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Anemia emolitica

L'evento principale nelle anemie emolitiche è la prematura e accelerata distruzione degli eritrociti, sia episodicamente sia continuativamente. In conseguenza dell'anemia i livelli di eritropoietina aumentano per stimolare un'accelerata produzione di eritrociti e si riscontra un incremento dei prodotti del catabolismo emoglobinico.

Classificazione delle anemie

Le anemie emolitiche possono essere congenite o acquisite.

Anemie emolitiche congenite

Derivano da difetti intrinseci negli eritrociti, che interessano la membrana eritrocitaria (per es. sferocitosi ereditaria, emoglobinuria parossistica notturna), le vie enzimatiche (per es., deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi) e la sintesi di emoglobina (per es., sindromi talassemiche, anemia a cellule falciformi).

Anemie emolitiche acquisite

Sono in genere dovute a cause immunologiche (anemie emolitiche immuni), come per esempio la distruzione degli eritrociti causata da autoanticorpi contro antigeni eritrocitari (per es. anemia emolitica autoimmune), isoemoagglutinine (per es. trasfusione di eritrociti incompatibili) o reazioni allergiche contro antigeni di farmaci legati alla superficie degli eritrociti (anemia emolitica indotta da farmaci). L'anemia emolitica acquisita può anche essere dovuta a un danno eritrocitario causato da protesi valvolari cardiache o dall'aumento delle sollecitazioni da flusso nei piccoli vasi capillari (per es., durante la coagulazione intravascolare disseminata).

In particolare, si può avere emolisi dei globuli rossi:

- Da reazione trasfusionale, Malattia emolitica del neonato, Anemia emolitica autoimmune: Anticorpo-mediata: emolisi intravascolare mediante attivazione del sistema del complemento; emolisi extravascolare mediante fagocitosi di eritrociti rivestiti di anticorpi nella milza

- Presenza di valvole cardiache protesiche, Anomalie strutturali cardiache, Sindrome uremico-emolitica, Coagulazione intravascolare disseminata, Emodialisi: Distruzione fisica degli eritrociti da causa "meccanica" (trauma)

- Emolisi infettiva da Infezioni batteriche, Infezioni virali, Infezioni protozoarie, Infezioni elmintiche: Emolisine batteriche (per es., tossina shiga 0157:H7 di Escherichia coli; tossina di Clostridium perfrìngens), Attivazione dell'emolisi autoimmune (per es., Mycoplasma pneumoniae. agglutinine a freddo) Eritrociti infetti (per es., malaria opoure parvovirus B19 che infetta i progenitori eritroidi), Sanguinamento intestinale (per es., anchilostomi)
- Esposizione ad agenti chimici tossici, Emodialisi o uremia, Veleni: Lesioni chimiche degli eritrociti

- Ustioni, Radiazioni: Danno da calore o da radiazioni

- Difetti della membrana plasmatica, Deficit di proteine che regolano il complemento (per es., emoglobinuria parossistica notturna), Deficit di enzimi glicolitici, Deficit di enzimi metabolici: Fragilità degli eritrociti, Attivazione del complemento sulla superficie degli eritrociti, lisi intravascolare, Riduzione della funzione cellulare

Fisiopatologia.

Le anemie emolitiche possono essere classificate utilizzando molti parametri, ma nessun sistema è del tutto soddisfacente. Il metodo preferito e più utile è quello che suddivide queste anemie in ereditarie e acquisite. Anche i meccanismi fisiopatologici possono essere classificati in base a dove avviene l'emolisi. L'emolisi avviene all'interno dei vasi (intravascolare) o nei tessuti linfatici (extravascolare) che filtrano il sangue, cioè milza e fegato. L'emolisi intravascolare è la meno comune ed è tipicamente causata da distruzione fisica degli eritrociti in circolo, solitamente da parte di anticorpi e complemento. L'emolisi extravascolare è il risultato della rimozione degli eritrociti danneggiati od opsonizzati da parte delle cellule del sistema dei fagociti mononucleati (Mononuclear Phagocyte System, MPS). Gli eritrociti circolano continuamente attraverso la milza, passando attraverso i cordoni splenici a parete sottile dentro i sinusoidi splenici, un labirinto spugnoso di macrofagi con lunghi processi dendritici. Normalmente gli eritrociti sono in grado di modificare la propria forma per attraversare le aperture nei cordoni splenici. I macrofagi fagocitano gli eritrociti con alterazioni strutturali della superficie di membrana o quelli diventati più rigidi e che sono incapaci di spostarsi attraverso questa rete. In alcuni casi, anticorpi IgG o il componente C3b del complemento possono rivestire gli eritrociti senza causarne l'emolisi, ma fungendo da opsonine che vengono riconosciute dai macrofagi. L'emoglobinuria parossistica notturna può essere congenita o causata da anemia aplastica acquisita. La malattia deriva da una mutazione del gene del cromosoma X per il fosfatidil-inositolo glicano di classe A (Phosphatidyllnositol Glycan-A, PIG-A e conduce a un deficit di espressione del glicosil-fosfatidil-inositolo (GlycosylPhosphatidyllnositol, GPI) nelle cellule staminali ematopoietiche.28 Il GPI è un'ancora lipidica necessaria per il legame di un gran numero di proteine alla membrana plasma-tica. Parecchie proteine ancorate grazie al GPI sugli eritrociti sono proteine che regolano il complemento, come CD55 (fattore di accelerazione del decadimento) e CD59 (proteina inibitoria del complesso di attacco alla membrana [Membrane Attack Complex, MAC]). Normalmente, bassi livelli di complemento sono attivati sulle superfici cellulari attraverso la via alternativa.

Gli eritrociti sono protetti dal danno mediato dal complemento tramite CD55, che accelera la degradazione di ciascuna C3 convertasi che si forma sulla superficie cellulare, e attraverso CD59, che previene l'aggregazione di C9 e la formazione del poro mediata dal MAC. Quindi, gli eritrociti con deficit di CD55 e CD59 vanno incontro a lisi intravascolare mediata dal complemento con rilascio di emoglobina. In aggiunta all'anemia e all'emoglobinuria, gli individui affetti presentano anche una grave astenia, dolore addominale e trombosi. La causa di morte è in genere la trombosi delle vene addominali o cerebrali. La trombosi molto probabilmente deriva da una deplezione di monossido di azoto (NO) vascolare a opera dell'emoglobina libera, che ha un'elevata affinità per il NO. Il risultato è una disfunzione della normale emostasi con aumento dell'aderenza vascolare delle piastrine e formazione del coagulo.
Le anemie emolitiche autoimmuni (Autoimmune Hemolytic Anemias, AIHA) sono disturbi acquisiti causati da anticorpi contro antigeni normalmente presenti sulla superficie degli eritrociti. Sono stati descritti tre tipi di AIHA: (1) con anticorpi reattivi a caldo; (2) con agglutinine a freddo; (3) con emolisine a freddo (emoglobinuria parossistica a freddo). Questa classificazione è basata sulla temperatura ottimale alla quale gli anticorpi si legano agli eritrociti e sul meccanismo di distruzione degli eritrociti.
L'anemia emolitica autoimmune da agglutinine a caldo è infrequente (incidenza di circa 1 su 80000 per anno), sebbene sia la forma più comune di AIHA (dall'80 al 90% dei casi), e si osserva in genere in soggetti con più di 40 anni d'età. Approssimativamente la metà dei casi è secondaria a un'altra malattia, specialmente linfomi ma anche leucemia linfatica cronica, altre neoplasie o lupus eritematoso sistemico (LES). L'anemia è causata da IgG che si legano in maniera ottimale agli eritrociti alla normale temperatura corporea (37 °C). La maggior parte dei casi è dovuta ad anticorpi contro antigeni correlati al fattore Rh diversi dall'epitopo D. Lo spettro di specificità degli anticorpi include anticorpi contro gli antigeni e, E o c del complesso Rh. Altri casi sono causati da anticorpi IgG contro antigeni eritrocitari non compresi nel complesso Rh e includono anticorpi contro Wrb, Ena, il gruppo sanguigno di Kell e molti altri. La reattività a caldo degli anticorpi IgG in genere non attiva il complemento a causa della distribuzione piuttosto sparsa degli antigeni sulla superficie degli eritrociti. La distruzione eritrocitaria è causata da processi extravascolari. Gli eritrociti rivestiti da IgG si legano al recettore Fc dei monociti e dei macrofagi splenici e vengono rimossi attraverso la fagocitosi.
L'anemia emolitica autoimmune da agglutinine a freddo è mediata da immunoglobuline M (IgM), è più rara dell'emolisi da anticorpi a caldo e colpisce per lo più adulti di mezza età e anziani. Gli anticorpi a freddo si legano in maniera ottimale agli eritrociti a temperature più fredde (meno di 31 °C), con massima capacità di legame a 4 °C. Gli autoanticorpi da agglutinine a freddo possono comparire acutamente durante la guarigione di alcune malattie infettive, particolarmente nella mononucleosi infettiva, nella polmonite da micoplasma e nella tubercolosi disseminata. In questi casi, gli individui sono in genere più giovani di quelli con la malattia primitiva; l'anemia può essere grave ma può risolversi spontaneamente. L'AIHA cronica da emoagglutinine a freddo può anche associarsi a neoplasie linfoidi e altre condizioni sconosciute o idiopatiche.
L'anticorpo IgM è in genere monoclonale e diretto contro antigeni carboidratici degli eritrociti appartenenti al sistema I (per es., i, I) o al sistema P (per es., Pr).36 Nelle zone più fredde del corpo (dita delle mani e dei piedi, naso, orecchie, cute esposta), particolarmente durante la stagione fredda, gli anticorpi IgM si legano agli eritrociti circolanti. Le IgM sono rapidamente rilasciate quando il sangue ricircola e si scalda. La IgM è un attivatore estremamente efficiente del complemento che porta a un accumulo stabile di C3b sulla superficie cellulare. Se viene depositata una quota sufficiente di complemento, gli eritrociti diventano vulnerabili al riconoscimento e alla rapida fagocitosi da parte di fagociti mononucleati nel fegato e nella milza. La gravità dell'emolisi è variabile e può sfociare in un'anemia cronica progressiva. Se il livello di anticorpi è alto o il legame è particolarmente forte, l'emoagglutinazione può verificarsi nei capillari delle sedi esposte, come le dita delle mani, le dita dei piedi e le orecchie, quando la temperatura è al di sotto dei 30 °C. L'ostruzione del flusso di sangue causata dall'agglutinazione degli eritrociti può far sì che la pelle assuma una colorazione azzurrognola (acrocianosi) che si risolve quando la cute viene riscaldata. L'esposizione prolungata al freddo può portare alla gangrena.
L'anemia emolitica autoimmune da emolisine a freddo (emoglobinuria parossistica da freddo) è un disturbo in cui l'esposizione al freddo dà inizio a un'emolisi acuta e grave che, diversamente dall'anemia da agglutinine a freddo, porta a emoglobinuria. La forma cronica di questa anemia è estremamente rara, ma la forma acuta si osserva frequentemente (dal 30 al 40% dei casi) nell'AIHA dell'infanzia. La forma acuta colpisce principalmente i bambini sotto i 10 anni ed è in genere preceduta da un'infezione delle alte vie respiratorie o simil-influenzale. Anche il morbillo, la parotite, infezioni da Mycoplasma (polmonite) e la varicella sono state correlate all'insorgenza di un'emoglobinuria parossistica da freddo. L'anemia, che può diventare rapidamente progressiva e grave, è associata a febbre, urine di colore marrone-rossastro, emoglobinuria, ittero, dolori addominali e pallore, con circa il 25% dei soggetti che presentano epatomegalia e splenomegalia.
L'emoglobinuria parossistica da freddo è generalmente causata da anticorpi IgG contro l'antigene del gruppo sanguigno P. Il legame dell'anticorpo si verifica nelle parti più fredde del corpo. Quando gli eritrociti ricircolano, vengono attivati gli enzimi della cascata del complemento e le cellule sono distrutte all'interno dei vasi attraverso la lisi mediata dal complemento. L'anticorpo coinvolto, chiamato anche anticorpo di Donath-Landsteiner, era stato inizialmente riconosciuto in soggetti con anemia secondaria a infezione sifilitica cronica. Una rea-zione trasfusionale è un esempio di anemia emolitica alloimmune. Il sangue trasfuso che non è compatibile per gli antigeni ABO viene distrutto da preesistenti isoemoagglutinine del ricevente. Le isoemoagglutinine, che sono generalmente anticorpi IgM, attivano il complemento, portando a una rapida emolisi intravascolare. Il soggetto può presentare immediatamente febbre, brividi, dispnea e ipotensione e il quadro può evolvere verso lo shock. In alcuni casi la reazione emolitica può essere ritardata e svilupparsi da 3 a 10 giorni dopo la trasfusione. La reazione ritardata è causata da un basso titolo di anticorpi preesistenti verso antigeni eritrocitari minori.
L'anemia emolitica indotta da farmaci è una forma di anemia emolitica immune che solitamente deriva da una reazione allergica contro antigeni estranei (per es. antibiotici). In genere il farmaco è a basso peso molecolare, funge da aptene e si lega a proteine di superficie degli eritrociti. Questo e talvolta chiamato modello dell'aptene ed è basato sull'anemia causata da penicillina, cefalosporine (più del 90% dei casi) e, più recentemente, idrocortisone. L'anticorpo IgG contro il farmaco, o contro l'antigene unico formato dalla superficie del farmaco e le proteine dell'eritrocita, si forma e 9 lega all'eritrocita alla normale temperatura corporea. L'emolisi è in genere extravascolare perché gli eritrociti opsonizzati sono rimossi dai fagociti nella milza e nel fegato, sebbene in alcuni soggetti possa verificarsi un'emolisi intravascolare complemento-dipendente. Questa forma di anemia farmaco-indotta fa generalmente seguito a un'infusione endovenosa di alte dosi di antibiotico e si verifica da 1 a 2 settimane dopo l'inizio della, terapia. La sospensione del farmaco porta a una rapida risoluzione dell'anemia. La membrana plasmatica eritrocitaria contiene recettori de: componenti del sistema del complemento, come C3, e può legare complessi immuni circolanti che hanno attivato la cascata del complemento. Questo costituisce la base per il modello de', complesso immune dell'anemia emolitica farmaco-indotta ed è stato inizialmente descritto per l'anemia derivante dalla somministrazione del farmaco chinidina. Il farmaco o un metabolita del farmaco, entrambi apteni, inizialmente si legano a proteine plasmatiche e diventano immunogenici. Il complesso circolante farmaco/proteina reagisce con l'anticorpo formatosi (in genere IgM, sebbene siano stati descritti complessi IgG) e attiva il sistema del complemento, portando alla deposizione di C3b all'interno del complesso. Il legame del complesse immune alla superficie degli eritrociti porta a un'ulteriore attivazione del complemento e a emolisi intravascolare. Queste meccanismo può spiegare anche alcune anemie osservate in altre malattie causate da complessi immuni, come il LES. La somministrazione del farmaco a-metildopa può indurre una risposta immunitaria contro i normali antigeni eritrocitari e quindi una vera AIHA (modello autoimmune). L'anticorpo è in genere contro l'antigene Rh del gruppo sanguigno. Si stima che il 20% degli individui che assumono a-metildopa presenti anticorpi rilevabili, ma solo 1% sviluppa effettivamente un'anemia clinicamente significativa. Il meccanismo attraverso il quale l'a-metildopa induce autoanticorpi contro gli eritrociti è sconosciuto.

MANIFESTAZIONI CLINICHE

La presenza c la gravità dei segni e sintomi di anemia emolitica dipende dal grado di anemia e di emolisi e dal successo dell'eritropoiesi compensatoria. L'adattamento alla distruzione dei globuli rossi è favorito dall'aumentata produzione di globuli rossi. Il midollo osseo è in grado di incrementare la produzione di globuli rossi fino a 8 volte il normale. Se questa accelerata produzione di eritrociti è insufficiente per far fronte alla distruzione, si sviluppa una vera anemia emolitica. La gravità dell'anemia varia ampiamente da individuo a individuo, anche in soggetti che hanno la stessa malattia. La malattia grave è comunemente diagnosticata subito dopo la nascita o nel primo anno di vita. L'anemia da lieve a moderata è più comune perché la sopravvivenza più breve degli eritrociti è compensata dall'incremento dell'eritropoiesi. Alcuni individui non presentano sintomi di anemia e il sottostante processo emolitico rimane inosservato a meno che non si sviluppino altre complicanze durante il decorso della malattia. L'ittero, che è presente quando la distruzione dell'eme supera la capacità del fegato di coniugare ed espellere la bilirubina, è riscontrato nel periodo neonatale. I bambini e gli adulti con anemia emolitica congenita possono non presentare ittero, oppure l'ittero può essere talmente lieve da non essere rilevato. In alcuni soggetti un tenue ittero sclerale può essere l'unico segno di malattia emolitica. Condizioni acute che sovvertono il delicato equilibrio tra l'eritropoiesi accelerata e la distruzione eritrocitaria possono condurre più velocemente a una crisi. Il tipo più comune di crisi è quella aplastica, che deriva da un'insufficiente produzione eritrocitaria nel midollo.
Di solito, i soggetti con disturbi emolitici congeniti mostrano splenomegalia, che è solitamente lieve. In alcuni casi la milza può diventare piuttosto voluminosa e questo può portare alla scoperta del disturbo emolitico di base. Un'altra condizione che può indicare la presenza di un disturbo emolitico è lo sviluppo di calcoli biliari.
I bambini con anemia emolitica spesso mostrano anomalie scheletriche causate dall'espansione del midollo osseo eritroide durante la fase attiva di crescita e sviluppo. Queste alterazioni sono più pronunciate nelle strutture ossee della faccia e del cranio e possono portare a fratture patologiche. Le manifestazioni cardiovascolari e respiratorie variano in base al grado dell'anemia. Sebbene il disturbo sia di natura emolitica, può verificarsi tromboembolia. L'emboliapolmonarp è un comune reperto autoptico negli individui con anemia emolitica immune.

TERAPIA.

La diagnosi è basata sulle manifestazioni cliniche e sugli esami del midollo osseo e del sangue. Nel midollo osseo si rinviene un numero patologicamente elevato di cellule staminali eritrocitarie, reperto definito iperplasia eritroide. L'eritropoiesi accelerata causa la liberazione prematura di un elevato numero di eritrociti fragili e immaturi (cellule staminali e reticolociti). Queste cellule sono osservabili nello striscio di sangue. Se il midollo osseo è in grado di mantenere costantemente un adeguato compenso, l'emoglobina può rimanere stabile. Il volume corpuscolare medio, tuttavia, può ridursi in presenza di reticolociti.

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