Argomento importante perché le dislipidemie, cioè le alterazioni del metabolismo
delle lipidico o meglio lipoproteico, rappresentano fattori di rischio
cardiovascolare su cui potere intervenire per modificare la prognosi circa la mortalità
di un paziente. Infatti nellultimo ventennio il rischio per la malattia
cardiovascolare si è dimezzato,
poichè si è visto che abbassando la ipercolesterolemia si otteneva un beneficio.
I lipidi sono composti molto eterogenei, che hanno la
caratteristica di non essere solubili nellacqua. In medicina interna facciamo
riferimento soprattutto a trigliceridi e
colesterolo; hanno funzioni diverse. Infatti il colesterolo ha funzione più strutturale,
serve per le membrane plasmatiche, per la sintesi degli steroli e quindi degli ormoni steroidei,
e per la sintesi degli acidi biliari; i trigliceridi svolgono una funzione di riserva energetica. I lipidi possono essere semplici e
composti. I lipidi si dividono ancora in semplici e composti; i
semplici sono
gli acidi grassi ed il colesterolo; il colesterolo
può essere libero o esterificato, mentre i trigliceridi possono essere liberi o
esterificati col glicerolo, in mono-di o trigliceridi. I lipidi composti
sono i fosfolipidi (acido grasso + alcool + gruppo fosforico) ed i cerebrosidi
(acido grasso + alcool + carboidrati).
Gli acidi grassi possono essere monoinsaturi o polinsaturi: il nostro organismo non sintetizza alcuni acidi grassi polinsaturi che devono essere introdotti con la dieta e sono fondamentali per il metabolismo lipidi e la prevenzione della placca aterosclerotica. Si definisce acido grasso saturo se non contiene legami insaturi, o doppi legami. L'uomo non può produrre un acido grasso polinsaturo, perché non ha gli enzimi desaturasi; ricordiamoci che lacido grasso è una catena con un gruppo carbossilico ed una catena carboniosa.
ACIDI GRASSI SATURI
sintetizzati dallorganismo
ac. Palmitico (C16:0)
ac. Stearico (C18:0)
MUFA (Monoinsaturi)
sintetizzati dall organismo
ac. oleico (9C18:1) ω9
PUFA (Polinsaturi)
NON sintetizzati dallo
organismo, detti "essenziali"
ac. linoleico (6C18:2) ω6
ac. linolenico (3C18:3) ω3
Lacido linolenico
C 18 con 3 doppi legami ed è omega 3, gli a. g. polinsaturi si possono
distinguere in omega 3 o omega 6, occorre contate il n° dei carboidrati fino ad arrivare
al doppio legame. La caratteristica è che non possono stare nel mezzo acquoso ed
i lipidi per veicolarsi si avvalgono della albumina o si aggregano insieme alla apoproteine
per formare le
lipoproteine. Le lipoproteine hanno una struttura particolare, di forma sferica.
Allinterno c'è il core apolare, allesterno o surface ci sono proteine,
fosfolipidi, colesterolo esterificato. Allesterno troviamo anche le apoproteine
fondamentali per il metabolismo.
Le apoproteine sono divise in classi. Si studiano con lelettroforesi cioè migrazione su supporto e campo elettrico e per densità, cioè per ultracentrifugazione; in questo caso distinguiamo i chilomicromi, VDLP, LDL IDL, HDL, mentre per quanto concerne la elettoforesi si distinguono in base alla carica ed in base alla quota proteica in chilomicroni, pre beta, beta ed alfa.
Le lipoproteine presenti nel circolo ematico sono classificati ne:
- CHILOMICRONI : sono le più grandi e meno dense. La loro funzione è di
trasportare i trigliceridi ed il colesterolo alimentare assorbiti dalle cellule
epiteliali intestinali. Contengono circa il 1-2% di proteine, 85-88% di
trigliceridi, 8% di fosfolipidi, 3% di esteri del colesterolo e 1% di
colesrerolo.
- VLDL ( Very Low Density Lipoproteins ): a densità bassissima con
funzione di trasporto dei trigliceridi endogeni . Contengono 5-12% di proteine,
50-55% di trigliceridi, fosfolipidi 18-20%, 12-15% esteri di colesterolo e 8-10%
di colesterolo.
- IDL ( Intermediate Density Lipoproteins ): lipoproteine a densità
intermedia; rappresentano ciò che resta delle VLDL mature dopo che queste hanno
ceduto i trigliceridi al tessuto adiposo e muscolare: sono quindi precursori
delle LDL . Sono formate del 10-12% di proteine, 24-30% di trigliceridi,
fosfolipidi per il 25-27%, 32-35% esteri di colesterolo e 8-10% di colesterolo.
- LDL ( Low Density Lipoproteins ): a bassa densità costituite
essenzialmente da colesterolo . Infatti presentano il 20-22% di proteine, 10-15%
di trigliceridi, fosfolipidi per il 20-28%, 37-48% di esteri del colesterolo e
8-10% di colesterolo.
- HDL ( High Density Lipoproteins ): sono le lipoproteine più piccole ad
alta densità grazie a circa il 55% di proteine ; contengono il 3-15% di
trigliceridi, fosfolipidi per 26-46%, 15-30% esteri di colesterolo e 2-10% di
colesterolo.le lipoproteine perdono quota
lipidica e diventano più veloci nella elettroforesi, i chilomicroni si trovano
nel periodo post-prandiale.
Le lipoproteine plasmatiche vengono così classificate in base alla mobilità
elettroforetica in:
- Alfa-LIPOPROTEINE a mobilità rapida costituite dalle HDL ;
- Pre-Beta-LIPOPROTEINE a mobilità intermedia formate dalle VLDL ;
- Beta-LIPOPROTEINE a mobilità lenta costitutite dalle LDL ;
- CHILOMICRONI a mobilità pressocchè assente.
Tutte le lipoproteine contengono apolipoproteine; l'APOA1 condiziona la forma delle HDL, poi ci sono le funzioni di ligando strutturale, oggi abbiamo scoperto anche le APO 6, APO 5, hanno un ruolo meno conosciuto, sono dei recettori; lAPO E è il ligando del recettore dei remnants, mentre lAPO B 100 è il ligando del recettore delle LDL, e svolge un ruolo fondamentale; lapo B 48 è trascritta parzialmente per il 48% della molecola e viene prodotta a livello intestinale dagli enterociti. Le APO C, C1-C2 e C3 sono contenute in chilomicron e VLDL, lAPO A 2 ha un effetto sostanzialmente contrario allAPO A1, la contengono le le HDL che sono le lipoproteine buone, il rapporto APO A1 ed APO A2 condiziona il metabolismo del colesterolo.
-ApoE (E2, E3, E4) (chilomicroni - VLDL - IDL): Ligandi
recettoriali, hanno effetto strutturale
-ApoB-100 (VLDL-LDL ): Ligando recettoriale, ha effetto strutturale
-ApoB-48 (chilomicroni e cellule Intestinali): Ligando recettoriale Ha effetto
strutturale
ApoC (CI, CII, CIII) (chilomicroni - VLDL): ApoCII attiva la LPL (catabolismo
dei TG), Apo CIII inibisce l'attività LPL
ApoAI (chilomicroni - HDL) Attiva la LCAT: Ha effetto strutturale
ApoAII (chilomicroni - HDL): Ha effetto strutturale
Le dislipidemie costituiscono un gruppo di alterazioni del metabolismo lipidico e si manifestano con un aumento o una riduzione delle lipoproteine plasmatiche. I lipidi con la dieta finiscono a livello intestinale, i lipidi passano la barriera degli enterociti, vengono ricomposti, i trigliceridi vengono dapprimi scissi in mono e di gliceridi e poi ricomposti; si riformano i trigliceridi; lAPO B 48 viene secreta e costituisce parte integrante dei chilomicroni; esiste un circolo enteroepatico per cui gli acidi biliari vengono secreti nellintestino ed il colesterolo in eccesso passa nelle feci, per il suo smaltimento; i lipidi complessi vengono prodotti nel fegato e veicolati nelle lipoproteine e trasferiti ai vari tessuti extraepatici. Quindi esiste un metabolismo endogeno ed uno esogeno.
Pensate le
lipoproteine che vanno a tutte le cellule per ricambiare le membrane e cosi via.
Tutto quello che è eccesso e che alle cellule non serve, torna, grazie alle HDL,
attraverso un trasporto inverso del colesterolo. Questo è una cosa che dovete
cominciare a capire in medicina.
Dalla adolescenza in poi cambia il metabolismo dei lipidi:
per i fattori ormonali, negli uomini aumentano i trigliceridi ed il colesterolo,
nella donna il colesterolo HDL. Inoltre negli uomini abbiamo le LDL piccole e dense,
molto aterorogene che sono più prevalenti nelluomo rispetto alle donne e
responsabili dell'implementazione del rischio cardiovascolare e della formazione
della placca lipidica o aterogenesi. Gli estrogeni a
livello del fegato stimolano la produzione di APO A 1, perché gli estrogeni si legano ad un
recettore specifico sulla membrana cellulare, al recettore degli estrogeni che
di fatto attiva un elemento che risponde agli estrogeni a livello nucleare, a
livello del DNA, con attivazione e facilitazione della trascrizione di APO A1: ecco come
gli ormoni steroidei condizionano il metabolismo lipidico nella donna,
almeno fino a quando la donna è attiva dal punto di vista del ciclo ovarico ed
ormonale. Questa condizione di protezione, ovviamente, cambia nella menopausa. Il metabolismo lipidico nelle donne è condizionato
anche da alcuni momenti fondamentali come la gravidanza e la menopausa, dopo la
menopausa il profilo lipidico si livella nei 2 sessi, e
questo succede 10 anni dopo nelle donne. In genere però le HDL sono sempre più
elevate nelle donne: chi ha in cura una donna ne devo tenere conto, perché nella
donna il livello di HDL è di 10 mg piu elevato rispetto agli uomini. Gli uomini hanno delle piccole
variazioni del colesterolo e presentano piuttosto delle LDL piccole e dense e tendono per
questa ragione alla aterosclerosi, perché sono più prevalenti nelluomo che nella donna.
Le dislipidemie costituiscono un gruppo di alterazioni del metabolismo lipidico
e si manifestano con un aumento o una riduzione delle lipoproteine plasmatiche.
Sono patologie che possono dare malattie cardiovascolari, noi parliamo di iperlipidemie ma
esistono anche le ipolipidemia, ne parliamo poco perché la prevalenza è ridotta
e sono malattie abbastanza rare.
Il dott. Fredrickson notò che un soggetto affetto da
iperlipidemia, alla centrifugazione, presentava un plasma con un effetto a "panna
montata" sopra, per l'eccesso di lipidi in circolo, che determinano grave danno
ai vasi. La classificazione appunto di Fredrickson, sostanzialmente
cerca di definire queste alterazioni del metabolismo lipidico. Nel
tipo I con aumento di chilomicroni. I chilomicrone e VLDL trasportano
ipertrigliceridi, le altre HDL edl LDL, il colesterolo
In base al fenotipo
I CM + TG, CT/TG <0.1; strato cremoso con infranatante limpido
IIA LDL + CT, CT/TG>1.5; siero limpido
IIB VLDL + LDL + TG e CT; CT/TG:1.0-2.7 ; siero + torbido
III b-VLDL larga banda b; +TC e TG; CT/TG: 0.3-1.0; siero torbido
IV VLDL +TG; CT/TG: 0.2-1.0; siero torbido
V CM + VLDL +TG, CT/TG:0.1-0.4; siero torbido + cremoso
Più aumentano i trigliceridi e più il siero diventa lattescente e torpido perché il
colesterolo risulta sempre più solubile in acqua. Il tipo III contiene le beta VLDL,
nel tipo IV aumentano molto i trigliceridi, le VLDL, nel V comincia laspetto a
panna montata.
La classificazione più funzionale non è su base eziologica, cioè in dislipidemie primitive e
secondarie ma in base al difetto che deve essere trattato nella cura; nel caso delle
dislipidemie secondarie, se correggo il difetto sistemo la
patologia, nel caso delle forme primitive, non sono in grado.
In base alleziologia distinguiamo : Dislipidemie primitive (familiari o genetiche; sporadiche) e
Secondarie
In base al difetto riscontrato: Dislipidemie con ipercolesterolemia,
con Ipertrigliceridemia e forme Combinate
Ipercolesterolemia poligenica o fenotipo IIA
Iperlipidemia familiare combinata o fenotipo II A, IIB e IV
Ipercolesterolemia familiare o fenotipo IIA e IIB
Iperlipidemia tipo III o fenotipo III
Ipertrigliceridemia familiare IV e V
Iperchilomicronemia o fenotipo I, V
IPERTRIGLICERIDEMIA: diabete, obesità,uremia, estrogeni,alcool beta-bloccanti,
LES paraproteinemie,
Glicogenosi I, lipodistrofia
IPERCOLESTEROLEMIA: colestasi, porfiria acuta intermittente, anoressia, ipotiroidismo
COMBINATE: ipotiroidismo, nefrosi, glucocorticorticoidi, Diuretici, acromegalia.
La vera granita caffè e panna (montata a mano) e brioche siciliana di Milazzo (ME), alla faccia del colesterolo, provatela all'English Bar. Le altre sono solo imitazioni! |
Se io ho un paziente con ipertrigleridemia penso dapprima ad una delle forme primitive e poi a quelle delle forme secondarie; se un paziente ha ipercolesterolemia occorre fare riferimento dapprima alle forme primitive, ragionare se in famiglia esistono altri componenti che ne sono affetti: il colesterolo è fattore di rischio che implementa le malattie cardiovascolari. Il prof. Fredrickson notò nei suoi studi che se un soggetto fosse affetto da una dislipidemia il suo plasma si presentava carico di lipidi fino ad assumere un aspetto del tipo "a panna montata"; è chiaro che da tale condizione deriva un danno ai nostro vasi. La classificazione di Fredrickson è quella seguita dall'OMS,; essa distingue il fenotipo I con incremento dei chilomicroni, e VLDL; il tipo II A in cui il siero non è torbido perchè il difetto è nella quota del colesterolo, più solubile in acqua; il tipo III che contiene beta-VLDL, nel tipo IV, le VLDL. Il tipo II a presenta ipercolesterolemia pura (solo ipercol.), mentre nel fenotipo II b, III, V (ipertri + ipercol). La classificazione funzionale è su base eziologica, cioè, secondarie se ci sono delle cause specifiche, che se conosciute possiamo correggere il difetto di base. E una classificazione molto più cliniche. Nelle ipercolesterolemie lelenco è molto più ristretto, nelle condizioni con trigliceridi sono molto più estese
Il colesterolo, ovviamente, è prodotto da fonti alimentari e viene definito "colesterolo esogeno" (300-700 mg/die) che viene assorbito tramite gli enterociti; arriva al fegato e qui è elaborato per costituire la fonte endogena che è prodotta appunto nel fegato (circa 900 mg/die); ovviamente tutto il colesterolo in eccesso viene eliminato con la bile e nelle feci. Il valore normale del colesterolo è <200 mg/dl : valore desiderabile; 200-250 mg/dl: valore moderatamente elevato, >250 mg/dl valore elevato. Lassorbimento avviene nel lume intestinale, per via di un trasportatore facilitato, che garantisce un trasporto facilitato del colesterolo. E un trasporto che non consuma energia, perché il colesterolo quando è nel lume intestinale, allinterno dellenterocita che l'acil-colesterolo-acil-transferasi (ACAT), lo acila e lo blocca dentro la cellula, tutto quello che la ACAT non esterifica ripassa nel lume intestinale e viene eliminato. E passa attraverso un altro trasportatore, ABCG5/G8. La tappa fondamentale è quella della idrossimetilglutarilcoenzima A, che forma il mevalonato: le statine bloccano questa tappa e bloccano i livelli di colesterolo.
Una volta che il colesterolo viene prodotto o viene
assorbito, il metabolismo del colesterolo arriva al fegato e dal fegato in poi
il colesterolo ed i Trigliceridi vengono veicolati dalla VLDL, vanno in circolo ma
sostanzialmente vicino al tessuto adiposo dove allesterno nei capillari del
tessuto adiposo cè un enzima la lipoproteinlipasi, questa appena capta un acido
grasso lo idrolizza e lo stacca dalla lipoproteina per incamerarlo nel tessuto
adiposo, questo significa che queste VLDL perdono tutta la quota di Trigliceridi e sono
ricche di colesterolo, passano per prodotti intermedi IDL e subiscono lazione di una
lipasi epatica, che idrolizza ancora i trigliceridi mentre restano lipoproteine stracariche di
colesterolo; le APO B 100 sono presenti nelle VLDL ed LDL, queste vanno a tutti i tessuti
ed anche al fegato dove si legano al recettore per le LDL, recettore B-E,
cosi detto perché
lega lAPO B 100 e lAPO E e questo è importante perché condiziona tutto il
metabolismo. Le LDL si legano a questo recettore, questo le lega e linsieme LDL
e recettore viene inglobato ed entra nella cellula, si attiva i lisosomi,
distruggono tutto e liberano il colesterolo, dopo che viene liberato, questa
vescicola torna alla membrana plasmatica, questo riciclo del recettore è
importante nel metabolismo del colesterolo se è riciclato velocemente il
meccanismo è efficiente ed i livelli di Colesterolo sono bassi, altrimenti il
colesterolo si accumula a livello plasmatico. Una volta a livello della cellula
il colesterolo fa 3 cosi, produzione di altro colesterolo, viene attivata la ACAT che è il meccanismo di incastro del colesterolo nelle cellule, viene
esterificato in maniera che la cellula lo internalizza.
Quando i pazienti vi portano i livello del colesterolo totale non vi serve,
perché il COL TOT contiene anche HDL, a noi interessa la quota di colesterolo
buono e cattivo, calcoliamo tale quota con la
Formula di Friedwald
LDL-C = Colesterolo totale - HDL-C - Trigliceridi/5
Ottimale <100 mg/dl
Valori desiderabili 100-129mg/dl
Valori borderline130-159 mg/dl
Valori alti 160-189 mg/dl
Valori molto alti 190 mg/dl
E una formula pratica che si usa in clinica, è in realtà un test statistico. Il limite
della formula di Friedwald sono i TG, se i trigliceridi sono elevati non si può
utilizzare questa formula. I valori dei trigliceridi sono importanti perché da
essi si decide se
trattare e come trattare i pazienti in base al rischio cardiovascolare totale o meno, in base al
calcolo del suo rischio cardiovascolare. Ad un esame è stato chiesto i Fattori
di rischio modificabili nel rischio CV. In base ai fattori di rischio devo
tenere più o meno basso il colesterolo, per es. nel diabetico cardiopatico si
mantiene a < 70 mg/dl LDL colesterolo.
LDL colesterolo
Ottimale <100 mg/dl
Valori desiderabili 100-129mg/dl
Valori borderline130-159 mg/dl
Valori alti 160-189 mg/dl
Valori molto alti 190 mg/dl
Nelle ipercolesterolemie familiari manca il recettore per le LDL, oppure ci sono
forme rare dove lAPO B 100, non si attacca al recettore, quindi è il ligando
che non si attacca, oppure in altri condizioni il recettore cè ma leffetto e lo stesso. Poi ci sono le
forme poligeniche, sempre familiari, dove il difetto non si sa quale sia e non è
legato né allAPO B100, ne al colesterolo ma ad altre cose.
Distinguiamo:
- ipercolesterolemia poligenica
- ipercolesterolemia familiare (FH) per difetto di APO B 100
- ipercolesterolemia familiare recessiva (ARH)
- rare mutazioni PCSK9, sisterolemia
Nelle ipercolesterolemia familiare si può avere una mutazione allelica, se un allele
è mutato e laltro non lo è, abbiamo una condizione di eterozigosi;
oggi conosciamo più di 1600 mutazioni conosciute nelle HF. Nelle forme più severe non
è presente il
recettore ed è una condizione gravissima.
Nella forma poligenica un paziente ha il colesterolo a valori elevati per via di una
forte familiarità, colesterolo alto e queste forme nell'80% dei casi,
sono le forme poligeniche; in questi casi la fisiopatologia della ipercolesterolemia
è data da fattori genetici ed ambientali:Interazione tra fattori personali (età,
sesso, razza) + Fattori genetici (polimorfismi genici implicati nel metabolismo
dei lipidi: APOE, LpL, APO B100, APOCIII, altri) + Fattori ambientali
(dieta, sedentarietà). Si tratta delle forme più comuni, cioè determinate
da diversi
geni che codificano per diverse apoproteine; tutte le forme primitive riguardano le
mutazioni a carico dei geni che codificano per le proteine del metabolismo delle
proteine.
E chiaro che i paziente affetti dalla forma poligenica devono regolare
l'assunzione di cibi a scarso valore colesterolico: non è possibile, per es.
consumare panna, formaggi grassi, carni grasse, cibi grassi, latte grasso ecc. LApoE,
uno dei componenti maggiori di VLDL, CM ed HDL, é implicata nella clearance dei
remnants delle trigliceridi attraverso il recettore per ApoE-B (LDL-R) ed il recettore LRP nel fegato (ligando). Dal metabolismo delle LDL residuano queste remnants,
che trasportano colesterolo e Trigliceridi e si legano al recettore attraverso
la APO E; essa è geneticamente
controllata da 3 alleli (ε2,ε3, ε4) ad un singolo locus genico sul cr 19
(insieme ad apo CI ed apo CII). Nella razza caucasica, siamo omozigoti per
la forma y, una piccola quota è E2 o E4, o lessere E2 o E3 ecc. condiziona e
cambia la conformazione esterna della apoproteina e quindi questi remnant si
legano di più o di meno al recettore per le LDL, se lAPO E si lega meno, resta
in circolo il remnant, cosi aumentato i TG ed il colesterolo. Le sostituzioni
aminoacidiche nelle ApoE mature sono:
- Apo E3 (77%): Cys 112, Arg 158
- Apo E2 (8%): Cys 112, Cys 158
- Apo E4 : Arg 112, Arg 158
Lorganismo
cerca sempre di smaltire ed aumento il numero dei recettori ed a livello pratico
aumentano i recettori per lAPO E e lAPO B 100. Quindi il colesterolo diventa
basso ed i trigliceridi alti, quindi penso al genotipo E2, al contrario col tipo
E4
Fisiopatologia polimorfismo APOE: Diversi alleli APOE determinano una diversa
affinità dellapoE verso il recettore epatico apo E-B Rec (LDL-R):
E2 allele: ridotta affinità per LDL-R (B/E) epatico, ridotto binding dei remnants
TRL: TG elevati per upregulation LDL-R : ridotto Total-Chol ;
E4 allele: aumentata affinità per LDL-R (B/E) epatico, aumentato binding dei remnants
TRL: ridotti TG per down-regulation di LDL-R : aumentato Total-Chol
I polimorfismi sono delle varianti rispetto alla norma non sono sufficienti a
dare patologia, sono delle variazioni che si avvalgono della interazione con lambiente,
questo discorso cambia completamente, ci sono tantissimi fattori che cambiano.
Tra le forme rare cè la sitosterolemia, infatti nellassorbimento del
colesterolo è implicata la ABCG5/G8: questa proteine può essere mutata ed il colesterolo
anche quello in eccesso resta intrappolato allinterno della cellula e la
cellula anziché smaltirlo, lo smaltisce verso il circolo linfatico. Se io mangio
steroli vegetali, lorganismo li conosce e la ACAT non li esterifica, quindi
entrano allinterno degli enterociti ed escono attraverso questo trasportatore
verde, per diffondere nel sistema linfatico; se però entrano e non escono più,
si incrementa la quota la sitosteroli, e poi alla fine danno sempre
anch'essi aterosclerosi; nel soggetto normale gli steroli vegetali
riducono invece i livelli di colesterolo perchè saturano i trasportatore e riducono il
colesterolo animale.
Si tratta delle forme associate all'ipotiroidismo ed alla sindrome nefrosica, che si accompagna ad
ipertrigliceridemia, e ipercolesterolemia. La sindrome nefrosica
si caratterizza per danno alla membrana di filtrazione renale, per cui si perdono proteine,
in particolare anche le apoproteine e gli enzimi; pertanto la sindrome
nefrosica con forme
a prevalenza di ipercolesterolemia ma si può anche associare ad
ipertrigliceridemia.
Parlando di LDL colesterolo laltro concetto importante sono le lipoproteine
piccole e dense; si tratta di una LDL modificata che si aggancia alla APOB100, solo che è rognosa,
perché ricorda il fattore di attivazione del plasminogeno. La Lp(a) è una LDL modificata che contiene una apoproteina, lapo (a), che si
attacca con un ponte S-S allapoB100 e viaggia veicolata dalle LDL. Le sue concentrazioni sono largamente geneticamente determinate e dipendono
dalle sue varie isoforme. Elevate concentrazioni sono associate ad un
aumentato rischio CVD. Si determina con
immunoassay o elettroforesi.
La quota di questa apolipoproteine è una LDL modificata molto aterogena.
Associazione lineare tra lincidenza di cardiopatia ischemica e livelli di
colesterolo totale nel Framingham Heart Study: più colesterolo, più infarto.
|
Con le malattie cardiovascolari, la AOCP, ictus, infarto.
La linea della linea rosso, è uno studio di Framingham, quello che
correla il colesterolo con gli eventi CV maggiori, In 50 anni hanno considerato
i principali fattori di rischio cardiovascolari, nel fumo, ipertensione,
colesterolemia. Se io dico che un fattore di rischio è tale, non basta il
criterio epidemiologico, tale criterio deve stimolare gli studi di
fisiopatologia che ci deve consentire di capire la correlazione fra colesterolo
e danno ed il nesso causale; per es. i livelli di colesterolo devono fare un
danno e lo fanno perché aumentano le LDL ed aumenta il tempo di residenza in
circolo. Le LDL modificate passano a livello capillare e di fatto vengono non
più riconosciute dal recettore LDL ma dai macrofagi, dalle cellule spazzino. E
si trasformano in foam cells che stanno nel sottoendotelio. Queste si attivano e
mandano una serie di segnali allorganismo e rilasciano citochine che richiamano
piastrine, altri monociti, ed altre citochine; secernano fattori di adesione
che richiamano altre cellule, le cellule si appiccicano una sullaltra e si
formano le placche. Così, la lesione primordiale, la stria lipidica si accresce ed allesterno si
stratificano le cellule e questo è lateroma. Linfarto miocardico interviene o perché
lateroma si verifica in un vaso stretto e lo occlude, oppure perchè in un vaso grande,
la placca si rompe, parte il trombo che a valle occlude il vaso e si
determina linfarto oppure si scolla l'endotelio e crea uno stop, per flapping.
Però è importante sottolineare che se
io riduco i fattori di rischio e tratto il paziente con le statine, questi
soggetti vedono ridursi il rischio di malattia cardiovascolare per es. fino al 40% il rischio di IMA.
La cura di colesterolo e trigliceridi deve essere attuata come per trattare due
distinte condizioni di dislipidemia.
Intanto ricordate i chilomicroni, remnant e VLDL. Il metabolismo delle
particelle ricche di trigliceridi è diverso a secondo del periodo del
post-prandium o del digiuno. Se noi assumiamo dei lipidi, questi sono digeriti
ed arrivano negli enterociti e vengono riassemblati nei chilomicroni, queste
sono grosse macromolecole che contengono lAPO B 48; in circolo i
chilomicroni incontrano le HDL, che sono come dei contenitori, nel senso che servono
per il trasporto di tante molecole lipidiche. Quindi hanno una funzione dinamica nel
nostro organismo; le HDL incontrano le grosse macromolecole cedono lapo C1-Apo
C2 e le apo E, questo è un passaggio fondamentale del metabolismo lipidico.
Infatti le APO CII sono i ligandi per i recettori della lipoproteinlipasi che si trova nei capillari
esterni del t. adiposo; essa è attivata dalle APO C2, quindi è fondamentale che
i chilomicroni acquistino le APOC2, altrimenti passerebbero dal circolo senza
essere captate col rischio un'impennata di ipertriglicerididemia. Acquistata la
APO C2, questa attiva la lipoproteinlipasi, i chilomicroni vengono attivati, i Trgliceridi entrano allinterno
degli adipociti, rimangono il resto, cioè le remnants. Il passo successivo è comune ad LDL e
remnants, non si sa ancora cosa condizioni il destino dei remnants e dei LDL,
perché ci sono più LDL o remnants, non si sa. Tutto ciò succede nel periodo
post-prandiale perché i chilomicroni vengono formati nel periodo post-prandiale e
poi l'insulina che regola il metabolismo glucidico e lipidico, blocca la
lipoproteinlipasi ormono-sensibile; viceversa
nel periodo del digiuno, hanno la meglio gli ormoni controregolatori.
Essi attivano il flusso degli acidi grassi liberi FFA, un flusso di acido grassi verso il
fegato, l'organo deputato al loro metabolismo; esso viene inondato dagli acidi grassi, li impacchetta e li manda
sotto forma di LDL. Quindi nel digiuno avremo il grosso della secrezione di Trigliceridi
che
avviene attraverso la sintesi endogena di LDL da parte del fegato. Ci sono delle apoproteine che regolano questo metabolismo. LAPO C3, le apo C vengono cedute
tra le HDL ai chilomicroni ma anche alle LDL, allinterno delle apo C cè lAPO
C2, però lapo C3 di fatto ostacola il metabolismo dei TG, il contrario della
APO C2, che di fatto spegne e blocca il metabolismo. Se nella LDL ho molto APO
C2 libero Trigliceridi, se ho APO C3 avrò ipertrigliceridemia.