L’infiammazione e le sue molecole

cfr anche immunodeficienza

L'infiammazione, o flogosi, è un meccanismo di difesa non specifico innato, che costituisce una risposta protettiva, seguente all'azione dannosa di agenti fisici, chimici e biologici, il cui obiettivo finale è l'eliminazione della causa iniziale di danno cellulare o tissutale, nonché avviare il processo riparativo. Ma se tale processo procede senza addivenire ad una sua risoluzione, allora l'infiammazione cronica è alla base di una grande parte delle patologie umane, espressione di un’alterazione del sistema immunitario. L’infiammazione è una risposta di un tessuto danneggiato nei confronti di uno stimolo che sta causando un danno.  Il termine infiammazione  ha dei sinonimi: processo flogistico o flogosi.   Il  danno tissutale, alla base del processo infiammatorio,  può essere anche di breve durata e di moderata estensione.

Quindi ci sarà un’infiammazione limitata nel tempo, perché il danno è minore e che porterà alla "restitutio ad integrum", cioè alla guarigione completa. In tal senso il processo infiammatorio è utile  perché questa risposta ha come obiettivo quello di eliminare la causa infiammatoria. Essa  può essere in molti casi un’infezione ad opera di noxae patogene, ma anche conseguenza di  qualsiasi altro agente che possa causare un danno tissutale. L’immunità innata se coincide con la risposta infiammatoria ha la stessa sequenza di eventi. Essa è alla base della natura difesa aspecifica dell'organismo, da differenziarsi con la difesa adattativa specifica, che si avvale

Nel caso di immunità innata avremo le seguenti caratteristiche:
a) riconoscimento dell'agente:   se è un processo infettivo avremo i PAMP che si andranno a legare ai recettori PRR. (se c’è un danno tissutale ci sarà un processo di necrosi che andrà a liberare sostanze, le quali si legheranno attraverso recettori specifici ai PAMP o ai DAMP). I PAMP (acronimo inglese di Pathogen Associated Molecular Patterns, traducibile in italiano come profili molecolari associati ai patogeni) sono delle molecole o porzioni di molecole caratteristiche di alcuni patogeni che non sono espresse dalle cellule dell'organismo ospitante, perciò identificate come non self dalle cellule dell'immunità innata. La gamma di PAMP riconosciuta dall'immunità innata, è tuttavia limitata, ridotta a circa un migliaio di strutture differenti, dal momento che i recettori per il riconoscimento dei profili (Pattern Recognition Receptors, in sigla PRR, di cui fanno parte i Toll-like receptors, TLR) hanno una variabilità molto inferiore rispetto a quelli dell'immunità adattativa, che può riconoscere diversi milioni di molecole differenti.
Alcuni dei PAMP più comuni sono il lipopolisaccaride (LPS) espresso da molti batteri, gli RNA a doppio filamento virali, le sequenze CpG non metilate, il residuo terminale di mannosio tipicamente assente nelle glicoproteine dei mammiferi.

b) si otteerrà la cascata delle citochine proinfiammatorie che sono tante e innescano il resto del sistema immunitario

c)se il processo infiammatorio  scatena una malattia autoimmune, ciò presuppone l'alterazione del sistema immunitario che dà origine a risposte immuni anomale o autoimmuni, cioè dirette contro componenti dell'organismo umano in grado di determinare un'alterazione funzionale o anatomica del distretto colpito. Se piuttosto la causa dell'infiammazione è infettiva, dopo l'intervento dell’immunità innata segue l’immunità acquisita. Il ruolo delle citochine è fondamentale : amplificano la risposta immunitaria, attivano le molecole costimolatorie e innescano i fattori di coagulazione. Tutti questi sono segnali che sono alla base del processo infiammatorio e sono attivati a lorio volta da segnali primari
Esistono 2 tipi di infiammazione per quanto concerne la durata: acuta e cronica.

 L’infiammazione acuta si svolge in un arco di tempo limitato, quella cronica invece in tempo più lungo. Ciò è dovuto ad una patologia infettiva che non riesce a guarire, si ripresenta( virus dell’epatite, tubercolosi, processo autoimmunitario  in cui  abbiamo una risposta immunitaria che prima verrà spenta ma poi si ripresenta a causa della presenza di stimoli , neoplasie). Nel caso di un processo prolungato nel tempo si giungerà alla deposizione di fibre collagene. Ci sono delle caratteristiche prevalenti però in un tipo di infiammazione piuttosto che in un’altra.

Vi sono tre evoluzioni della flògosi:
1) eliminazione dell'agente causale (Infiammazione acuta), se il danno è lieve il tessuto danneggiato viene riparato, altrimenti viene sostituito da tessuto fibrotico;

2) perpetuazione o cronicizzazione (sostituzione del tessuto danneggiato col tessuto fibrotico):
• persistenza del danno;
• eccesso di fenomeni riparativi connetti vali (fibrosi);
• riduzione e perdita di funzionalità
del tessuto o organo;
3) malattia autoimmune (l'agente flogògeno può essere ad esempio un anticorpo che permane, vedi Tiroidite di Hashimoto).
Noi abbiamo 5 segnali cardinali dell’infiammazione :
1.Rubor
2.Tumor
3.Calor
4.Dolor
5.Functio laesa

Perché un tessuto infiammato è arrossato, ingrossato,  quindi aumentato di volume, aumenta il calore nella zona infiammata, è dolorante e si perde la funzione del determinato organo o apparato.
1.Il rossore è dovuto alla vasodilatazione che serve perchè da un lato elimina l’eventuale agente patogeno, dall’altro permette una maggiore affluenza di sangue con conseguente risposta immunitaria.
2.L’aumento di volume è dovuto alla fuoriuscita di liquido interstiziale che passa dai vasi ai tessuti.
3.Aumenta il calore a causa della vasodilatazione  .
4.Il dolore è dovuto al significato di infiammazione perché permette di tenere a riposo quella determinata zona.
5.Tutto questo processo porta alla perdita della funzione del tessuto. Se noi abbiamo una necrosi abbiamo l’attivazione della risposta innata. I mastociti hanno i recettori per captare i PR, si attivano e rilasciano una serie di mediatori della vasodilatazione, come amine vasoattive. I mediatori determinano la vasodilatazione, aumentano la permeabilità cardiovascolare , in seguito ci sarà un reclutamento di altri mastociti che stravaseranno e andranno ad eliminare la causa. Tutto ciò è svolto nella zona in cui è presente il danno, dove saranno presenti quindi citochine e fattori di crescita.

Vasodilazione

 Noi abbiamo studiato l’istamina e sappiamo che è un potente mediatore della vaso dilatazione. Un ruolo notevole è svolto dal sistema del complemento e dalla cascata dell'acido arachidonico . Il sistema del complemento consiste in una serie numerosa di proteine plasmatiche che svolgono un ruolo fondamentale nella risposta immunitaria come nell' infiammazione (immunità e ’infiammazione (immunità e flogosi sono due meccanismi assai complessi e per molti ersi complessi e per molti versi complementari). Il fine dell’attivazione del complemento è rappresentato dalla formazione di pori nella parete dei microrganismi; inoltre alcune frazioni del complemento,  intervengono nella risposta infiammatoria causando vasodilatazione ed aumento della permeabilità vasale (C3a, C5a). Le componenti plasmatiche del complemento
sono presenti in circolo in forma inattiva.  L’attivazione può avvenire attraverso una "via classica"  (formazione di complessi antigene-anticorpo od "alternativa" (es. endotossine, polisaccaridi complessi, IgA). Il punto chiave è rappresentato, in entrambi i casi, dall’attivazione della frazione C3. Il complemento interviene a vario titolo nella risposta infiammatoria con effetti su i vasi. Le anafilotossine (C3a, C5a) aumentano la permeabilità vasale e causano vasodilatazione inducendo la liberazione di istamina da parte dei mastociti. Inoltre, C5a attiva la lipossigenasi dei neutrofili e dei monociti.  L’importanza dei fattori C3 e C5 del complemento è resa ancora maggiore dal fatto che essi possono essere attivati anche dagli enzimi proteolitici presenti nell’essudato (idrolasi lisosomiali rilasciate dai neutrofili, plasmina). In tal modo, la risposta infiammatoria si protrae e si amplifica. Ma dobbiamo anche comprendere il ruolo dell’acido arachidonico che è alla base  dei farmaci antinfiammatori. Tutte le cellule presentano l’acido arachidonico agganciato ai fosfolipidi di membrana. Questi ultimi a riposo lo liberano. Le fosfolipasi vengono liberate quando le cellule si attivano. Le fosfolipasi staccano l’acido arachidonico dai fosfolipidi e lo rendono dispionibile per la catabolizzazione da cui avranno origine tutte le molecole vasoattive. L’acido arachidonico (AA) è un acido grasso poli-insaturo insaturo , a 20 atomi di carbonio, che deriva principalmente dall' acido  linoleico assunto con la dieta e presente nell' organismo organismo solo come componente dei fosfolipidi di membrana. AA viene rilasciato dalle membrana a se guito dell’attivazione delle fosfoli pasi (fosfolipasi A2), a loro volta attivate da stimoli fisici, chimici, meccanici o da mediatori dell’infiammazione (es. C5a ).  Il metabolismo dell’AA può seguire due strade: la via della ciclossigenasi (COX ) e la via della lipossigenasi (LOX).

La via della ciclossigenasi

La via della ciclossigenasi porta alla formazione di prostaglandine (PGE 2 p g , PGD 2, PGF 2, PGI 2) e trombossani (TXA 2), p e r azione a sua volta di enzimi specifici. Quando somministriamo uno steroide blocchiamo tutte e due le lipasi, se invece agiamo con i salicilati viene  bloccata la ciclossigenasi ma le lipasi rimangono attive. L’aspirina, ed i FANS (farmaci antiinfiammatori non steroidei ) in g , enere inibiscono la COX e quindi la produzione di tutte le prostaglandine ed i trombossani.  Recentemente si è visto che esistono due COX, dette COX1 e COX2. la COX1 è espressa nella mucosa gastrica. è per tale motivo che gli inibitori selettivi della COX2 hanno effetti meno lesivi sulla mucosa gastrica molto più attenuati.

La via della lipossigenasi

 La 5- LOX è l enzima ’enzima metabolizzante metabolizzante l' AA  più importante dei neutrofili. Il prodotto della 5-LOX è altaamente instabile e viene successivamente convertito in leucotrieni ( LTB 4, LTC 4). I leucotrieni, ed LTB 4 in particolare, sono potenti agenti chemiotattici per i neutrofili. LTC 4 ed i suoi metaboliti (LTD LTE ) causano 4, LTE 4 ) causano vasocostrizione, broncospasmo e aumento della permeabilità vasale. A sua volta il PAF deriva dai fosfolipidi di membrana dei neutrofili, delle piastrine, dei monociti, dei basofili, delle cellule cellule endoteliali endoteliali etc per azione della fosfolipasi A2. PAF determina vasocostrizione, broncospasmo , vasodilatazione ed aumento della permeabilità vasale (100 -10.00 volte più potente potente dell’istamina). Inoltre Inoltre , PAF facilita facilita l' adesione dei leucociti attraverso modificazioni conformazionali delle integrine , ha azione chemiotattica, induce la degranulazione leucocitaria e il burst ossidativo

Significato di lipo e ciclossigenasi

Dalle ciclossigenasi derivano i precursori delle prostaglandine. troviamo anche trombossani e prostacicline. Ciascuno di questi enzimi ha una ben precisa distribuzione tessutale. Ad esempio, la "TXA sintetasi" è presente presente all' interno interno delle piastrine (TXA 2 è un potentissimo aggregante piastrinico) piastrinico). Al contrario contrario, l'endotelio è provvisto dell’enzima atto alla produzione di prostaciclina prostaciclina (PGI2 ), potente antiaggregante piastrinico. I trombossani viceversa hanno un’azione vasocostrittrice, e vengono prodotte solo dalle piastrine, sono antagonizzate solo dalle prostacicline che scatenano la vasodilatazione. Per avere il processo infiammatorio blocchiamo le prostacicline. La normalità fisiologica deriva dall’equilibrio dei trombossani e delle prostacicline. Inoltre le prostaglandine sono mediatori naturali dell’infiammazione, coinvolte nella regolazione della temperatura corporea. Uno dei sintomi  infatti è la febbre. Accanto alla via della ciclossigenasi abbiamo la via la via della lipossigenasi. Questo enzima è espresso dalle cellule dell’immunità dei leucociti e da luogo ai leucotrieni. Questi mediatori agiscono sempre nelle stesse cellule, hanno una mediazione vasodilatatrice, agiscono anche come broncosoppressori. I leucotrieni normali si formano nei globuli bianchi.  Il secondo segno cardinale dell'infiammazione è il tumor, che deriva dall’edema infiammatorio, quindi all’accumulo di liquido nello spazio infiammato. Se il liquido è di tipo infiammatorio, ricco di proteine,  allora si chiamerà essudato. è dovuto alla produzione  delle citochine proinfiammatorie. Durante un’infiammazione, il vaso che è tributario della zona infiammata riceve anch’esso delle prostaglandine, sotto l’azione combinata dei mediatori avremo una delezione delle cellule endoteliali con conseguente movimento del citoscheletro, favorendo così il passaggio del liquido. Se il danno tissutale è importante il passaggio di liquido è maggiore. Il passaggio dei liquidi, causato dalla permeabilità vascolare,  causata a sua volta dalla vasodilatazione. Il passaggio dei liquidi , e soprattutto di plasma, è importante per riparare il tessuto poiché arriva un liquido ricco di proteine. Nel tessuto aumenta la pressione oncotica. Se c’è un processo infiammatorio, l’essudato avrà un alto contenuto proteico, se invece abbiamo un edema non infiammatorio lo possiamo notare dall’aumento della pressione idrostatica e anche un aumento della forza che agisce sul circolo venoso. I leucociti per arrivare ai tessuti vengono richiamati tramite le 4 fasi della diapedesi:
1.Il rotolamento: le cellule si legano tramite le selettine
2.Aumento dell’affinità delle integrine
3.Adesione dell’endotelio
4.Passaggio attraverso il vaso
Quando abbiamo questi meccanismi di diapedesi abbiamo conseguentemente un’alterazione della catena. Queste cellule hanno il compito di eliminare il patogeno o di liberare sostanze che andranno ad attivare il processo infiammatorio e quindi alla riparazione. Abbiamo i neutrofili che sono altamente rappresentati in circolo, i macrofagi invece hanno un ruolo fondamentale, sono cellule indispensabili sia nella fase dell’infiammazione  che in quella di riparazione e in questo senso introduce il concetto della polarizzazione dei macrofagi. La polarizzazione è fondamentale nell’infiammazione perché abbiamo i macrofagi di tipo 1 indotti da microorganismi che li possono attivare. Possiamo avere l’attivazione alternativa: i macrofagi, man mano che si spegne la  risposta immunitaria, passano dal tipo 1 a quello 2, quelli del tipo 2 sono macrofagi che non producono più citochine proinfiammatorie ma prevalentemente fattori di crescita e Ig beta


L’infiammazione tissutale ed il concetto di riparazione dei tessuti

L’infiammazione ha diversi meccanismi di azione: quello di difesa, creato per contrastare l’agente patogeno con conseguente formazione di tessuto necrotico. Se c’è un danno importante noi avremo un processo di cicatrizzazione: significa che non sempre il tessuto è in grado di ricostruire la preesistente situazione, rimane fondamentalmente uno spazio che deve essere riempito con quello che noi comunemente chiamiamo cicatrice. Il processo di riparazione prende vita dal tessuto di granulazione che si viene a creare sull’edema infiammatorio. Nel tessuto si formerà un coagulo.  Nel tessuto dove vi è la necrosi si andrà a formare una matrice di plasma coagulato ricco di proteine o di cellule incluse quelle che producono fattori di crescita che devono portare nutrienti alle cellule per la riproduzione. L’essudato infiammatorio è il substrato in cui si formerà il nuovo tessuto. Tutto ciò si chiamerà tessuto di granulazione, dove ricresce il tessuto originario se è possibile, altrimenti lo spazio verrà occupato dalla deposizione di fibre collagene richiamate nel tessuto di granulazione da macrofagi tissutali.
 

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