Amiloidosi

cfr anche Le amiloidosi

Si tratta di una patologia caratterizzata da un accumulo di sostanza di tipo proteico detta "amiloide" negli spazi extracellulari degli organi e dei tessuti. Tale sostanza è cosi definita per caratteristiche simili a quelle dell'amido, cio è la capacit à di reagire con lo iodio.  L'amiloide è costituita da proteine di vario tipo, che determinano disturbi diversi provocati appunto dall'accumulo di questa sostanza proteica che pu ò dare fenomeni di compromissione degli organi stessi.

Istologia

è costituita di fibrille che aggregate tra loro danno vita alla sostanza amiloide,  insolubile in soluzione fisiologica, particolarmente resistente alla degradazione da parte di enzimi proteolitici. A livello microscopico l'amiloidosi presenta delle caratteristiche: è una sostanza amorfa, ialina che si colora col rosso congo, a differenza della cartilagine ialina. Si presenta con un colore rosso-rosa, proprio come se si trattasse di amido visto al microscopio.  Esistono nell'ambito dell'amiloidosi vari tipi di sostanza amiloide classificate in base al tipo di proteina che la compone. A differenza di quanto si pensasse inizialmente, la sostanza non è amorfa, ma ha una struttura a foglietto β, motivo per cui per la malattia si preferisce utilizzare il termine β-fibrillosi.

COMPOSIZIONE SOSTANZA AMILOIDE

Esternamente l'amiloide, per almeno il 95 %, è costituita da proteine diverse, ciascuna caratteristica per una malattia. Queste si dispongono a beta-foglietto, a beta-sheet, cio è a strati quindi a mo' di foglietto ripiegato. In particolare le catene proteiche si avvolgono a formare delle fibrille le quali si organizzano ordinatamente formando un foglietto ripiegato. Risultano colorabili con il rosso Congo. Per il 75%, l'amiloide internamente è invece composta da un nucleo di componente P amiloide o AP (amyloid P component), glicoproteina globulare componente naturale delle membrane basali che ha un precursore ematico chiamato SAP (serum amyloid P component), ed aggregati di condroitinsolfato ed eparansolfato.

Tipi di amiloide

• Amiloidosi AA (amiloidosi infiammatoria/reattiva/secondaria da infiammazione cronica)
• Amiloidosi AL (da immunoglobuline/amiloidosi primaria sistemica)
• Amiloidosi ATTR (amiloidosi da accumulo di transtiretina)
• Amiloidosi ereditaria (pu ò essere neuropatica o non neuropatica, in base alla mutazione genetica)
• Amiloidosi portoghese
• Amiloidosi tipo Ostertag o amiloidosi familiare renale
• Amiloidosi tipo finlandese (nel cui quadro clinico è compresa la distrofia lattiginosa corneale di tipo 2)
• Forme localizzate come la cardiaca o la bronco-polmonare

MECCANISMI DI ACCUMULO DELLA SOSTANZA AMILOIDE

 La condizione pi ù frequente responsabile di accumulo di amiloide  è l'infiammazione cronica,uno stato di flogosi cronica e di conseguenza una iperproduzione di immunoglobuline (sintetizzate da linfociti B attivati quindi a plasmacellule) che troveremo come costituenti della sostanza amiloide, o ancora un altro meccanismo patogenetico che vede come principale responsabile l'infiammazione è una normale produzione di proteine che per ò si protrae per un tempo eccessivo ed è quello che avviene per la transtiretina (TTR), una forma mutante della normale proteina del siero, come nella polineuropatia amiloide familiare (FAP) tipo 1 (o Portoghese) e 2 (o dell'Indiana). La TTR wild type, quindi non mutata, d à luogo anche a depositi amiloidotici cardiaci nell'amiloidosi sistemica senile.  Oppure possono presentarsi delle proteine mutate per esempio un aminoacido sostituito con un altro e questo ne aumenta l'aggressivit à e la resistenza.


AREE DI DEPOSITO DELLA SOSTANZA AMILOIDE

Possiamo trovare accumulo di sostanza amiloide sia a livello sistemico (quindi in diversi organi) oppure in modo localizzato in particolare a livello cardiaco, epatico, a livello della milza, a livello del pancreas, a livello del sistema nervoso centrale, in questo ultimo caso provocherebbe l'Alzheimer ed è comunque responsabile di altre patologie neuro-degenerative.

TIPI DI AMILOIDOSI (AL, AA)

Amiloidosi primaria

Abbiamo un amiloidosi primaria, non correlata a nessun'altra patologia ed che definiamo amiloidosi secondaria. In quella primaria, l'accumulo di sostanza amiloide è legato alle catene leggere delle Ig, viene quindi definita AL ( Amyloid Light Chain): queste catene leggere, sono prevalentemente delle Ig di tipo lambda, in particolare sono dei frammenti dell'estremit à N terminale che definisce la specificit à all'anticorpo, facendo parte del dominio variabile. Questo tipo di accumulo da vita al Plasmocitoma o Mieloma multiplo caratterizzato da una disregolazione della funzione delle plasmacellule. Il plasmocitoma pu ò interessare vari organi in particolare pu ò dare frequentemente un accumulo a livello renale ed osseo. Le Ig che si accumulano possono presentare delle alterazioni (per esempio la sostituzione di alcuni aminoacidi) che alterano la struttura chimica e di conseguenza la funzione, tendono infatti ad aggregarsi fra di loro diventando cos ì insolubili, ed è grazie a queste mutazioni che la sostanza amiloide è insolubile, quindi difficile da eliminare.

Considerato che le immunoglobuline presenti in eccesso vengono escrete anche a livello renale, queste provocando la proteinuria di Bence Jones, e l'accumulo di queste componenti proteine tende a dare fenomeni di sofferenza renale, per fatti occlusivi dei tubuli renali. Questa condizione è importante perch è nel caso di impiego di mezzo di contrasto ai fini diagnostici, per es.  nelle tac, il mezzo di contrasto andr à a legarsi a queste proteine anomale e, pertanto, ne risulter à particolarmente difficile la sua eliminazione. I linfociti B alterati quindi le plasmacellule sintetizzano un solo tipo di immunoglobulina completa,  condizione questa presente nella  gammapatia monoclonale (amiloidosi primarie).

Amiloidosi secondarie

Nelle amiloidosi secondarie l'eccesso di proteine è sintetizzato in condizioni infiammatorie croniche. La condizione di infiammazione acuta viene indotta a livello epatico dalla produzione di citochine pro-infiammatorie (citochina 1, citochine 6 TNFalfa etc) che inducono la sintesi di proteine che dovrebbero essere prodotte in quantit à inferiori, si tratta delle cos ì dette proteine di fase acuta. Si ha l'accumulo di un particolare tipo di proteina di fase acuta: la proteina SAA (serum amyloid associated). Patologie che possono provocare questo tipo di amiloidosi sono per esempio la tubercolosi ma anche patologie su base autoimmune per esempio l'artrite reumatoide o malattie infiammatorie intestinali. Se nella patologia precedente la sostanza amiloide veniva identificata come AL ed era costituita dalle catene leggere delle immunoglobuline, in questo tipo di patologie troviamo un altro tipo di sostanza amiloide che viene indicata come AA (amyloid associated).Questo tipo di sostanza amiloide è costituita da questo tipo di proteina che è la proteina di fase acuta SAA che in realt à è il precursore della sostanza amiloide. Se questa proteina viene prodotta in eccesso si accumula e viene indicata come AA. Quindi AA è la sostanza amiloide che è costituita dalla proteina definita SAA, proteina di fase acuta. Nel caso dell'accumulo di immunoglobuline parlavamo di AL invece in questo caso si parla di AA costituita dalla syderum amyloid associated (SAA).Essendo una proteina in fase acuta viene prodotta in particolari condizioni, quando le citochine agiscono a livello epatico in caso di infiammazione. Durante l'infiammazione vi sono delle proteine che vengono prodotte in fase acuta fra le quali la SAA. Questa SAA è associata alla componente HDL3 delle lipoproteine cio è proteine ad alta densit à (high density lipoproteins) che sono le lipoproteine che trasportano i lipidi nel sangue. Si è visto che l'SAA è associata alla sottoclasse 3 delle lipoproteine ad alta densit à. SAA in condizioni normali viene liberata da enzimi proteolitici prodotti dai macrofagi infatti negli episodi di flogosi oltre ai granulociti neutrofili arrivano anche i macrofagi, per rimuovere l'agente patogeno che causa l'infiammazione, i quali producono vari enzimi proteolitici che servono anche a degradare in condizioni normali questo eccesso di proteine SAA, nei casi di amiloidosi secondaria questa proteine SAA tende ad accumularsi formando questi deposi insolubili di amiloide nel caso specifico di AA. L'accumulo è legato a modificazioni strutturali della proteina che acquisisce le caratteristiche di aggressivit à, insolubilit à e mancata proteolisi che non ha invece la proteina SAA in condizioni normali.
La sostanza amiloide di tipo AA la troviamo anche in alcune patologie di tipo ereditario in cui si hanno modificazioni a livello genico per esempio nella febbre familiare mediterranea che è una patologia che colpisce nell'ambito di pi ù generazioni diversi soggetti i quali presentano infiammazione delle sierose, questi soggetti possono essere operati di peritonite senza effettivamente avere la peritonite perch é non si ha un apporto batterico ma è dovuta al fatto che questi soggetti sono predisposti all'insorgenza di queste infiammazioni; i sintomi sono costituiti da febbri elevate e manifestazioni infiammatorie con dolore. Nell'ambito dell'amiloidosi secondarie possiamo avere un altro accumulo di proteina: la transtiretina. Come dice il nome stesso questa proteina lega e trasporta la tiroxina ed il retinolo. Il retinolo è precursore della Vitamina A mentre la tiroxina è un ormone prodotto a livello tiroideo. Questa transtiretina (definita anche pre-albumina) in questa forma di amiloidosi tende ad accumularsi sotto forma di transtiretina wild type (forma geneticamente non modificata) soprattutto nei soggetti anziani e si deposita a livello cardiaco provocando l'amiloidosi cardiaca senile che altera le funzioni del cuore. Ad oggi la classificazione in primaria e secondaria è praticamente superata perch é è stata sostituita da una classificazione in base al tipo di patologia associata o anche al tipo di proteina che si accumula in quella patologia. La transtiretina pu ò accumularsi anche sotto forma di transtiretina mutata, abbiamo il gene che codifica per la transtiretina che viene ad essere mutato e dar à vita ad una patologia di tipo neurologico: Neuropatia amiloidotica familiare. Quindi quando si parla di amiloidosisi tratta di un accumulo patologico sia di proteine normali che vengono prodotte in eccesso che di proteine mutate che non possono essere eliminate. Queste due patologie di cui abbiamo parlato (Febbre mediterranea e Neuropatia amiloidotica) sono patologiedi natura genetica, sono forme eredo-familiari.

ALTRE AMILOIDOSI EREDO-FAMILIARI

Nell'ambito di queste amiloidosi eredo-familiari oltre a depositi di transtiretina possiamo trovare depostiti di altre proteine anche queste alterate e sono:
-Cistatina C: modificata in angiopatia amiloide cerebrale. Angiopatia significa deposito a livello dei vasi sanguigni. Molte patologie vengono confuse con l'Alzheimer perch é insorgono allo stesso modo in et à anziana e manifestano gli stessi segni di degenerazione cerebrale ed una di queste è angiopatia amiloide cerebrale
-APO A1: si tratta di una apolipoproteina costituente delle lipoproteine, in particolare delle HDL
-Lisozima: si tratta di una proteina che ritroviamo nella saliva che si accumula a livello epatico
-Catena α del fibrinogeno: il fibrinogeno, oltre ad essere una proteina coinvolta nella coagulazione, è un altro tipo di proteina di fase acuta ed in questo caso la catena α viene modificata e va ad accumularsi a livello renale formando degli accumuli.
Si pu ò avere un tipo di polineuropatia indicata come tipo 4 in cui si ha l'accumulo di una proteina, la gelsolina che regola il funzionamento dell'actina. La proteina si presenta mutata, si accumula e d à vita a questa patologia ereditaria. In genere questi soggetti sono pi ù giovani dei soggetti affetti da Alzheimer e presentano disturbi alla conduzione dell'impulso nervoso; si identificano disturbi del movimento come sintomo principale.

-β2 microglobulina: Le proteine del complesso maggiore di istocompatibilit à sono delle proteine transmembrana fra le quali si riconosce la β2 microglobulina associata a 3 catene (α1, α2, α3). Normalmente questa proteina viene filtrata a livello renale per essere catabolizzata o espulsa a seconda delle esigenze dell'organismo. Nei soggetti sottoposti a dialisi per lungo tempo questa proteina non viene catabolizzata e si accumula a livello renale formando le fibrille amiloidi.  Gi à il rene ha difficolt à ad espellerla, a questo si aggiunge il fatto che spesso i meccanismi per la dialisi non sono in grado di isolarla.
- β amiloide: proteina il cui accumulo da vita alla malattia di Alzheimer che si deposita nei vasi sanguigni o a livello cerebrale costituendo la placca cerebrale caratteristica del soggetto che contrae questa malattia. Questa proteina β amiloide in realt à non dovrebbe presentarsi in quantit à cos ì elevate, la causa è da ricercare nel precursore: si tratta di una proteina transmembrana βAPP che in condizioni normali viene degradata da enzimi proteolitici. Possono per ò esserci mutazioni genetiche cheportano all'incremento della produzione di proteine strutturalmente modificate in particolare questa proteina viene ad essere prodotta con una struttura diversa tale da avere l'eliminazione di un frammento peptide aβ che tender à quindi ad accumularsi formando delle fibrille che vengono eliminati a livello cellulare ma vanno a localizzarsi a livello extracellulare in particolare è possibile trovarli nei vasi di soggetti affetti da Alzheimer. L'aumento di aβ viene contrastato dall'aumento della degradazione ma, in presenza di mutazione, alla degradazione si accompagna un accumulo di frammenti proteici che danno vita all'insorgenza della patologia.
-Amilina:si accumula nel pancreas in corso di DMT2
-Prioni: si tratta di proteina detta proteina prionica (PrPc che caratterizza il morbo di Creutzfeldt-Jakob o malattia della mucca pazza, viene trasferita dagli animali all'uomo. Questa proteina presenta una isoforma prodotta da un processo di splicing alternativo ed è questa la causa di questa malattia neurodegenerativa.

Diagnosi

La diagnosi di amiloidosi richiede l'identificazione dei depositi di amiloide, tramite specifica colorazione, su un campione di tessuto. In genere, durante la visita ambulatoriale si effettua un agoaspirato di grasso periombelicale, poich é questo prelievo è innocuo, di semplice esecuzione e richiede solo pochi minuti. La sensibilit à di questo esame, cio è la probabilit à di individuare depositi di amiloide in una persona affetta dalla malattia, è attorno all'80% nelle amiloidosi sistemiche. Oppure si procede a biopsia, per es. di ghiandole salivari. Successivamente, dopo opportuna colorazione con rosso congo, è possibile apprezzare alla microscopia la caratteristica birifrangenza verde dell'amiloide che è conferma della lesione.

Macroscopicamente l'amiloide ha aspetto biancastro, omogeneo e traslucido, indistinguibile dalla sostanza ialina e di aspetto lardaceo, com'era definito per la sua somiglianza con il lardo. Nei vari organi assume aspetto catatteristico, tanto che si parla, per es. di "milza  lardacea" o "milza a prosciutto". Nel rene si fa riferimento al " rene grinzo amiloidosico"; il cuore si definisce " cuore a prosciutto". Nel cervello costituisce un principale componente delle "placche senili o druse", molto presenti nell'anziano, soprattutto in caso di demenza.Nel fegato la deposizione avviene dove il flusso sanguigno ha la minor velocit à, vale a dire a met à strada fra la vena centrolobulare ed i rami terminali della vena porta nello spazio portobiliare di Kiernan.

Clinica

I sintomi della malattia dipendono dagli organi che sono interessati dall'accumulo dell'amiloide e dal tipo di amiloidosi. Le manifestazioni pi ù comuni delle amiloidosi sistemiche sono legate al coinvolgimento del rene e del cuore da parte della malattia e possono rendersi evidenti con gonfiore delle gambe (edemi anche al volto ed alle palpebre), difficolt à nella respirazione - in particolare sotto sforzo - e facile affaticabilit à. Si pu ò avere insufficienza cardiaca con tachicardia sinusale e basso voltaggio del QRS.

Terapia

IL trattamento prevede l'impiego di sostanze farmacologiche ad azione antiinfiammatoria o chemioterapica, a seconda dei casi;  si tenta di far regredire la malattia tramite la somministrazione di sostanze come colchicina, prednisone, diflunisal e tramite il trapianto di cellule staminali e trapianto dell'organo colpito. I pazienti sottoposti a trapianto di fegato sopravvivono per circa 10 anni, mentre i pazienti che subiscono un trapianto di fegato in caso di amiloidosi ereditaria possono avere una vita pi ù lunga se viene eliminato il sito dove viene prodotta la proteina mutante. Nell'amiloidosi primaria si cerca di abbassare il livello di immunoglobuline con l'uso della chemioterapia.


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