellule infettate stimolano la proliferazione cellulare.

Meccanismi dell'iperplasia

L'iperplasia è il risultato di una proliferazione di cellule mature stimolate da un fattore di crescita e, in certi casi, di un aumento di produzione di nuove cellule di parte delle staminali dei tessuti. Per esempio, in seguito a un'epatectomia parziale, il fegato produce fattori di crescita che, legandosi a recettori specifici presenti sulle cellule sopravvissute, attivano vie di segnalazione che stimolano la proliferazione cellulare. Tuttavia, se la capacità proliferativa delle cellule del fegato risulta compromessa, come accade in alcune forme di epatite che provocano danno cellulare, gli epatociti possono essere rigenerati da cellule staminali intraepatiche.

Atrofìa

L'atrofia è definita come una riduzione delle dimensioni di un organo o di un tessuto a causa di una diminuzione delle dimensioni e del numero di cellule. L'atrofia può essere fisiologica o patologica. L'atrofia fisiologica è comune durante il normale sviluppo. Alcune strutture embrionali, come la corda dorsale e il dotto tireoglosso, vanno incontro ad atrofia durante lo sviluppo fetale. La diminuzione delle dimensioni dell'utero che avviene subito dopo il parto è un'altra forma di atrofia fisiologica. L'atrofia patologica dipende da diverse cause e può essere lo-cale o generalizzata. Le comuni cause di atrofia sono le seguenti:
Diminuzione del carico di lavoro (atrofia da disuso). Quando un osso subisce una frattura e viene immobilizzato con un ges-so o quando un paziente è costretto a un completo riposo a letto, si verifica rapidamente un'atrofia del muscolo scheletrico. La diminuzione iniziale delle dimensioni della cellula è reversibile una volta che si riprende l'attività. In presenza di un disuso più prolungato, le fibre del muscolo scheletrico si riducono in numero (a causa dell'apoptosi) nonché in dimensioni; l'atrofia muscolare può essere accompagnata da un aumento del riassorbimento osseo, che porta a una osteoporosi da disuso.
Perdita di innervazione (atrofia da denervazione). Il funziona-mento e il metabolismo normali del muscolo scheletrico dipendono dalla sua trasmissione nervosa. Un danno dei nervi conduce all'atrofia delle fibre muscolari interessate da tali nervi.
Diminuzione del flusso sanguigno. Una graduale riduzione del flusso sanguigno (ischemia) verso un tessuto, a causa di una lenta occlusione arteriosa dà luogo a un'atrofia del tessuto stesso. Nella maturità avanzata, il cervello può subire atrofia progressiva, principalmente a causa della riduzione del flusso sanguigno per aterosclerosi. Questa situazione viene chiamata atrofia senile e interessa anche il cuore.
Nutrimento inadeguato. Una grave malnutrizione in termini di proteine e calorie (marasma) è associata all'uso delle proteine del muscolo scheletrico come fonte di energia in seguito all'esaurimento di altre riserve come i depositi di grasso. Ciò si traduce in un'accentuata perdita di massa muscolare (cachessia). La cachessia si osserva anche in pazienti af-fetti da patologie infiammatorie croniche e cancro. In ambo i casi, la sovrapproduzione cronica di citochina infiammatoria, quale il fattore di necrosi tumorale a (TNFoc), è considerata responsabile della perdita di appetito e di esaurimento delle scorte lipidiche, che culmina nell'atrofia muscolare.
Difetti di stimolazione endocrina. Molti tessuti che rispondono agli ormoni, come la mammella e gli organi riproduttivi, dipendono dalla stimolazione endocrina per i loro normali metabolismo e funzionalità. La riduzione della stimolazione estrogenica dopo la menopausa determina atrofia fisiologica dell'endometrio, dell'epitelio vaginale e delle mammelle.
Pressione. La compressione di un tessuto per un certo periodo di tempo può provocare atrofia. Un tumore benigno che si ingrossa può causare atrofia dei tessuti circostanti non interessati. L'atrofia, in questo contesto, è probabilmente il risultato di alterazioni ischemiche prodotte dalla riduzione del flusso sanguigno per la pressione esercitata dalla massa in espansione. Le alterazioni cellulari fondamentali associate all'atrofia sono esattamente identiche in tutti questi contesti. La risposta iniziale consiste in una riduzione delle dimensioni cellulari e degli organelli, tale da diminuire le esigenze metaboliche della cellula abbastanza da consentirne la sopravvivenza. In un muscolo atrofico, le cellule contengono meno mitocondri e miofilamenti, nonché una ridotta quantità di reticolo endoplasmatico rugoso (RER). Si raggiunge un nuovo equilibrio se si riescono a bilanciare le esigenze metaboliche della cellula e i più modesti livelli di flusso sanguigno, di sostanze nutritive o di stimolazione trofica. Nella prima fase del processo atrofico le cellule e i tessuti presentano funzioni ridotte, ma la mortalità cellulare è minima. Tuttavia, l'atrofia prodotta da una riduzione graduale del flusso sanguigno può continuare fino al punto in cui le cellule risultano irreversibilmente danneggiate e muoiono, spesso per apoptosi. La morte cellulare per apoptosi contribuisce a sua volta all'atrofia degli organi endocrini dopo la cessazione della stimolazione ormonale.

Meccanismi dell'atrofia

L'atrofia è causata da una diminuzione della sintesi delle proteine e da un aumento della degradazione proteica nelle cellule. La sintesi delle proteine diminuisce a causa della ridotta attività metabolica. La degradazione delle proteine cellulari avviene principalmente attraverso la via ubiquitina-proteasoma. Un insufficiente apporto di sostanze nutritive e il disuso possono attivare le ubiquiti-na ligasi, che legano il piccolo peptide ubiquitina alle proteine cellulari e marcano tali proteine per la degradazione nei prote-asomi. Questa via è considerata la responsabile della proteolisi accelerata che si riscontra in molteplici condizioni cataboliche, come la cachessia neoplastica. In varie situazioni, l'atrofia è accompagnata anche da un aumento di autofagia, contraddistinta dalla comparsa di un maggior numero di vacuoli autofagici. L'autofagia ("mangiare se stessi") è il processo in cui una cellula "affamata" si nutre dei propri componenti nel tentativo di ridurre la domanda di sostanze nutritive per equilibrare la riduzione dell'apporto energetico. Alcuni di questi detriti cellulari all'interno dei vacuoli autofagici possono resistere alla digestione e persistere nel citoplasma come corpi residui legati alla membrana. Un esempio di corpi residui è costituito dai granuli di lipofuscina, che saranno trattati più avanti in questo itolo. Quando sono presenti in quantità sufficiente, formano una pigmentazione marrone sul tessuto (atrofia bruna ).

Metaplasia

La metaplasia è un'alterazione reversibile in cui un tipo di cellula differenziata (epiteliale o mesenchimale) è sostituito da un altro tipo di cellula. Spesso costituisce una risposta adat-tativa in cui un tipo di cellula che è sensibile a un particolare stress è sostituito da un altro tipo di cellula maggiormente in grado di resistere alle sfavorevoli condizioni ambientali. La metaplasia epiteliale più comune è il passaggio da epitelio colonnare a squamoso, come accade nelle vie respiratorie in risposta a un'irritazione cronica. Nei fumatori abituali di sigarette, le normali cellule epiteliali colonnari ciliate della trachea e dei bronchi sono spesso sostituite da cellule epiteliali squamose stratificate. I calcoli nei dotti escretori delle ghiandole salivari, del pancreas o della bile, di norma rivestiti da epitelio colonnare secretorio, possono portare anche a metaplasia squamosa da epitelio squamoso stratificato. Una carenza di vitamina A (acido retinoico) induce metaplasia squamosa nell'epitelio respiratorio. In tutti questi casi l'epitelio squamoso stratificato più resistente è in grado di sopravvivere mentre il più fragile epitelio colonnare specializzato potrebbe soccombere. Il passaggio a cellule squamose metaplastiche, tuttavia, ha un prezzo. Nelle vie respiratorie, per esempio, sebbene il rivestimento epiteliale diventi forte, perde importanti meccanismi di protezione dalle infezioni, come la secrezione di muco e l'attività ciliare dell'epitelio colonnare. La metaplasia epiteliale, quindi, è un'arma a doppio taglio e, nella maggior parte dei casi, costituisce un'alterazione non desiderabile. Inoltre, il persistere dello stimolo può dare inizio a un'evoluzione maligna nell'epitelio metaplastico. Una comune forma di cancro nelle vie respiratorie, quindi, è formata da cellule squamose, che possono sorgere in aree in cui il normale epitelio colonnare è stato sostituito da epitelio squamoso.
Potrebbe anche verificarsi una metaplasia inversa che va dal tipo squamoso al tipo colonnare, come accade nell'esofago di Barrett, in cui l'epitelio squamoso esofageo è sostituito da cellule colonnari come quelle intestinali per l'influenza del reflusso dell'acido gastrico. In queste aree possono insorgere tipi di cancro che sono di solito ghiandolari (adenocarcinomi). La metaplasia del tessuto connettivo è la formazione di cartilagine, osso o tessuto adiposo (tessuti mesenchimali) in tessuti che di norma non contengono tali elementi. Per esempio, la formazione ossea nel muscolo, denominata miosite ossificante, si verifica occasionalmente in seguito a emorragia intramuscolare. Questo tipo di metaplasia non è considerato nettamente come una risposta adattativa, ma può essere il risultato di un danno cellulare o tissutale.

Meccanismi della metaplasia

La metaplasia non è prodotta da un'alterazione nel fenotipo di una particolare cellula già differenziata, ma dipende da una riprogrammazione di cellule staminali che si trovano notoriamente in tessuti normali, oppure di cellule mesenchimali indifferenziate presenti nel tessuto connettivo. Nel contesto di un cambiamento metaplastico, queste cellule precursori si differenziano seguendo una nuova via. La differenziazione delle cellule staminali in una linea particolare è provocata da segnali generati da citochine, fattori di crescita e componenti della matrice extracellulare presenti nel microambiente cellulare. Tali stimoli esterni promuovono l'espressione di geni che conducono le cellule verso una specifica via di differenziazione. Si osserva un legame diretto tra l'alterazione del fattore di trascrizione e la metaplasia, in carenza o in eccesso di vitamina A (acido retinoico): entrambe le situazioni possono produrre metaplasia. L'acido retinoico regola direttamente la trascrizione genica mediante recettori retinoidi nucleari, che possono influenzare la differenziazione di progenitori derivati da cellule staminali del tessuto. Non è noto come altre cause di stress esterne possano produrre metaplasia, ma è chiaro che anch'esse in qualche modo alterano l'attività dei fattori di trascrizione che regolano la differenziazione.

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