Diabete mellito o diabete classico, detto pancreatico.

Notizie pratiche sul diabete


Il pancreas contiene gli isolotti di Langherans piccoli aggregati di cellule endocrine presenti nel contesto del parenchima pancreatico.
Le cellule secernono 4 tipi di ormoni:
• cellule alfa: glucagone, 15% delle cellule
• cellule beta: insulina 80%
• cellule delta: somatostatina 8%
• cellule PP, peptide pancreatico 2%
Il diabete mellito, si divide nella pratica in 2 tipi principali: tipo 1 e tipo 2


Il DMT1 è a genesi autoimmune, dipende cioè dalla distruzione delle cellule β pancreatiche (dalle CD4+ e CD8+ cellule T e infiltrazione dei macrofagi nelle isole pancreatiche), e che comporta solitamente associazione all'insulino-deficienza, per cui necessita assolutamente della cura intensiva con insulina; inizia dapprima come lesione non letale della cellule beta (insulite autoimmune), questa poi evolve con la distruzione delle insule stesse e delle cellule per necrosi. L'insorgenza ha variazione stagionale e può seguire, tra l'altro, il morbillo, l'epatite o infezioni da Coxsackie virus. Si teorizza che tali infezioni realizzino una risposta autoimmunitaria con la comparsa di linfociti T citotossici, che completino la distruzione delle cellule β del pancreas, producenti insulina. Sembra che, come altre malattie autoimmuni, sia correlata a particolari combinazioni di alleli HLA. Alcuni studi hanno evidenziato un ruolo del timo, tramite la produzione di insulina da parte della ghiandola, negli eventi che fisiologicamente portano alla tolleranza immunologica da parte delle cellule T verso le cellule beta pancreatiche. L'isorgenza di autoimmunità verso queste cellule, quindi, deriverebbe da un difettoso funzionamento di tale processo. La presenza di HLA del cromosoma 6 fu il primo locus ad essere sospettato di una correlazione col diabete di tipo 1 mentre i B8 o B15 aumentano di circa tre volte il rischio di sviluppare diabete I e le combinazioni di antigeni DR4-DQ8 e DR3-DQ2 si manifestano nel 90% delle persone affette dal diabete.

ANTICORPI ANTI-DECARBOSSILASI DELL'ACIDO GLUTAMMICO

Il primo autoantigene descritto nel dmt1 è stata la proteina 64K rilevata tramite immunoprecipitazione di proteine insulari umane marcate con 35S-metionina con siero umano. L'autoantigene 64K è stato identificato come l'enzima decarbossilasi dell'acido glutammico ["glutamic acid decarboxylase" (GAD)], che catalizza la sintesi di acido γ-amminobutirrico (GABA), il principale neurotrasmettitore a funzione inibitoria.
 

AUTOANTICORPI ANTI-INSULINA

 L'insulina è stato il primo autoantigene insulare nel dmt1caratterizzato a livello molecolare, tramite immunoprecipitazione di insulina radiomarcata con siero di pazienti DMT1 di recente insorgenza, prelevato prima dell'inizio della terapia insulinica. Autoanticorpi anti-insulina (IAA) possono essere dimostrati nel siero del 50-70% di bambini con DMT1. Essi devono essere distinti dagli anticorpi anti-insulina (IA) che compaiono a seguito dell'inizio della terapia insulinica. Pertanto gli IAA possono essere determinati solo in sieri prelevati entro 10- 15 giorni dall'inizio della terapia sostitutiva. La frequenza degli IAA in pazienti diabetici è influenzata dall'età all'esordio clinico della malattia, essendo alta in bambini e molto bassa in pazienti adulti. Più recentemente, un altro autoantigene pancreatico β-cellulare è stato clonato e denominato ICA12. Analogamente ad altri autoantigeni finora identificati, la localizzazione di ICA12 è intracellulare. Ricordiamoci che la presenza di anti ICA, spesso compare nei soggetti asintomatici che poi sviluppano il DMT1.  Gli anticorpi contro le membrane endocellulari delle cellule insulari (ICA) sono presenti nei giovani diabetici nel periodo della diagnosi e possono essere presenti, nei congiunti di 1° grado, in assenza di malattia. E' dunque ragionevole considerarli come markers anch'essi di un genotipo a rischio di diabete. Oltre gli ICA sono stati identificati altri anticorpi: CF - ICA (anticorpi che fissano il completamento); ICSA (anticorpi contro gli antigeni di superficie delle cellule insulari); IAA (antinsulina). La frazione IgA - IAA ha un particolare valore predittivo del diabete; &232; probabilmente associata all'aplotipo IILA D3B8. Il siero dei soggetti ICA positivi può essere utilizzato per la ricerca di anticorpi anti-cellula B, e degli anticorpi anti-64Kd. Oggi nuove osservazioni hanno permesso di capire che almeno una parte del complesso antigenico 64Kd s'identifica con la decarbossilasi dell'acido glutamminico (GAD). Rispetto agli ICA, gli anticorpi anti-64Kd mostrano la tendenza a persistere per un periodo di tempo più lungo.

ALTRE FORME DI DIABETE NON MELLITO:
DIABETE NEUROGENO E NEFROGENO

Altri tipi di diabete, sono il tipo nefrogeno dovuto a ridotta sensibilità periferica all'ormone ADH, per cui un soggetto urina enormemente, ma le urine non hanno glicosuria ed il diabete neurogeno in cui la lesione è sita nei neuroni ADH secernenti. E' dovuto ad una mancata o insufficiente secrezione dell'ormone antidiuretico (ADH o vasopressina) da parte dell'ipotalamo e dell'ipofisi posteriore, o dalla sua mancata attività a livello renale. Nel primo caso si parla di diabete insipido centrale, ADH-sensibile o neurogenico, nel secondo di diabete insipido nefrogenico o ADH-insensibile (perché non si può correggere con la somministrazione di vasopressina esogena).

DIABETE AUTOIMMUNE LATENTE DELL'ADULTO (LADA)

Oltre 30 anni or sono, Irvine et al. riportarono per la prima volta la presenza di ICA in una frazione di pazienti diabetici diagnosticati come DMT2. In quello studio la presenza degli ICA si associava ad un aumentato rischio di sviluppare fallimento secondario al trattamento con sulfoniluree e ad un aumentata frequenza di altri autoanticorpi organo-specifici, quali anticorpi anti-tiroide. Questa osservazione fu successivamente confermata

IL MODY

Il termine MODY è l'acronimo dall'inglese di Maturity Onset Diabetes of the Young e definisce una forma rara di diabete (1-2% dei diabetici), non autoimmune, caratterizzata da una iperglicemia familiare con un'eredità autosomica dominante (carattere geneticamente trasmissibile, ciò significa che la patologia si trasmette facilmente da una generazione all'altra, senza preferenza di trasmissione da padre a madre, senza distinzioni di sesso nella prole). è causata da una mutazione di un punto o di una sequenza di un singolo gene, importanti per lo sviluppo o la funzionalità della β-cellula pancreatica, con conseguente alterazione della secrezione di insulina.

IL DIABETE TIPO 2

Il DMT2 è dovuto ad una mutazione che copisce i geni della glucochinasi, che svolge la sua azione regolando il metabolismo del glucosio, sia a livello epatico sia a livello della beta cellula; in deficienza di glucochinasi, si ha deficit di secrezione insulinica ed incremento della produzione di glucosio epatica. L'amilina umana, o Human Islet Amyloid Precursor Polypeptide (HIAPP), è una proteina altamente conservata costituita da 37 residui amminoacidici secreta nelle cellule beta del pancreas insieme all'insulina. Il gene che la codifica è situato nel braccio corto del cromosoma 12. L'amilina è un ormone cosecreto con l'insulina in risposta alla presenza di alte concentrazioni nutrienti nel sangue ed è assente sia nel diabete tipo 1 che in quello tipo 2. L'amilina è prodotta insieme all'insulina e la sua glicazione provoca deposito di sostanza amiloide a livello pancreatico. Già nota per il suo ruolo nell'insorgenza del diabete di tipo 2, sembra che possa avere a che fare anche con il diabete 1. Ma con quale meccanismo agisce? Insieme ad altre strutture simili è in grado di aggregarsi per originare delle fibrille, come delle stringhe, che si depositano nel pancreas distruggendone le cellule. In primi studi sembravano associare questo deposito solo all'insorgenza del diabete di tipo 2, appunto, mentre ora è stato ipotizzato un coinvolgimento anche in quello di tipo 1.
Queste fibrille amiloidi sono sempre più sotto esame in campo scientifico (ricordano un po' le placche amiloidi nel cervello dei malati di Alzheimer), non tanto come prodotto finito, ma nei vari passaggi e nelle fasi intermedie che portano alla loro formazione. Essa svolge numerose funzioni:
- ormonale - con il controllo endogeno ed esogeno del carico di nutrienti,
- inibitoria - in particolare inibisce la secrezione del glucagone
- regolatoria - nel processo di assorbimento dei carboidrati. Da sola o in combinazione con le colecistochinine (CCK) stimola la sazietà ed è utile nella regolazione dell'apporto calorico nell'obesità e in altri disordini alimentari. Nel DMT2 si è notato un suo accumulo sotto forma di depositi amorfi di amilina (sostanza amiloide). Inoltre l'incremento della neoglucogenesi (immotivato perché in realtà la glicemie è sempre elevata) induce una riduzione delle masse muscolari del soggetto diabetico, per un depauperamento proteico. Il fenomeno dell'incremento glicemico è alla base della glicosilazione non enzimatica delle proteine con i gruppi aminici della lisina. Questo processo coinvolge le membrane eritrocita rie, l'albumina, l'emoglobina ed il fattore VIII della coagulazione.
• Sull'albumina determina facilitazione nel processo di filtrazione glomerulare che si associa a danneggiamento del glomerulo nel paziente diabetico con comparsa di microalbuminuria fino a livelli patologici di > 300 mg/die;
• Sul globulo rosso una ridotta vita media con scarsa capacità di deformabilità dello stesso
• Sul fattore VIII facilità l'innesco dell'incremento dello stato di coagulabilità e di aggregazione piastrinica.
• Sull'emoglobina una ridotta cessione di ossigeno ai tessuti
L'insulina origina dalla pre-proinsulina costituita da 2 catena A (21 aa) e B (30 aa) legate dal peptide C che serve per veicolare dal RE al Golgi la pre-proinsulina. Il peptide C è una molecola di 31 amminoacidi rilasciata durante la maturazione della pro-insulina in insulina. Quest'ormone proteico, infatti, non viene prodotto come tale, bensì in una forma preocorritrice chiamata pre-proinsulina; una volta sintetizzata nel reticolo endoplasmatico rugoso delle cellule β pancreatiche, la pre-proinsulina subisce alcune reazioni enzimatiche che la trasformano in proinsulina. Sempre per intervento di alcuni enzimi, all'interno dei granuli secretori, la proinsulina si trasforma in insulina definitiva tramite allontanamento di un peptide, il cosiddetto peptide di coniugazione o peptide C. Dopo il taglio proteolitico le due subunità residue (A e B) rimangono unite per interazione chimica di alcuni amminoacidi; origina così l'insulina, un ormone notoriamente essenziale per la regolazione della glicemia. Pur non agendo in tal senso, il peptide C non è un qualcosa di completamente superfluo, ma espleta alcune importanti funzioni biologiche (aumenta il rilascio di ossido nitrico, interviene nella riparazione della tonaca muscolare delle arterie e protegge l'organismo contro alcune malattie tipicamente associate al diabete). Viene metabolizzato a livello renale e può essere dosato anche nelle urine. La proinsulina 81 aa, si scinde sempre per opera di proteasi, e libera l'insulina costituita dalle 2 catene. L'identificazione del peptide C in clinica è importante, perché se esso è presente vuol dire che le cellule beta hanno una funzione integra e deve essere di norma intorno a 0.3 fino a 1,5 nmol/L a digiuno e 0.68 fino a 2,5 nel post-prandium. Nel paziente la riserva insulinica è di 200 unità (8 mg) mentre la quota giornaliera rilasciata dal pancreas intorno a 35-50 unità. Nel caso di terapia insulinica si calcola moltiplicando il peso del paziente per 0.4-0.5=fabbisogno in unità di insulina/die, che poi va ulteriormente suddivisa nei 3 pasti (insulina rapida per medicare i pasti) ed una dose di insulina detta "lenta" per la "basalizzazione", cioè per somministrare una quota che si scioglie lentamente e contrasta la neoglucogenesi e gli ormoni contro insulina. In mancanza di basalizzazione, finito l'effetto della insulina rapida somministrata ad ogni pasto la cui emivita è di 2 ore, si impennerebbe la glicemia dopo 2-3 ore dal pasto.  A parte il peptide C, il diabetologo lavora controllando i valori della emoglobina glicata o glicosilata HbA1C, che esprime il concetto del "compenso glicometabolico", vale a dire se la cura con i farmaci anti-diabetici è stata o meno efficace, oppure, il valore della Hba1c se > di 6,5%, indica che un soggetto è diabetico, e ciò serve per la diagnosi. Altri valori che consentono di porre diagnosi sono 2 valori di glicemia a digiuno > di 126 mg%, in due distinte occasioni, oppure dopo curva da carico con glucosio, se la glicemia dopo 2 ore è stata > di 200 mg%. Significa che un paziente assume 100 g di sciroppo di glucosio e dopo 2 ore si effettua un nuovo prelievo del sangue: appunto se la glicemia dopo 2 ore dal carico di glucosio è maggiore di 200, allora il soggetto è definito affetto da DM. HbA1c= < 6,5 ottimo compenso; tra 6.5 e 7,5 buon compenso glicometabolico; tra 7.5 e 9, scarso controllo, necessita di azione terapeutica (per es cambiare la cura, impiegare insulina basale + antidiabetici orali) > 9 cattivo controllo. Nei casi più disperati l'Hba1c può essere anche di 12 fino a 13 -14% ! Altri controlli prevedono il controllo delle urine per la valutazione della glicosuria; infatti nelle urine non dovremmo trovare glucosio, ma se è superata la capacità del rene a riassorbire glucosio, allora se il T.M o tubular maximum è superato, per es,. glicemia > 180 mg/dl, allora glucosio sara presente nelle urine.  Ancora, se il filtro renale è danneggiato (nefropatia diabetica, non scordiamo che il diabete è causa di insufficienza renale con indicazione alla emodialisi), avremo la comparsa di microalbuminuria nelle urine
• Microalbuminuria 40-50 mg/24 ore
• Macroalbuminuria > 300 mg/24 ore
Recettori per insulina
Si trovano nelle cellule e negli eritrociti. Il complesso insulina-recettore attiva una tirosinchinasi che innesca l'autofosforilazione del recettore in tirosina, i recettori sono 200.000, a livello degli epatociti, e degli adipocitim 40.000 a livello dei globuli rossi; sono glicoproteine trans membrana con catene alfa sulla superficie extracellulare e catene Beta trasnmembrana unite da ponti disolfuro. L'IR è costituito da due subunità α extracellulari bersaglio dell'insulina legate con ponti disolfuro a due subunità 2 β intracellulari le quali hanno attività tirosino-chinasica.  In particolare: Il legame dell'insulina determina l'avvicinamento delle due subunità β e ne permette l'autofosforilazione. Il recettore attivato può a sua volta aggiungere gruppi fosfati su determinate tirosine di specifici substrati che a loro volta possono attivarne altri e permettere così la propagazione del segnale con un effetto a cascata. Uno dei primi elementi che viene attivato è la proteina IRS-1 (Insuline Receptor Substrate) la quale attiva a sua volta l'enzima fosfoinositide 3 chinasi o PI3-K che attiva la via Akt\mTOR. Tale via metabolica innesca meccanismi di sopravvivenza, di resistenza all'apoptosi e permette la proliferazione della cellula. Ma l'effetto più evidente innescato dalla PI3-K è la fusione delle vescicole citoplasmatiche contenenti GLUT-4 con la membrana plasmatica, permettendo così alla cellula di assorbire più efficacemente il glucosio extracellulare.)

PERCHE' CURARE IL DIABETE?

Perché l'organismo utilizza il glucosio come fonte principale di energia e si serve della chiave insulinica per assumere glucosio dentro la cellula, come una persona ricca che ha perso la chiave del forziere, ha i soldi ma non li può utilizzare, cosi il diabetico è ricco di glucosio ma ha perso la chiave insulinica (DMT1) oppure la chiave non entra nella toppa (DMT2) per mancata azione insulinica periferica.
Curiosità
Da qui è chiaro come la cura deve essere mirata a:
• supplire alla mancanza di insulina endogena con apporto dall'esterno (cura con insulina ai pasti e basalizzazione)
• usare farmaci che consentano un migliore impiego della insulina endogena che non funziona in periferia (metformina, pioglitazone
• uso di farmaci secretagoghi che "spremano" altra insulina, ma in questi casi (sulfaniluree) si corre il rischio di mandare in "esaurimento", la beta cellula pancreatica
• impiego delle incretine, che sfruttano GLP1, un ormone prodotto dalla cellule L dell'intestino tenue che collabora con l'insulina nell'omeostasi glicidica, con azione diretta trofica sulla beta cellula
ALTRIMENTI

Complicanze del diabete, suddivise in acute e croniche

ACUTE
chetoacidosi. Se l'organismo, per mancata azione insulinica, deve utilizzare i grassi, allora ricorre alla beta ossidazione e produce i corpi chetonici; è un'emergenza al pronto soccorso, perché se misconosciuta, un soggetto muore per acidosi, infatti il ph si abbassa pericolosamente In genere si tratta di soggetti che disconoscono di essere affetti da diabete, oppure di DMT1.
La chetoacidosi diabetica (o DKA, o CAD) è una complicanza potenzialmente fatale, che si riscontra in persone affette da diabete mellito di tipo I ma che in determinate circostanze può verificarsi anche in quelli affetti da diabete di tipo 2. Il disturbo è tipicamente caratterizzato da iperglicemia (valori superiori a 300 mg/dL), concentrazioni di bicarbonati inferiori a 15 mEq/L, e pH inferiore a 7.30, con chetonemia e chetonuria.
• La chetoacidosi diabetica è dovuta a una marcata carenza di insulina che comporta una risposta compensatoria dell'organismo, il quale, per la produzione di energia, passa a un metabolismo di tipo lipidico (vengono bruciati gli acidi grassi e, soprattutto, i trigliceridi) con conseguente produzione di corpi chetonici (acido acetoacetico, acetone, e acido beta-idrossi-butirrico). Il passaggio nel sangue di queste sostanze provoca una caduta del pH fino a valori di acidosi anche molto marcata. è proprio la produzione di corpi chetonici acidi che causa la maggior parte dei sintomi e complicazioni.
• La chetoacidosi può essere il sintomo di esordio di un diabete non diagnosticato in precedenza, ma può verificarsi anche in soggetti diabetici noti per tutta una serie di cause, come, ad esempio, malattie intercorrenti oppure una scarsa adesione alla terapia insulinica. Di certo la scarsa aderenza alla terapia insulinica è una causa frequente di chetoacidosi diabetica ricorrente in giovani con diabete mellito di tipo 1.[1] I sintomi tipici dei soggetti in chetoacidosi consistono in vomito, disidratazione, respirazione ansimante profonda, confusione mentale e coma.
Coma iperosmolare: significa che un soggetto, specie se anziano, per diabete scompensato nel tempo, con riflesso della sete torpido, oppure d'estate, per colpo di calore, finisce per giungere al pronto soccorso disidratato, con grave deplezione di volume;
• coma iperosmolare non chetoacidosico (CINK) è un grave scompenso metabolico caratterizzato da severa iperglicemia, iperosmolarità e marcata disidratazione in assenza di acidosi; insorge, più
• frequentemente, nei pazienti anziani portatori di malattia diabetica non insulino-dipendente. Talvolta può insorgere in pazienti non diabetici in seguito a severa disidratazione.

Eziologia

Le principali condizioni favorenti l'insorgenza della sindrome iperosmolare non chetosica sono:
• inadeguato apporto di liquidi rispetto alle perdite (diarrea profusa, vomito, ustione estesa)
• pancreatite acuta
• infarto miocardico acuto
• ictus cerebri
• interventi chirurgici
• farmaci (corticosteroidi, diuretici, difenilidantoina)

Quadro clinico

Il quadro clinico, a insorgenza lenta e graduale, è caratterizzato da: segni di disidratazione (globi oculari ipotonici, cute fredda e secca, lingua asciutta, mialgie), polidipsia, ipotensione arteriosa, dolori addominali, alterazione dello stato di coscienza fino al coma.
• Mancano i segni della chetoacidosi (alitosi acetonica, respiro di Kussmaul).

Diagnostica di laboratorio
Esami cmatochimici:
— glicemia molto elevata
  — osmolarità plasmatica superiore a 350 mOsm/1
  — pH arterioso normale
  — chetonemia normale
  — bicarbonatemia normale
 Esame delle urine:
  — glicosuria elevata
  — chetonuria assente.
 

Complicanze

• Edema cerebrale
• Manifestazioni tromboemboliche.
• Rimuovere o trattare, quando possibile, la causa responsabile
• Monitorare la pressione arteriosa, la frequenza cardiaca, la frequenza e il tipo di respiro, PECG, la glicemia, la glicosuria, la chetonemia, la chetonuria, gli elettroliti sierici e Posmolarità plasmatica
• Idratare il paziente somministrando soluzione fisiologica (un litro durante la I ora e successivamente 5-6 ml/kg/h), monitorando la frequenza cardiaca, la pressione arteriosa, la pressione venosa centrale, la diuresi e l'osmolarità plasmatica al fine di evitare sovraccarichi di circolo soprattutto nei cardiopatici e nei nefropatici.

COMPLICANZE CRONICHE

Si dividono classicamente in micro e macroangiopatie. Le microangiopatie comprendono la retinopatia e le neuropatie, le nefropatie; le macroangiopatie, le patologie delle grandi arterie e dunque ictus, infarto, arteriopatie periferiche ostruttive.

Retinopatia diabetica (grave causa di cecità )

Incremento della viscosità ematica, rischio di trombosi, essudazione proteica vasi ristretti nella retina, e sofferenza con perdita della funzione retinica (maculopatia).
Esistono due tipi di retinopatia diabetica:
Forma non proliferante. I vasi retinici presentano zone di indebolimento, con dilatazione della parete (microaneurismi), e possono sanguinare, producendo emorragie retiniche, edema e/o ischemia. L'edema si verifica quando trasuda del liquido dalle pareti alterate dei capillari: il fluido provoca un rigonfiamento della retina o l'accumulo di grassi e proteine (essudati duri). L'ischemia (carenza di ossigeno ai tessuti) è il risultato dell'occlusione dei vasi capillari; la retina, ricevendo sangue in quantità insufficiente, non riesce a funzionare correttamente. Ciò favorisce il passaggio alla forma proliferante.
Forma proliferante. Si caratterizza per neoangiogenesi. Si presenta quando i capillari retinici occlusi sono numerosi, compaiono ampie zone di sofferenza retinica (aree ischemiche ed essudati molli). Queste zone di retina sofferente, nel tentativo di supplire alla ridotta ossigenazione, reagiscono stimolando la crescita di nuovi vasi sanguigni. I nuovi vasi sono però anomali perché hanno una parete molto fragile e si moltiplicano sulla superficie della retina. Essi sanguinano facilmente, dando luogo a emorragie vitreali, e portano alla formazione di tessuto cicatriziale, il quale, contraendosi progressivamente, può provocare il raggrinzimento e/o il distacco della retina.


Nefropatia diabetica

La nefropatia diabetica è una frequente causa di danno renale e si colloca al secondo posto come causa di insufficienza renale terminale. Come indicato dal nome, il quadro sindromico è causato e sostenuto dalle alterazioni fisiopatologiche connesse con il diabete (più frequentemente diabete non insulino dipendente, anche se non si hanno dati definitivi). La nefropatia diabetica rappresenta una malattia in costante aumento, dato l'altissimo tasso di crescita della malattia diabetica favorito dall'aumento della sedentarietà e dell'apporto calorico. La manifestazione diabetica non coinvolge il rene solo mediante l'interessamento glomerulare (la manifestazione classica in questo caso è la glomerulosclerosi nodulare o malattia di Kimmelstiel-Wilson), ma interessa in minor modo la struttura della midollare renale (necrosi papillare renale). Nel mesangio renale c'è accumulo di proteine, il mesangio è la struttura che accoglie la matassa glomerulare; ne deriva indurimento e fessurazione della membrana di filtrazione glomerulare, con proteinuria, dapprima minimale, microalbuminuria, quindi massiva, in particolare.

Ruolo dell'iperglicemia

Le alterazioni genetiche a carico di PKCβII, dell'endotelina e dell'angiotensina hanno un ruolo fondamentale nella patogenesi della malattia. Tuttavia, l'evento principe di tutta la patogenesi è l'iperglicemia propria del diabete, che si estrinsecherà nella glomerulosclerosi diffusa a carattere nodulare (malattia di Kilmestill-Wilson). Il meccanismo che causa il danno glomerulare è di natura metabolica: l'iperglicemia costante comporta un carico di glucosio che è sovrabbondante rispetto al normale fabbisogno delle cellule glomerulari e delle cellule che costituiscono le pareti arteriolari; gli eccessi di glucosio vengono pertanto incanalati verso vie alternative (quelle oggetto di studio sono la via dei polioli, la via delle esosamine, la glicazione non-enzimatica delle proteine e la produzione dei prodotti avanzati della glicazione o AGEs). La conseguenza finale è una glucotossicità a livello delle cellule vascolari (tale glucotossicità è oltretutto responsabile di tutte le complicanze microvascolari del diabete: retinopatia, nefropatia e neuropatia). Le modificazioni glomerulari sono dapprima solamente funzionali (e pertanto reversibili) e poi divengono strutturali (irreversibili). Le modifiche osservate sono di due ordini: aumentata permeabilità (incapacità di filtrazione ovvero modifica della qualità dell'ultrafiltrato); ridotta perfusione glomerulare (ovvero riduzione della quantità assoluta di filtrato glomerulare). Si osservano inizialmente modificazioni dei podociti e perdita della loro capacità di collaborare alla barriera di filtrazione: si osserva pertanto aumentata permeabilità della barriera di filtrazione. Nell'ultrafiltrato compariranno dapprima molecole a basso peso molecolare come l'albumina (normalmente non filtrata) e si parlerà di proteinuria selettiva; con il progredire delle lesioni podocitarie comparirà una proteinuria sempre più franca e non-selettiva (con ultra-filtrazione di proteine dal peso molecolare via via crescente). Altrernativamente alla classificazione in "selettiva" e "non-selettiva", è preferibile descrivere le condizioni come microalbuminuria e macroalbuminuria (definite in base alla quantità di albumina contenuta nelle urine delle 24H).
Parallelamente alla lesione podocitaria si instaura un danno microvascolare con ispessimento della membrana basale glomerulare (conseguente alla glicazione delle proteine, con riduzione del turn-over delle strutture fondamentali che garantiscono la filtrazione). Il risultato netto è una riduzione delle cariche elettriche negative sulla superficie della membrana, che favorisce il passaggio di albumina (proteina dotata di carica negativa) nell'urina. La forte partecipazione del TGF-β e del VEGF favorisce anche la permeabilizzazione dell'endotelio vascolare, con ulteriore incremento della proteinuria. Il ruolo patogenetico dell'iperglicemia si esplica inoltre con la produzione di AGE (prodotti finali di glicazione avanzata), proteine strutturali e circolanti con alterazioni funzionali e strutturali dovute all'eccessiva glicazione; in particolare, gli AGE sono in grado di interagire con recettori R-AGE espressi nella membrana mesangiale che veicolano peculiari segnali di crescita che portano all'ipertrofia delle cellule del mesangio e irrigidimento delle pareti arteriolari. Tutti questi processi portano ad una riduzione assoluta della quantità di plasma filtrato, che determina la condizione patologica nota, nella pratica clinica, come "insufficienza renale cronica" (stadi avanzati della malattia renale cronica) e attivazione del meccanismo renina-angiotensina-aldosterone con incremento del riassorbimento di sodio e acqua dall'ultrafiltrato. Ne consegue l'insorgenza di ipertensione secondaria ad origine renale.
 

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