Sindrome da inappropriata secrezione di ADH (SIADH)


Livelli inappropriatamente elevati di ADH rispetto all'osmolarità sostengono quadri di ipo-smolarità (<275 mOsm/kg), iponatremia (< 135 mEq/l) e ritenzione idrica in presenza di un normale apporto di liquidi. La SIADH è causa del 30-40% di tutte le iponatremie ipo-osmolari dell'adulto.

Eziopatogenesi

La SIADH può essere sostenuta da inappropriata produzione di ADH. L'ADH può essere prodotto in sedi ectopiche (neoplasie) o in sede fisiologica a seguito di traumi o lesioni infiammatorie dell'encefalo (così detta cerebral salt wasting, CSW). La SIADH può essere provocata da malattie endocrine quali l'iposurrenalismo centrale e il grave mixedema, o infine da farmaci che stimolano la liberazione di ADH o ne potenziano l'azione a livello renale o, distruggendo le cellule tumorali che lo producono, ne provocano il rilascio. Fino al 30% dei pazienti soprattutto anziani che utilizzano inibitori del re-uptake della serotonina possono sviluppare iponatremia. Sostanze d'abuso come MDMA, un derivato sintetico dell'anfetamina presente nell'ecstasy sono una possibile causa di grave iponatremia a rapida progressione che può portare al decesso. Questa sostanza provoca sete e nello stesso tempo facilita il rilascio di ADH determinando un quadro di iponatremia grave. Molte di queste condizioni si rendono infatti clinicamente evidenti solo se l'introduzione di liquidi è abbondante.

Si distinguono quattro diversi tipi di SIADH in relazione al comportamento dell'ADH in rapporto all'osmolalità.
1. Tipo A: è caratterizzato da oscillazioni ampie e irregolari dei livelli di ADH senza relazione alcuna con l'osmolalità. Interessa circa il 40-70% dei pazienti, indipendentemente dalla malignità o benignità della malattia che sostiene la SIADH.
2. Tipo B: gli alti livelli di ADH mantengono una certa relazione con l'osmolalità plasmatica: questo comportamento indica un'anomala sensibilità degli osmocettori. Interessa circa il 20-40% dei pazienti.

3. Tipo C: i livelli di ADH sono elevati e aumentano ancor più con l'aumentare dell'osmolalità plasmatica. Interessa circa il 10% dei pazienti.
4. Tipo D: i livelli di ADH sono moderatamente elevati e apparentemente normoregolati. In questi casi potrebbe esservi un'alterata sensibilità renale all'ADH. Interessa circa il 5% dei casi di SIADH.
 

Cause di inappropriata secrezione di ormone antidiuretico

Neoplasie

• Microcitoma polmonare; tumori del naso-faringe, gastrointestinali e pancreatici; tumori del tratto uro-genitale (ureterale, vescicale, prostatico)
• Altri (timoma, mesotelioma, linfomi, sarcoma di Ewing)
Malattie polmonari
• Polmoniti batteriche e virali (in particolare da Legionella e Mycoplasma), aspergillosi, tubercolosi, ascessi, fibrosi cistica, pneumotorace, asma, atelettasia, ventilazione con pressione positiva; HIV
Malattie del SNC
• Infettive (meningiti, encefaliti)
• Vascolari (emorragia subaracnoidea, trombosi del seno cavernoso ecc.)
• Psicosi
• Cause post-chirurgiche
• Sindrome di Guillain-Barré, sclerosi multipla
Farmaci
• Ormoni e derivati
- Vasopressina, desmopressina
Potenzianti secrezione o azione di ADH
• Clorpropamide (+ diuretici tiazidici), carbamazepina, vincristina, ciclofosfamide
• Antipsicotici: aloperidolo, fenotiazine,
• Antidepressivi: anti-MAO, antidepressivi triciclici, inibitori re-uptake serotonina
• Sostanze d'abuso: MDMA/"ecstasy"
• Farmaci anti-infiammatori non steroidei
• Cause endocrine rare: iposurrenalismo centrale, grave ipotiroidismo

Quadro clinico

L'iposmolalità plasmatica favorisce l'ingresso di acqua nelle cellule finché non viene raggiunto un nuovo equilibrio osmotico L'iperidratazione pertanto è presente sia nel comparto extra sia in quello intracellulare. Le cellule del SNC sono particolarmente sensibili all'iperidratazione e, se l'iponatremia si sviluppa acutamente (entro 48 h), il rischio di edema cerebrale e elevato. D'altra parte anche l'iponatremia cronica (presente da oltre 48 h oppure con progressione lenta, a una velocità inferiore a 0,5 mmol/h che permette alle cellule del SNC di riequilibrare la loro osmolarità, perdendo osmoliti e limitando l'ingresso di acqua), comporta gravi rischi per il paziente, soprattutto in fase di correzione se questa è troppo rapida.

Dal punto di vista clinico oltre alla rapidità di insorgenza è importante l'entità dell'iponatremia che si definisce lieve tra 130 e 135 mEq/l, moderata tra 120 e 129, e severa se < 120 mEq/l. Nelle forme lievi, una volta considerate asintomatiche, in realtà vi sono sintomi aspe-tifici come perdita dell'equilibrio con maggiore facilità di cadute, deficit dell'attenzione e, nel lungo periodo, osteoporosi e rischio fratturativo. I sintomi neurologici compaiono generalmente quando la natremia è < 125 mEq/l o la discesa è rapida. Il paziente presenta inizialmente cefalea, nausea, anoressia, crampi muscolari, per progredire poi con l'ulteriore riduzione dei livelli di sodio verso un quadro di disorientamento, irritabilità, confusione, sonnolenza, atassia e infine manifestare tremori, delirio, convulsioni, segni focali neurologici cui possono seguire stato di coma e morte.


Diagnosi


La diagnosi della sindrome è basata sul reperto di livelli di ADH ìnappropriatamente elevati rispetto ai valori di osmolalità plasmatica, che appare comunque ridotta (<275 mOsm/kg). Data l'impossibilità di ottenere rapidamente dosaggi affidabili di ADH si utilizzano criteri indiretti. La diagnosi di natura della malattia sottostante è volta principalmente a escludere o accertare le affezioni maligne e l'origine ectopica o ipotalamo-ipofìsaria o farmacologica dell'eccesso di ADH. Và ricordato che alcune affezioni che si accompagnano a ridotta volemia (cirrosi epatica, scompenso cardiaco, sindrome nefrosica) possono presentare elevati livelli di AVP in un tentativo compensatorio (iponatremie ipervolemiche). Si riconoscono facilmente per la presenza di edemi periferici e polmonare, ascite ecc. La SIADH deve essere sempre distinta dalle forme di pseudoiponatremia dovute ad artefatti di laboratorio per grave ipertrigliceridemia o paraproteinemia. In presenza di diabete mellito scompensato, l'acqua viene richiamata per osmosi fuori dalle cellule per compensare l'aumento del glucosio, per cui il sodio risulterà diluito in funzione della gravità dell'iperglice-mia. Il sodio "effettivo" può essere calcolato con la formula [0,016 (glicemia in mg/dl - 100) + Natremia misurata in mEq/l]

Terapia

Il trattamento di elezione è la rimozione della causa primaria, quando possibile, con la sospensione del o dei farmaci che possono avere causato la SIADH, la rimozione dell'eventuale tumore o la terapia della patologia polmonare. Tuttavia le iponatremie gravi, sintomatiche e acute richiedono sempre un trattamento di emergenza. Le forme dovute a deficit ormonali, quali l'iposurrenalismo, rispondono alla terapia sostitutiva e devono essere riconosciute e corrette. Dopo aver escluso le pseudoiponatremie, bisogna sempre distinguere con attenzione le iponatremie euvolemiche dalle iponatremie ipovolemiche, spesso dovute a uso di diuretici o perdite gastrointestinali di sodio che, a differenza della SIADH, rispondono a una terapia reidratante con soluzione fisiologica.
I pazienti più gravi (Na+ < 120 mEq/l) e sintomatici devono essere trattati immediatamente, tenendo presente che una correzione troppo rapida dell'iponatremia può portare a gravi quadri neurologici (mielinolisi centrale pontina) per disidratazione cellulare e demielinizzazione osmotica e può tradursi in un'ulteriore espansione del compartimento idrico extracellulare. Nei casi acuti gravi si utilizzeranno soluzioni ipertoniche al 3% calcolando attentamente e monitorando frequentemente (valutazione dei parametri vitali e dei livelli di sodio almeno ogni 2 h) la velocità di infusione che non dovrebbe superare gli 8 mEq nelle prime 24 h, con una correzione più rapida, da 0.5-1.0 mEq/l/h fino a 1,0-2 mEq/l/ora nei casi acuti più gravi nelle prime 3-4 ore. Alcune condizioni, quali livelli di Na < 105 mEq/L, alcolismo, epatopatie, malnutrizione, terapia con tiazidici e ipopotassiemia, aumentano il rischio di mielinolisi pontina. L'infusione di ipertonica deve essere interrotta quando il paziente diventa asintomatico e/o si raggiungono livelli di sodio >120 mEq/L e/o la correzione ottenuta è di 18 mEq/l.
L'uso dei diuretici va limitato esclusivamente alla furosemide o eventualmente all'acido etacrinico, agenti che ostacolando la formazione di gradienti di concentrazione nella midollare renale riducono gli effetti dell'ADH. Una somministrazione di furosemide viene spesso data in combinazione con l'ipertonica per limitare l'espansione dei fluidi extracellulari.
La restrizione dell'assunzione di liquidi viene consigliata in tutti i casi di SIADH lieve/ moderata o dopo l'uso di ipertonica ma è di diffìcile attuazione. La restrizione idrica consiste nell'assunzione di 800-1200 ml/die di liquidi (se si conosce la diuresi delle 24 h, la quantità di liquidi deve essere pari alla diuresi media 500 ml), eventualmente con l'aggiunta di compresse per bocca di NaCI. Nei pazienti con SIADH tuttavia il senso della sete compare a una soglia osmotica più bassa che nel normale ed è diffìcile proseguire con questo approccio molto fastidioso per il paziente per più di pochi giorni. Recentemente sono entrati nell'uso clinico una nuova classe di farmaci, i vaptani, antagonisti del recettore V2 (tolvaptan, lixivaptan e satavaptan) o dei recettori Via e V2 (conivaptan) e quindi farmaci acquaretici puri, che non interferiscono con l'escrezione di sodio e potassio. In Italia è attualmente disponibile per uso ospedaliero il tolvaptan che è stato dimostrato essere più efficace della restrizione di liquidi per correggere l'iponatremia euvolemica da SIADH a una dose orale di 15-60 mg in monosomministrazione giornaliera. Le indicazioni attuali in Huropa sono iponatremia cronica lieve /moderata da SIADH. Negli studi sperimentali tuttavia il tolvaptan ha mostrato una buon efficacia anche nelle iponatremie ipervolemiche, tanto che negli USA è approvato anche per questa indicazione, mentre è ovviamente controindicato
in quelle ipovolemiche. Gli effetti collaterali sono pochi e relativamente attesi come poliu ria, bocca secca e aumento della sete e al paziente deve sempre essere garantito libero accesso all'acqua. Sono rari i casi di ipernatremia o di correzione troppo rapida dei livelli di sodio  devono tuttavia sempre essere attentamente monitorati in ambito ospedaliero nei primi e di terapia. I vaptani sono substrati dell'isoenzima CYP3A4 del citocromoP450 e le loro concentrazioni ematiche possono essere aumentate o diminuite dalla contemporanea somministrazione di farmaci rispettivamente inibitori (come i macrolidi e alcuni antimicotici e antivirali attivatori (come barbiturici e carbamazepina) di questo enzima. Il trattamento dell'iponatremia grave acuta sintomatica rimane comunque ancora la soluzione ipertonica al 3% con le modalità e i problemi descritti sopra.

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