La buona cura con la digitale
cfr anche digitale
Note di farmacologìa
Composizione: i digitalici (o cardiocinetici, o glicosidi cardioattivi) sono composti
da due parti fondamentali:
* AGLICONE o GENINA, costiuito da un gruppo steroide cui è legato
un anello lattonico insaturo;
* da 1 a 4 MOLECOLE GLUCIDICHE.
Caratteristiche fisicochimiche
Sono determinate da alcuni aspetti della molecola, in particolare dal numero
dei radicali OH dell'aglicone, che agiscono da poli idrofili. Così per esempio
:
* la DIGITOSSINA, che possiede un solo radicale OH:
— non è polare;
— è liposolubile;
— ha un assorbimento enterico pressocchè completo;
— ha un forte legame con le albumine plasmatiche,
— viene metabolizzata dal fegato;
— ha un inizio di azione lento;
— ha una durata di azione lunga;
* lo STROFANTO, che possiede 5 radicali OH:
— è polare;
— è idrosolubile;
— non è assorbito per via intestinale (5%);
— non possiede un forte legame con le proteine plasmatiche;
— viene escreto prevalentemente non metabo-lizzato;
— ha un inizio di azione rapido;
— ha una durata di azione breve.
Azione farmacologica
Nonostante le diverse caratteristiche fisicochimiche, che differenziano i vari glicosidi
cardioattivi soprattutto sotto il profilo dell'assorbimento intestinale e inizio
e durata dell'azione farmacologica, questa è essenzialmente la stessa per
tutte le sostanze di questo gruppo.
I digitalici hanno due proprietà fondamentali.
AUMENTO DELLA FORZA CONTRATTILE DEL MIOCARDIO
Identico sia nel cuore normale che in quello in scompenso, esso si manifesta con
un aumento della potenza e della velocità di contrazione cardiaca.
— Il meccanismo d'azione, non è stato ancora interamente chiarito. È comunque dimostrato
che i digitalici determinano un blocco della pompa Na/K ATPasi dipendente, a livello
della membrana cellulare; ciò comporta un aumento degli ioni Na+ all'interno della
miocellula, e il successivo scambio di questi con gli ioni Ca++, responsabili dell'aumento
della forza di contrazione.
— Nell'insufficienza cardiaca questi farmaci determinano
una serie di effetti positivi, quali:
— aumento della gettata sistolica e cardiaca;
— diminuzione delle pressioni e dei volumi di riempimento ventricolari;
— riduzione del volume del cuore;
— diminuzione della pressione venosa, del consumo di O2, del volume ematico totale;
— aumento della diuresi (da migliorata perfusione renale).
* RIDUZIONE DELLA FREQUENZA CARDIACA (da stimolazione vagale) e RALLENTAMENTO
DELLA CONDUZIONE ATRIOVENTRICOLARE (per allungamento del periodo refrattario
del tessuto di conduzione a questo livello).
Metabolismo
Praticamente dotati della medesima attività, i glucosidi cardioattivi si differenziano
per la loro via di somministrazione, la rapidità d'azio¬ne e il ritardo di eliminazione.
Si possono distinguere tre categorie:
* GLUCOSIDI AD AZIONE MOLTO RAPIDA (strofanto) o RAPIDA (deslanoside C): sono
utilizzati solo per via ev (l'assorbimento del lanatoside C per os è solo del 50%);
* GLUCOSIDI AD AZIONE SEMI-RAPIDA (digossina, medigossina, ecc.) prescritti
generalmente per os, assorbiti all'80%;
* GLUCOSIDI AD AZIONE LENTA (digitossina) con assorbimento gastrico pressoché
totale.
Quale che sia la via di somministrazione, si osserva, dopo un intervallo variabile,
una concentrazione ematica massima che decresce dapprima rapidamente (in corrispondenza
della fissazione tissutale), poi più lentamente: questa riduzione corrisponde al
ritmo della eliminazione del farmaco. L'eliminazione dei digitalici avviene
essenzialmente per via renale, poiché nelle feci se ne trova solamente una modesta
quantità. Essa dipende dalla capacità funzionale del rene, varia con i prodotti
(meno influenzate sono la medigossina e la digitossina, in massima parte inattivate
dal fegato), ma rimane relativamente stabile per ciascuno di essi. La quota eliminata
quotidianamente rimane costante: circa 7% (inattiva per l'85%) per la digitossina,
30% (attiva per il 90%) per la digossina.
NORME PER LA TERAPIA
Indicazioni e controindicazioni
Le indicazioni
Vi sono due indicazioni essenziali della digitale o dei suoi derivati: alcuni disturbi
del ritmo e la maggior parte delle insufficienze cardiache.
Disturbi del ritmo
Dopo la scoperta dello shock elettrico esterno e l'introduzione di altri antiaritmici,
l'utilizzazione dei digitalici viene limitata al loro effetto bradicardizzante.
NEL FLUTTER E FIBRILLAZIONE ATRIALE essi sono indicati se la cardioversione
elettrica non ha avuto successo o è controindicata.
— Nel flutter, la digitale permette di diminuire la frequenza ventricolare (passaggio
da 2:1 a 4:1) o di trasformarlo in fibrillazione atriale.
— Nella fibrillazione, la digitale mantiene ed anche aumenta la frequenza delle
onde della fibrillazione atriale, ma rallenta la frequenza ventricolare attraverso
l'aumento del periodo refrattario effettivo nel nodo atrioventricolare. La posologia
della digitale richiede dosi d'attacco tanto maggiori quanto più rapida è la frequenza
ventricolare, indi una dose di mantenimento atta a stabilizzare la frequenza ventricolare
attorno a 70/min. NELLE TACHICARDIE SOPRA VENTRICOLARI E FIBRILLAZIONI
ATRIALI PAROSSISTICHE è preferibile usare per via ev i digitalici ad azione
rapida (digossina, deslanoside C), poi prescrivere un trattamento di profilassi:
— sia con i soli digitalici,
— sia associandoli ad altre sostanze antiaritmiche.
In caso d'insufficienza cardiaca, i digitalici possono eliminare le EXTRASISTOLI
VENTRICOLARI se queste sono secondarie alla condizione di scompenso.
Le insufficienze
cardiache
Tutte o quasi le insufficienze cardiache possono trarre vantaggio dalla
digitale, soprattutto indicate quando esiste una
fibrillazione atriale. Oggi si impiegano, tuttavia, altri farmaci più maneggevoli:
beta-bloccanti cardioselettivi. Alcuni elementi caratteristici di particolari forme
eziologiche devono tuttavia essere sottolineati.
* L'INFARTO DEL MIOCARDIO nella sua fase acuta rappresenta un'indicazione sicura
ma oggi poco prescritta, qualora la conduzione AV sia normale ed in assenza di extrasistoli
ventricolari.
* IL CUORE POLMONARE CRONICO necessita di una correzione preliminare delle alterazioni
elettrolitiche e del pH ematico e ci deve essere una fibrillazione atriale ad alta
risposta ventricolare.
* LA CARDIOTIREOSI è abbastanza ribelle alla digitale, ma questa deve tuttavia essere
prescritta per poter usare, senza rischio, un betabloccante
* LA STENOSI AORTICA ostacola l'eiezione del ventricolo sinistro, per cui la digitalizzazione
non trova indicazioni se non in casi particolari e con dosi moderate.
* Nelle CARDIOMIOPATIE IPERTROFICHE la digitale è controindicata.
* Fra le CARDIOPATIE CONGENITE traggono vantaggio dal trattamento digitalico soprattutto
quelle con shunt sinistro-destro.
* Quando l'insufficienza cardiaca complica una CARDIOPATIA AD ALTA PORTATA, come
il beriberi, le fistole artero-venose, le anemie gravi, ecc., i digitalici non sono
molto efficaci.
* Durante scompenso cardiaco da TAMPONAMENTO o PERICARDITE COSTRITTIVA, il disturbo
meccanico extracardiaco non può essere risolto con i cardiocinetici. Ogni grado:
blocco AV completo, di II grado, di I grado con PQ superiore a 0,24 sec; in presenza
di stimolazione elettrica permanente (pacemaker) di pazienti con blocco AV, l'uso
dei digitalici non presenta invece alcun problema particolare.
* DISTURBI DI CONDUZIONE INTRAVENTRICOLARE (blocco di branca completo o incompleto):
questi non rappresentano un ostacolo al trattamento digitalico, tranne che in caso
di blocco bifascicolare (emiblocco anteriore o posteriore sinistro + blocco di branca
destro), che sarà motivo di particolare attenzione. Nelle cardiomiopatie ipertrofiche
ostruttive, l'azione inotropa positiva dei glucosidi accentua la stenosi funzionale
intraventricolare ed aggrava la sintomatologia.
► Quando si decide di riconvertire con shock elettrico una fibrillazione atriale
il trattamento digitalico deve essere sospeso qualche giorno prima; l'entità di
questo anticipo dipende dalla rapidità di eliminazione del digitalico (da 2 a 6
gg. a seconda che si tratti di digossina o di digitossina).
► Nelle tachicardie ventricolari la digitalizzazione può scatenare una fibrillazione
ventricolare.
Modalità di trattamento
Dipendono dallo stadio evolutivo della cardiopatia e dalla gravità dell'insufficienza
cardiaca (per le modalità di trattamento delle aritmie, vedi le singole voci).
— Cardiopatie in compenso: la digitalizzazione per lo più non è utile, mentre può
determinare disturbi di ripolarizzazione ventricola¬re che ostacolano il controllo
elettrocardiografico.
— Cardiopatie scompensate: richiedono un trattamento digitalico che va in genere
continuato indefinitamente.
Il trattamento d'attacco
La scelta del medicamento avviene in base all'urgenza terapeutica.
* I PRODOTTI AD AZIONE RAPIDA ( Lanoxin) vengono usati per via venosa in caso di
pericolo immediato (edema polmonare acuto); la somministrazione può essere ripetuta
più volte nella giornata.
* I PRODOTTI AD AZIONE PROTRATTA assorbibili per via gastrica ( Lanoxin, Lanitop,ecc.)
sostituiscono successivamente i precedenti o, più spesso, vengono prescritti fin
dall'inizio, dal momento che l'insufficienza cardiaca comune non rappresenta un'urgenza
reale e che questi farmaci determinano un certo miglioramento già dopo la prima
o la seconda dose.
La dose totale corrisponde alla quantità necessaria per ottenere, tenuto conto
della sua eliminazione, un accumulo sufficiente del digitalico, e si trova entro
i limiti terapeutici, ben distinti da quelli tossici; i margini di sicurezza, tuttavia,
non sono molto ampi.
* LA DURATA DEL TRATTAMENTO D'ATTACCO deve essere breve. In linea di massima è di
5-6 gg. ma, se l'insufficienza cardiaca è modesta o discreta e, a maggior ragione,
se il controllo frequente del malato risulta difficile, tale trattamento può essere
diluito in 10-15 gg.
Il trattamento di mantenimento
Si basa sul principio di sostituire la dose eliminata quotidianamente, in modo
da rimanere sempre nell'area terapeutica e da mantenere il beneficio ottenuto durante
la fase d'attacco.
* LA POSOLOGIA DEFINITIVA è rappresentata, solitamente, da 1 cpr. al giorno di Lanoxin
e da 1-2 cpr. di Lanitop, ma può subire ampi mutamenti; talora può essere necessario
un certo periodo di osservazione prima di stabilire la dose ottimale.
* QUESTO TRATTAMENTO VA SEGUITO INDEFINITAMENTE, a meno che non si noti la scomparsa
della causa iniziale (per es. cura chirurgica di una lesione valvolare, riduzione
di una fibrillazione atriale).
* In stadi più avanzati, la compromissione del miocardio è tale che I'INSUFFICIENZA
CARDIACA DIVIENE REFRATTARIA. In questo tipo di malati, bisogna determinare accuratamente
il dosaggio quotidiano dei digitalici, in modo che non superi le 1-2 cpr. di Lanoxin.
La terapia deve essere strettamente controllata con ECG e con dosaggi plasmatici
degli elettroliti (in particolare del potassio) e della digitale.
* È possibile che SEGNI D'INTOSSICAZIONE DIGITALICA, compaiano rapidamente, dal
momento che il margine di sicurezza tra area terapeutica e area tossica diminuisce
progressivamente. Nel bambino il trattamento dell'insufficienza cardiaca è
simile'* a quello dell'adulto, con una posologia adeguata all'età ed al peso corporeo.
TRATTAMENTO D'ATTACCO
Il range terapeutico della digossina è tra 0,8 e 2,2 ng/ml. Si ricorda però il DIG
trial (il principale studio sulla digossina) che ha documentato come valori di digossina
tra 0,8 e 1,2 ng/ml erano correlati a minor incidenza di eventi cardiovascolari
avversi. Pertanto al momento si raccomanda di mantenere un valore di digossinemia
intorno ad 1,5 ng/ml. La tossicità della digossina può iniziare con concentrazioni
ematiche superiori a 2,2 ng/ml. Il range terapeutico della digitossina è tra 14
e 16 ng/ml e una tossicità superiore a 30 ng/ml. Si deve sempre considerare che
l'azione dei digitalici non è immediata, e che la loro emivita è di 33/36 h per
la digossina e 5/7 giorni per la digitossina: esistono numerosi protocolli di terapia.
Lanoxin: 0,06-0,08 mg/kg sotto i 2 anni, 0,04-0,06 mg/kg oltre i 2 anni (utile a
questo scopo la somministrazione del farmaco in sciroppo: vedi Tabella 2); sia Digitalina:
0,04-0,05 mg/kg fino a 2 anni, 0,02-0,04 mg/kg dopo i 2 anni, la gravità della situazione
cardiaca l'impone, Lanoxin e il Cedilanid vengono somministrati per via venosa,
in ragione dei % del dosaggio necessario per os.
Le dosi devono essere suddivise nelle 24 h.
► Nell'anziano le dosi vanno di regola un poco ridotte, per la diminuzione delle
masse muscolari e per la riduzione, generalmente preesente, della funzione
renale.
Sorveglianza del trattamento Sono indispensabili numerose precauzioni.
► Prima di ogni trattamento digitalico occorre:
* REGISTRARE UN ECG: esso sarà utilizzato come confronto dei successivi;
* DOSARE GLI ELETTROLITI PLASMATICI, particolarmente il potassio, soprattutto
se in precedenza sono stati prescritti dei diuretici;
* assicurarsi che non siano stati prescritti di recente ALTRI PREPARATI DIGITALICI,
altrimenti precisarne il tipo e il dosaggio.
► Durante il trattamento occorre controllarne regolarmente gli effetti. Durante
la terapia d'attacco questo controllo, clinico ed elettrocardiografico, sarà quotidiano,
durante quella di mantenimento, invece, settimanale e via via più diradato.
— In caso di tachiaritmia completa, gli effetti terapeutici sono rapidamente evidenti
con una posologia regolata in modo che la frequenza cardiaca, a riposo, oscilli
intorno a 70/min.
— Nell' insufficienza cardiaca in ritmo sinusale l'azione digitalica è meno netta,
per cui la posologia è incerta.
* Bisogna conoscere le INCOMPATIBILITÀ pericolose:
— in particolare la somministrazione simultanea, di altri prodotti digitalici come
lo strofanto per via venosa;
— il calcio, se iniettato in vena, la reserpina e le catecolamine.
* Un controllo particolarmente stretto va eseguito in caso di associazione con FARMACI
CHE POSSONO INTERFERIRE CON GLI EFFETTI DIGITALICI:
— diuretici, che possono provocare ipopotassiemia;
— chinidina, che aumenta la digitalemia;
— betabloccanti e verapamile, che potenziano gli effetti sulla conduzione AV;
— colestiramina e neomicina, che riducono l'assorbimento intestinale dei digitalici.
* Nei pazienti con INSUFFICIENZA RENALE occorre ridurre le dosi del Lanoxin
per la diminuita escrezione renale di questo (la eliminazione della digitossina,
come abbiamo già detto, avviene invece prevalentemente per via bilio-digestiva).
Come dati orientativi si può calcolare che la dose quotidiana di Lanoxin:
— non deve essere ridotta fino a quando la creatinina clearance rimane superiore
a 50 ml/min;
— deve essere ridotta a 1/2 se tale clearance si mantiene tra 50 e 25 ml/min;
— deve essere ridotta a 1/4 se tale clearance scende tra 25 e 10 ml/min.
* Infine, è necessario conoscere i SEGNI DI INTOLLERANZA.
— In un soggetto giovane, in uno stadio iniziale di insufficienza cardiaca, l'anoressia
con nausea, vomito, e talvolta dolori addominali sono le prime manifestazioni allarmanti,
per cui bisogna diminuire la posologia; i disturbi visivi, allergici, e una ginecomastia
sono più eccezionali.
— In un anziano, in un soggetto debilitato o in caso d'insufficienza cardiaca refrattaria
pluritrattata la tossicità digitalica è spesso difficile da rilevare.
— In ogni caso la comparsa o l'aggravamento dell'anoressia e della nausea consigliano
la sospensione immediata del farmaco.
— Ma si può avere anche un aggravamento delle condizioni generali, una sensazione
di malessere, insonnia, contrazione della diuresi. Questi segni premonitori, se
mal interpretati, possono condurre ad una tossicità confermata da disturbi del ritmo
gravi e diversi: blocco AV incompleto o completo, blocco senoatriale, tachisistolia
atriale, extrasistoli ventricolari bigemine, fibrillazione ventricolare.
— La loro comparsa deve essere colta tempesti-vamente mediante sistematici controlli
elettrocardiografici.
* IL DOSAGGIO PLASMATICO della digossina o della digitossina, secondo il preparato
usato, (pre-lievo eseguito almeno 6 ore dopo l'ultima somministrazione) può essere
utile nella diagnosi di intossicazione digitalica. Ricordiamo che:
— per la digossinemia i valori terapeutici sono compresi tra 1 e 2 ng/ml e che oltre
questi iniziano i valori tossici;
— per la digitossinemia i valori terapeutici sono compresi tra 15 e 25 ng/ml e i
livelli tossici sono oltre 35 ng/ml.
Va comunque precisato che, a pari valori di digitalemia, altri fattori influiscono
nel determinare la comparsa di fenomeni tossici (vedi in precedenza).
Il trattamento dell'intossicazione digitalica
► È essenzialmente preventivo:
* rispettando le CONTROINDICAZIONI del farmaco, che riepiloghiamo brevemente:
— ipopotassiemia;
— ipercalcemia;
— blocco A V di II e III grado;
— mixedema;
* attuando CONTROLLI PARTICOLARMENTE ATTENTI in caso di:
— età avanzata;
— insufficienza renale;
— cuore polmonare cronico;
— lesioni miocardiche acute;
— particolari associazioni farmacologiche (in particolare chinidina, verapamil,
amiodaro-ne, diuretici risparmiatori di potassio ne aumentano gli effetti, colestiramina,
neomi-cina, rifampicina ne riducono l'assorbimento);
* evitando SOVRADOSAGGI;
* assicurando un sufficiente apporto di POTASSIO in corso di trattamento diuretico;
* INDIVIDUANDO IN TEMPO ogni segno gastrico e/o aritmico preoccupante.
► Sul piano curativo non vi sono antidoti spe-cifici.
* Bisogna pertanto SOSPENDERE LA DIGITALE al primo sospetto, il che, di solito,
è sufficiente per controllare rapidamente le conseguenze di un sovradosaggio lieve.
* La somministrazione di CLORURO DI POTASSIO rappresenta il trattamento migliore:
— sia per os a dosi elevate: 20-80 mEq/die;
— sia per via venosa, in infusione molto lenta: 10-40 mEq/h.
Essa sarà completata:
* IN CASO DI IPERECCITABILITÀ MIOCARDICA (extrasistoli ventricolari, tachicardia
ventricolare ecc.):
— sia con Xilocaina al 2%, in iniezioni ev molto lente di 50 mg ogni 1-2 h,
— sia con difenilidantoina, 50 mg ev lentamente, eventualmente ripetuti,
— sia con betabloccanti, per es. Inderal 1 -3 f. ev molto lentamente;
* IN CASO DI DISTURBI DELLA CONDUZIONE:
— sia con Atropina 0,5-1 mg ev,
— sia con stimolazione elettrica endocavitaria transitoria.
* Recentemente sono stati ottenuti buoni risultati con la somministrazione di ANTICORPI
SPECIFICI PER LA DIGITALE O con i FRAMMENTI FAB degli anticorpi antidigitale, ancora
poco disponibili e con un costo elevato.
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