La presentazione comune del mieloma multiplo è caratterizzata da ipercalcemia (13% dei soggetti), insufficienza renale (19%), anemia (72%) e lesioni ossee (80% dei pazienti). L'ipercalcemia e le lesioni ossee hanno origine dall'infiltrazione dell'osso da parte delle plasmacellule maligne e dalla stimolazione degli osteoclasti a riassorbire l'osso. Questo processo determina il rilascio di calcio (ipercalcemia) e lo sviluppo di "lesioni litiche" (regioni dell'osso e perforate di forma rotonda). La distruzione dei tessuti ossei causa dolore, che è il sintomo di presentazione più comune, e fratture patologiche.
Il dolore può essere percepito in un singolo osso e le ossa più comunemente implicate, in ordine decrescente di frequenza, sono le vertebre, le coste, il cranio, la pelvi, il femore, la clavicola e la scapola. La compressione del midollo spinale, causata dalla debolezza delle vertebre, si verifica in circa il 10% dei soggetti. Il dolore inizialmente è terebrante, intermittente e aggravato dal sostegno di pesi. Con il progredire della malattia, diventa molto intenso e prolungato. Accade frequentemente che un soggetto con mieloma sia trattato per ernia del disco o artrite prima che venga posta la corretta diagnosi di mieloma. Oltre al dolore, il paziente può accusare debolezza, stanchezza, perdita di peso e anoressia.
La proteinuria è osservata nel 90% dei pazienti. L'insufficienza renale può essere acuta o cronica e in genere è secondaria all'ipercalcemia.
La proteina di Bence Jones può danneggiare i tubuli prossimali. L'anemia è in genere normocitica-normo-cromica e ha origine dall'inibizione dell'eritropoiesi dovuta all'infiltrazione di cellule tumorali nel midollo osseo. L'elevata concentrazione di paraproteina nel sangue può condurre a una sindrome da iperviscosità. L'aumentata viscosità interferisce con la circolazione sanguigna in diversi siti (cervello, reni, arti). La sindrome da iperviscosità si osserva fino nel 20% dei pazienti con mieloma multiplo. Sintomi neurologici aggiuntivi (per es., confusione, cefalea, visione offuscata) possono presentarsi secondariamente all'ipercalcemia o all'iperviscosità. La soppressione della risposta immunitaria umorale (mediata da anticorpi) dà luogo a ripetute infezioni, principalmente polmonite e pielonefrite.
I
microrganismi più comunemente coinvolti sono i batteri capsulati,
particolarmente sensibili agli effetti degli anticorpi; ciò porta a polmonite da Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus o Klebsiella pneumoniae e a
pielonefrite da Escherichia coli o altri microrganismi Gram-negativi. La
funzione cellulo-mediata (cellule T) è relativamente normale. Le infezioni
intrattabili rappresentano la causa principale di decesso nei pazienti con
mieloma multiplo. Il mieloma multiplo è una malattia progressiva ed è spesso
preceduta da una condizione nota come gammopatia monoclonale di incerto
significato (MGUS). La gammopatia monoclonale di incerto significato è
diagnosticata quando si rileva la presenza di proteina M nel sangue e
nell'urina senza ulteriori evidenze di mieloma multiplo. Questa condizione è
presente in circa 11% della popolazione generale e nel 3% degli individui di età
superiore ai 70 anni. Sebbene sia considerata non patologica e non richieda
alcun trattamento, in circa il 2% dei soggetti la MGUS progredisce verso una
malattia maligna delle plasmacellule.
La progressione della MGUS implica una
transizione a mieloma multiplo asintomatico e infine a mieloma multiplo
sintomatico. Il mieloma multiplo asintomatico può anche essere indicato come
mieloma "smoldering" o mieloma indolente ed è generalmente caratterizzato
dalla presenza di proteina M e plasmacellule clonali nel midollo osseo, ma
senza indicazioni c. danno d'organo.
Nella maggior parte dei casi i tumori sintomatici delle plasmacellule sono
mielomi multipli (circa il 94%). Il restante 6% è ripartito equamente tra
plasmacitoma solitario e plasmacitoma extramidollare. Il plasmocitoma
solitario è caratterizzato da un tumore solitario di plasmacellule maligne che pu : dar luogo a una singola lesione litica dell'osso o può trovare nei tessuti
(plasmacitoma extramidollare). Il plasmacitoma extramidollare può essere
rinvenuto in una varietà di tessuti molli, ma più frequentemente in quelli del
tratto respiratorio superiore (per es., tonsille, rinofaringe, seni
paranasali). La stadiazione del mieloma multiplo è d'aiuto nella formulazione
della prognosi e nella definizione del trattamento appropriato (vedia appresso).
Gli esami ematochimici essenziali sono i seguenti:
• Esame emocromocitometrico;
• valutazione della funzionalità renale ed epatica, albumina,
beta2-microglobulina e ionemia (in particolare la calcemia)
• Elettroforesi ed immunofissazione sierica, dosaggio della componente
monoclonale e delle immunoglobuline;
• Dosaggio delle Free Light Chains (FLC);
• Proteinuria delle 24 ore, immunofissazione urinaria e dosaggio delle catene
leggere urinarie (Proteinuria di bence Jones).
E' necessario inoltre sottoporre il paziente ad aspirato e biopsia osteomidollare, oltre che ad uno skeletal survey, caratterizzato dall'esecuzione
di una radiografia dello scheletro in toto ed ev., in casi selezionati,
Risonanza magnetica (full spine o whole body) e/o PET/TC.
Come precedentemente descritto e secondo i criteri del International Myeloma
Working Group (IMWG) del 2003, si definiscono:
• MGUS (monoclonal gammopathy of undetermined significance - gammopatia
monoclonale di incerto significato) la presenza di una componente monoclonale <
30 g/L e di una quota di plasmacelule all'esame midollare < 10% in assenza di
segni di danno d'organo (ovvero: anemia, ipercalcemia, insufficienza renale,
lesioni ossee);
• MM smoldering (asintomatico) viene definito dalla presenza di una
componente monoclonale sierica ≥ 30 g/L e/o una quota plasmacellulare all'esame
midollare ≥ 10%, in assenza di segni di danno d'organo.
• MM sintomatico: presenza di almeno un segno di danno d'organo,
indipendentemente dall'entità della componente monoclonale e dall'infiltrato di plasmacelule midollare.
I sistemi di stadiazione attualmente in uso per il MM sono 2: il sistema di
stadiazione secondo Durie&Salmon e quello secondo ISS (International Staging
System).
stadio I
• Emoglobina > 10 g/dle
• calcemia normale
• tessuto osseo con una sola lesione osteolitica
• componente M a bassa concentrazione es.:
- I IgG <50 g/L
- II IgA < 30 g/dl
- III Bence-Jones < 4 g/24 ore
Stadio II
Intermedio, se non sono rispettati i criteri per il I e III stadio
Stadio III
E' sufficiente una sola condizione di queste:
• Emoglobina < 8,5 g/dl
• calcemia > 12 mg/dl
• gravi ed estese lesioni ossee osteolitiche (per tavolato cranico, coste,
vertebre ecc.)
• Componente M assai elevata:
- I IgG > 70 g/L
- II IgA > 50 g/L
- III Bence Jones > 12 g/24 ore
Si basa sul dosaggio della Beta 2 microglobulina
I stadio se B2ta 2 < 3,5 mg/dl ed albumina > 3,5 g/dl
II valori medi
III Beta 2 > 5,5 mg/dl
Per confermare la presenza di cellule di mieloma nel midollo si effettua una biopsia midollare.
Esami radiografici includono radiografie, TC e risonanza magnetica (RM) per documentare la presenza di lesioni ossee o aree di demolizione. La diagnosi è basata sui riscontri e sul grado di interessamento. I tre criteri maggiori devono essere soddisfatti; sono stati proposti anche nuovi criteri più sensibili e specifici, che tuttavia non sono ancora stati introdotti nella pratica clinica.
Combinazioni di chemioterapia, radioterapia e plasmaferesi e il trapianto di
midollo sono gli standard di trattamento. Le combinazioni convenzionali di
agenti chemioterapeutici comprendono melfalan e prednisone (MP); MP
con vincristina, carmustina e ciclofosfamide; vincristina, doxorubicina e
desametasone; talidomide e desametasone. La talidomide contrasta l'interazione
tra le cellule stromali del midollo osseo e le cellule del mieloma multiplo
attraverso la modulazione delle molecole di adesione superficiale e l'inibizione
dell'angiogenesi. Inoltre, aumenta l'apoptosi e l'arresto della crescita in fase
Gx del ciclo cellulare delle cellule del mieloma multiplo.
Un incremento della dose migliora l'esito nei pazienti più giovani; tuttavia, la
remissione a lungo termine si raggiunge solo in una minoranza dei pazienti. Per
questo motivo, lo studio approfondito degli effetti di nuove terapie è l'obiettivo dei trial clinici
in corso. L'analisi dei profili di espressione genica (Gene Expression Profiling,
GEP) aiuta a migliorare il trattamento perché permette di identificare
sottogruppi prognostici e definire le vie molecolari associate a tali
sottogruppi. I farmaci sviluppati più recentemente (per es., bortezomib,
lenalidomide) hanno ampliato i regimi terapeutici per il mieloma all'ultimo
stadio. La lenalidomide presenta similitudini con la talidomide ma sembra più
efficace e determina meno effetti avversi. In combinazione con il desametasone,
la lenalidomide è approvata come trattamento di seconda linea per il mieloma
multiplo.
La chemioterapia seguita da trapianto di cellule staminali emopoietiche è
divenuta il trattamento standard per i soggetti più giovani (fino a 70 anni in
alcuni trial). La sopravvivenza risulta aumentata con il trapianto di
cellule staminali emopoietiche rispetto alla sola chemioterapia. La procedura
impiega le cellule staminali emopoietiche del paziente stesso (trapianto autologo) oppure di un donatore (trapianto allogenico). La sopravvivenza può
aumentare se si effettua un secondo trapianto autologo, chiamato trapianto in
tandem, entro circa 6-12 mesi dal primo trapianto.
La radioterapia con raggi X ad alte dosi è utilizzata più frequentemente per
ottenere un effetto localizzato piuttosto che sistemico. è impiegata più spesso
per trattare aree dell'osso che sono state danneggiate e che non rispondono alla
chemioterapia. Inoltre, può essere utilizzata per trattare siti in cui il
tumore ha determinato crollo vertebrale e compressione del midollo spinale.