I linfomi sono un gruppo variegato di neoplasie che si sviluppano dalla
proliferazione di linfociti tumorali nel sistema linfatico. La classificazione
dei linfomi è stata pubblicata dall'Organizzazione Mondiale della Sanità
suddivide la patologia in tre forme:
- Linfoma di Hodgkin con prevalenza linfocitaria nodulare;
- Linfoma di Hodgkin classico, ovvero rientrano in tale definizione le altre
quattro forme del tumore (deplezione - - linfocitaria, cellularità mista,
sclerosi nodulare e varietà ricca di linfociti;
- Linfoma di Hodgkin inclassificabile (che non rientra con certezza in una delle
altre classificazioni).
Tale classificazione si basa sulla classificazione di Rye, denominata Revised EuropeanAmerican Lymphoma (REAL) classification. Questa è basata sul tipo cellulare da cui il linfoma ha avuto probabilmente origine:
Linfoma di Hodgkin (malattia di Hodgkin)
Linfoma di Hodgkin con prevalenza linfocitaria nodulare
Linfoma di Hodgkin classico
Linfoma di Hodgkin con sclerosi nodulare (gradi 1 e 2)
Linfoma di Hodgkin classico ricco di linfociti
Linfoma di Hodgkin con cellularità mista
Linfoma di Hodgkin con deplezione linfocitaria
Caratteristica è la proliferazione di due possibili cloni di cellule, a seconda della forma istologica di malattia, con caratteristiche citologiche maligne: le cellule di Reed-Sternberg (Immunofenotipo CD45-, CD15+, CD30+, EMA-, CD40+), e le cellule del Linfoma di Hodgkin (Immunofenotipo CD45+, CD15-, CD30-, EMA+, CD40+, assenza di marcatori associati ai linfociti T).
I tassi di incidenza dei linfomi variano a seconda dell'età, del sesso, della localizzazione geografica e della condizione socioeconomica. Nel 2013 sono stati stimati, negli Stati Uniti, più di 79.030 nuovi casi e più di 20.200 decessi dovuti a linfoma. Rispetto ai primi anni '70, l'incidenza di linfoma nonHodgkin è quasi raddoppiata. La ragione precisa di questo aumento rimane un mistero; tuttavia, una modesta proporzione di tale incremento è stata attribuita allo sviluppo del linfomi in associazione con immunodeficienze quali l'AIDS e quelle dovute a trapianti d'organo. Viceversa, l'incidenza del linfoma di Hodgkin è diminuita nel corso dello stesso periodo, in particolare tra gli adulti di età più avanzata.
In generale, i linfomi sono il risultato di mutazioni genetiche 0 infezioni virali. La trasformazione maligna produce cellule che mostrano una crescita incontrollata ed eccessiva e si accumulano nei linfonodi e in altri siti, producendo masse tumorali. I linfomi in genere hanno origine nei linfonodi o nei tessuti linfoidi di stomaco e intestino.
Il linfoma di Hodgkin (Hodgkin Lymphoma, HL) è un linfoma maligno descritto per la prima volta da Thomas Hodgkin nel 1832. Si stima che nel 2013 siano stati diagnosticati più di 9290 nuovi casi. L'incidenza del linfoma di Hodgkin è di circa 26,6/100000 uomini e 18,9/100000 donne. L'età mediana alla diagnosi è 64 anni. I tassi di incidenza del linfoma di Hodgkin sono diminuiti, in particolare tra gli adulti più anziani. Tale diminuzione negli adulti di età più avanzata è attribuita a una migliore accuratezza diagnostica. L'incidenza è maggiore nei bianchi rispetto ai neri. Danimarca, Olanda e Stati Uniti presentano i tassi più elevati di incidenza di linfoma di Hodgkin, mentre Giappone e Australia hanno quelli più bassi. Il linfoma di Hodgkin presenta un picco a due età diverse: precocemente, nella seconda e terza decade della vita, e più tardi durante la sesta e settima decade.
Il linfoma di Hodgkin è caratterizzato da: (1) progressione da un gruppo di linfonodi a un altro; (2) sviluppo di sintomi sistemici; (3) presenza di cellule di ReedSternberg (RS), voluminosa cellula multinuclesta o multilobata (al centro della fotografia) con nucleoli simili a corpi di inclusici circondati da un alone di nucleoplasma trasparente. è ampiamente accettato che la cellula RS rappresenti il linfocita trasformato maligno. Le cellule RS sono spesso voluminose e binucleate, con occasionali varianti mononucleari. Le cellule RS sono caratteristiche del linfoma di Hodgkin e necessarie per la diagnosi, ma non sono specifiche di questo tipo di linfoma. In rari casi, cellule di aspetto simile possono essere rinvenute in malattie benigne, così come in altre forme di tumore (compresi il linfoma nonHodgkin e i tumori solidi) e nella mononucleosi infettiva. Il meccanismo che scatena la trasformazione maligna delle cellule rimane sconosciuto. Il linfoma di Hodgkin sembra derivare da una cellula B del centro germinativo che non ha effettuato un corretto riarrangiamento dei geni delle immunoglobuline e che in condizioni normali sarebbe indotta a entrare in apoptosi. La sopravvivenza di questa cellula potrebbe essere associata a infezione da parte del virus di EpsteinBarr. Studi di laboratorio ed epidemiologici hanno associato il linfoma di Hodgkin a infezioni da virus di EpsteinBarr e presenza del DNA del virus. RNA e proteine di EBV sono frequentemente osservati nelle cellule del linfoma di Hodgkin.
Le
cellule RS secernono e rilasciano citochine (per es. IL10, fattore di crescita
trasformantebeta [Transforming Growth FactorBeta, TGF|3]) e ciò dà luogo ad
accumulo di cellule infiammatorie responsabili sia degli effetti locali sia di
quelli sistemici. Il linfoma di Hodgkin è distinto in due sottotipi principali:
Hodgkin classico e Hodgkin nodulare a predominanza linfocitaria. Il linfoma di
Hodgkin classico è a sua volta suddiviso in quattro tipi sulla base
della morfologia delle cellule RS e delle caratteristiche dell'infiltrato di
cellule infiammatorie nel tumore. Rispetto al linfoma di Hodgkin classico, la
forma a predominanza linfocitaria si presenta come neoplasia di stadio più
precoce, con sopravvivenza maggiore e minor numero di insuccessi nel
trattamento. Tuttavia, nonostante abbia una prognosi più favorevole, il
linfoma di Hodgkin a predominanza linfocitaria ha la tendenza a trasformarsi
istologicamente in linfoma diffuso a grandi cellule B in un arco di tempo di 10
anni in circa il 10% dei soggetti affetti.
Gli eventi molecolari che causano la trasformazione maligna rimangono
controversi; sebbene le cellule RS derivino apparentemente dalla linea delle
cellule B, esprimono pochissimi marcatori tipici delle cellule B, mentre
esprimono marcatori che normalmente non si trovano in questo tipo di cellule.
Per esempio, le cellule RS non esprimono le immunoglobuline ma esprimono CD15
(una molecola di adesione ai carboidrati che si trova sui neutrofili), TARC (una
chemochina specifica delle cellule Th2) e antigeni associati alle cellule T (per
es., la catena |3 del recettore delle cellule T). I precisi difetti genetici
che conducono allo sviluppo del linfoma di Hodgkin non sono noti, quantunque ne
siano stati suggeriti diversi, come difetti nel riarrangiamento genico della
regione variabile delle immunoglobuline o difetti in altri geni specifici del
differenziamento delle cellule B.
|
|
Stadiazione
Secondo il sistema di Ann Arbor abbiamo:
- Stadio I: Il tumore in questa fase si ritrova solo in un'unica sede
linfatica o in un solo organo extra-linfatico (stadio Ie);
- Stadio II: La massa tumorale invade due o anche più regioni linfatiche
riguardanti lo stesso lato del diaframma. Possono essere interessate altre sedi
linfonodali. Se è interessato un organo extra-linfatico si definisce stadio IIe;
- Stadio III: La neoplasia si estende sia sopra che sotto il diaframma.
Tale stadio viene suddiviso in III1 (coinvolgimento dei linfonodi sopra i vasi
renali come gli ilari, i celiaci e i portali), III2 (coinvolgimento dei
linfonodi inferiori come i para-aortici, gli iliaci e i pelvici), IIIe
(coinvolgimento di un organo extra-linfatico) e IIIs (coinvolgimento della
milza);
- Stadio IV: Tumore diffuso al midollo osseo, al fegato o a più di due
organi extra-linfatici.
Ogni stadio è sottoclassificato in:
A: in assenza sintomi;
B: se accompagnato dalla triade febbre, sudorazione notturna ricorrente e calo
di peso di almeno il 10% in 6 mesi.
Molte delle caratteristiche cliniche tipiche del linfoma di Hodgkin possono essere spiegate dall'azione complessa delle citochine e di altri fattori di crescita secreti dalle cellule maligne. Queste sostanze inducono infiltrazione e proliferazione di cellule infiammatorie, dando luogo a un linfonodo ingrossato e indolore nel collo (spesso questo è il primo sintomo del linfoma di Hodgkin). Alcuni segni, se presenti, hanno effetto sulla sopravvivenza. I tassi di sopravvivenza più bassi sono correlati, per esempio, con un'elevata conta di globuli bianchi (>15000/uL) o a un basso livello di emoglobina (Hb) < 10,5 g/dL), a una bassa conta di linfociti (<600/p.L) e al sesso maschile. La scoperta di una massa mediastinica asintomatica nel corso di analisi radiografiche di routine non è infrequente e spesso è un segno iniziale. I linfonodi cervicali, ascellari, inguinali e retroperitoneali sono comunemente coinvolti nel linfoma di Hodgkin. I sintomi locali causati da pressione e ostruzione dei linfonodi sono il risultato della linfoadenopatia. Circa un terzo dei soggetti presenta sintomi sistemici più o meno significativi. Febbre intermittente senza altri sintomi di infezione, sudorazioni notturne abbondanti, prurito cutaneo e stanchezza sono sintomi relativamente comuni. Questi sintomi costituzionali, accompagnati da perdita di peso, sono associati a prognosi negativa. Il sistema di classificazione in stadi di Cotswold, usato nel linfoma di Hodgkin, è in grado di stabilire una correlazione tra estensione anatomica della malattia e prognosi. Questo sistema di classificazione è basato sull'anamnesi medica del soggetto, sull'esame obiettivo (presenza di sintomi e linfonodi palpabili) e su altri riscontri radiologici ed ematologici. Gli indicatori prognostici includono lo stadio clinico, il tipo istologico, la concentrazione di cellule tumorali e le dimensioni del tumore, i sintomi costituzionali e l'età. Sebbene il linfoma di Hodgkin raramente insorga nei linfonodi polmonari, mediastinici e ilari, l'adenopatia può causare un coinvolgimento secondario di trachea, bronchi, pleura o polmoni. I linfonodi retroperitoneali possono coinvolgere i corpi e i nervi vertebrali e determinare lo spostamento degli ureteri. L'interessamento del midollo spinale è più comune nelle regioni dorsale e lombare rispetto alla regione cervicale Sebbene non siano frequenti, sono possibili manifestazioni cutanee che includono psoriasi e lesioni eczematose, responsabili di prurito e lesioni da graffiamento. Come diretta conseguenza dell'invasione a partire dai linfonodi mediastinici, l'interessamento pericardico può determinare sfregamento pericardico da attrito, versamento pericardio: e ostruzione delle vene del collo. Il tratto gastrointestinale e quello urinario raramente sono coinvolti. Nei pazienti affetti da linfoma di Hodgkin spesso si osserva anemia, accompagnata a bassi livelli sierici di ferro e ridotta capacità di legare il ferro. Altri reperti di laboratorio includono elevata velocità di eritrosedimentazione (VES), leucocitosi ed eosinofilia. Una leucopenia si osserva negli stadi avanzati di linfoma di Hodgkin. Il coinvolgimento splenico dipende dal tipo istologico. La milza è coinvolta nel 60% dei casi di tumore a cellularita mista e a deplezione linfocitaria. Nei tipi tumorali con predominanza linfocitaria e sclerosi nodulare, solo il 34% dei casi presenta coinvolgimento splenico.
A causa della variabilità dei sintomi l'individuazione precoce può essere
difficile. La linfoadenopatia asintomatica può progredire senza essere rilevata
per diversi anni. Una valutazione attenta, che includa radiografie toraciche
linfoangiografia e biopsia, deve essere effettuata nel caso di paziente che
presenti febbre da causa ignota
e linfoadenopatia periferica. Una biopsia linfonodale con cellule RS sparse e un
infiltrato cellulare è altamente indicativa di linfoma di Hodgkin. L'efficacia
del trattamento è connessa all'età del soggetto e all'estensione cella malattia.
Circa il 75% dei soggetti con diagnosi di linfoma di Hodgkin guarisce, in larga
misura grazie all'efficacia del trattamento combinato con radioterapia e
chemioterapia. Nel corso degli ultimi 50 anni la mortalità si è ridotta molto
più rapidamente per il linfoma di Hodgkin rispetto ad altri tumori.
Trattamenti più recenti includono chemioterapia ad alte dosi con trapianto di
midollo o cellule staminali. Inoltre, sono in corso di sviluppo anticorpi
monoclonali ed è stato osservato che il trapianto di cellule staminali
allogenico e non mieloablativo è d'aiuto in alcuni pazienti, anche se è
ancora in rase di studio.
Il tasso di sopravvivenza a 5 anni varia a seconda dello stadio alla
diagnosi. Per gli stadi I e II il tasso di sopravvivenza a 5 anni è del 90-95%,
per lo stadio III è dell'80-85% e per lo stadio IV è del 75%. I soggetti con
malattia allo stadio I o II sono candidati per il trattamento con chemioterapia,
radioterapia o una tombinazione di queste due modalità. I pazienti con tumore
allo stadio III o IV, con malattia localmente avanzata (massa ci dimensioni >10
cm oppure malattia mediastinica con diametro trasversale superiore al 33% del
diametro toracico) o che presentano sintomi B richiedono la chemioterapia
combinata, con o senza trattamento radioterapico addizionale.
Negli ultimi anni si sono effettuati studi che hanno portato a nuove conoscenze
mediche, e nel 1970 si è data una nuova impostazione della combinazione
polichemioterapica MOPP. Per prassi comune si effettuava in passato la
radioterapia per quanto riguarda gli stadi I, II e III, mentre per gli altri
stadi si usava la chemioterapia, ma questo avveniva dopo procedure diagnostiche
invasive, per evitarle si è deciso di utilizzare la chemioterapia anche per gli
altri stadi. Inoltre si stanno provando altre strade con studi scientifici:
Radioterapia
Il linfoma di Hodgkin ben risponde all'uso della radioterapia, essa
prevede: l'uso della radioterapia con acceleratori lineari (pratica introdotta
nel 1962) o in alternativa la telecobaltoterapia tramite irradiazione dai campi
sovrapposti, dopo che si sono protetti gli organi vitali. Le dosi sono di 40-45
Gy.
Chemioterapia
In special modo si utilizzano le ABV, ABVD e MOPP in alternanza che come
trattamento ibrido, infatti la monochemioterapia non viene utilizzata perché non
fornisce risultati soddisfacenti. Recentemente si sta raffrontando l'uso delle
forme conosciute con la Stanford V;
Con le attuali terapie, la guarigione può essere raggiunta nel 75% dei casi.
indice