USO CLINICO NON SPECIFICO DEGLI STEROIDI SURRENALI

Aggiornamento per il medico pratico in tema di trattamento steroideo

Caso clinico reale.

Una paziente di 72 anni, di nazionalità polacca, giunge alla nostra osservazione presentando una facies cushingoide, lesioni trofiche cutanee ed una dermatite desquamativa, impetiginizzata. La paziente abusa da tempo del cortisone, anche per un dolore epigastrico, farmaco che assume a compresse o si somministra a fiale anche se soffre appunto di bruciori di stomaco. Sospendiamo il cortisone e le lesioni della pelle, con opportuna terapia antibiotica ed antimicotica, regrediscono. Prescriviamo alla paziente una terapia antalgica con paracetamolo al bisogno. La paziente, infatti, continuava a medicare ogni suo malanno, compresa la cefalea, con compresse di urbason o deltacortene. Raro caso di paziente affetta da Cushing iatrogeno per abuso voluttuario di cortisone

Raro caso di paziente affetta da Cushing iatrogeno per abuso voluttuario di cortisone

Il diffuso impiego di steroidi surrenali sottolinea la necessità di una profonda conoscenza degli effetti metabolici di questi agenti. Prima di instaurare una terapia con ormoni surrenali dovrebbero essere valutati i vantaggi che si possono ragionevolmente trarre rispetto alle possibili azioni metaboliche indesiderate. In un paziente con shock i natura incerta, così come nei casi in cui altri provvedimenti abbiano fallito, il medico non dovrebbe esitare a utilizzare la terapia steroidea ad alte dosi. Al contrario, si dovrebbe limitare la somministrazione di steroidi nei pazienti con artrite reumatoide precoce in cui non siano stati tentati la fisioterapia, la somministrazione di analgesici e altri provvedimenti terapeutici generali. L'uso degli steroidi per via endovenosa per un perodo di 24-48 ore in situazioni di pericolo di vita, come uno stato asmatico o uno pseudotumor cerebri, presenta controindicazioni minime, al contrario dei casi in cui occorre iniziare una terapia steroidea cronica, come nell'asma, nell'artrite o nella psoriasi deve essere considerato il pericolo della comparsa della sindrome di Cushing rispetto ai possibili benefici che il paziente può ottenere da tale terapia. Gli effetti collaterali devono essere ridotti al minimo con una scelta accurata dei preparati steroidei, praticando la terapia a giorni alterni o con periodi di interruzione e utilizzando una terapia di supporto.

PREPARATI STEROIDEI PREFERIBILI

I principali fattori da analizzare prima di decidere quale preparato steroideo usare sono i seguenti:
· l’emivita biologica. Lo scopo della terapia a giorni alterni è quello di ridurre al minimo gli effetti metabolici degli steroidi durante l'arco delle 48 ore e allo stesso tempo istituire un'azione farmacologica atta a mantenere la malattia in stato di remissione o a indurla. Un'emivita troppo lunga farà fallire il primo scopo, mentre un'emivita troppo corta farà fallire il secondo. In generale, più potente è uno steroide più lunga è la sua emivita.
·effetto mineralcorticoide. Rispetto al cortisolo e al cortisone la maggior parte degli steroidi sintetici ha un minore efferto mineralcorticoide .
·la forma biologicamente attiva. Il cortisone e il prednisone devono essere convertiti in equivalenti biologicamente attivi per produrre un effetto antinfiammatorio. Per questo motivo una condizione clinica in cui si è certi dell'effetto degli steroidi, quando un corretto dosaggio non ha determinato una risposta efficace si deve prendere in considerazione la necessità di sostituire il cortisone o il prednisone con l'idrocortisone o con il prednisolone.
· Il costo della terapia. Si tratta di una considerazione molto importante quando la terapia debba essere protratta. Il prednisone è la preparazione steroidea meno costosa.
· La formulazione farmaceutica. Questo aspetto può modificare l'assorbimento del prodotto. Perciò, è consigliabile che un paziente la cui dose di steroidi sia stata standardizzata utilizzi sempre la stessa preparazione, evitando in tal modo la possibilità di recidive o di sopradosaggio.

VALUTAZIONE DEL PAZIENTE PRIMA DI INIZIARE LA TERAPIA STEROIDEA

Infezioni croniche.
Sono tre i punti che richiedono particolare attenzione: 1) deve essere identificata qualunque infezione attiva, in particolare la tubercolosi; 2) se è presente tubercolosi, la terapia steroidea, quando indicata, può essere utilizzata insieme alla chemioterapia antitubercolare. Devono essere eseguiti una radiografia del torace e il test della tubercolina per ottenere informazioni di base che possono essere utili per la condotta terapeutica futura; poiché alte dosi di steroidi riducono la reazione alla tubercolina, possono essere necessari controlli radiologici nel tempo; 3) deve essere costantemente considerata nei pazienti sottoposti a terapia steroidea la possibilità di infezioni da germi opportunistici, particolarmente quando la terapia steroidea è associata ad altri agenti immunosoppressori.

Lesioni della pelle in morbo di Cushing iatrogeno in una paziente extracomunitaria che assumeva betametasone e prednisolone compresse da almeno 20-30 anni per dolori mialgici, al posto dei comuni FANS

Diabete mellito

Una terapia prolungata con glucocorticoidi può rendere manifesto un diabete mellito latente o aggravare la malattia preesistente. La presenza di diabete mellito o la dimostrazione di una ridotta tolleranza ai carboidrati può influenzare la decisione di intraprendere la terapia con ormoni surrenali.

Osteoporosi

Tutti i pazienti trattati per lungo tempo con terapia steroidea sono a rischio di osteoporosi. L'osteoporosi, con fratture o schiacciamenti vertebrali, è una delle complicanze più temute della terapia steroidea a lungo termine nei pazienti ad alto rischio (donne in età postmenopausale, uomini anziani, pazienti costretti a limitare l'attività fisica). La terapia a giorni alterni o a cicli riduce il rischio di osteoporosi e trattamenti associati possono essere efficaci nell'osteoporosi indotta da steroidi . La densità del rachide dovrebbe essere periodicamente valutata con la tomografia computerizzata o la radiografia digitale.

Ulcera peptica

Ipersecrezione gastrica ed esofagite Alle dosi convenzionali (equivalenti a 15 mg/die o meno di prednisone), probabilmente i glucocorticoidi non provocano ulcera peptica; non è ancora stabilito se dosi maggiori aumentino l'incidenza di ulcera peptica e probabilmente questo dipende dalla durata del trattamento (come dalla dose) e da fattori predisponenti come l'ipoalbuminemia o la cirrosi. Tuttavia, anche alle dosi convenzionali i pazienti con storia clinica di ulcera possono presentare un aggravamento dei sintomi durante la terapia steroidea. Di conseguenza, tutti i soggetti con anamnesi positiva o con fattori di rischio noti dovrebbero essere trattati con una terapia antiulcerosa associata ai glucocorticoidi (antiacidi, H2-antagonisti o inibitori dell'ATPasi). Lo sviluppo di anemia in un paziente sottoposto a terapia con glucocorticoidi deve far sospettare la presenza di un sanguinamento gastrointestinale.

Ipertensione e malattia cardiovascolare

La capacità di molti preparati contenenti steroidi surrenali di provocare ritenzione sodica richiede molta attenzione quando questi farmaci vengono utilizzati in pazienti con preesistente ipertensione, malattia cardiovascolare o malattia renale. L'utilizzazione di preparati che determinano solo una minima ritenzione di sodio, l'istituzione di una dieta a basso contenuto di sodio e l'impiego di diuretici e supplementi di potassio riducono gli effetti mineralcorticoidi della terapia steroidea. Tuttavia, l'ipertensione può essere aggravata dall'aumento del substrato della renina indotto dagli steroidi (e conseguentemente dei livelli di angintensina II) e dalla riduzione della produzione di prostaglandine ad azione vasodilatatrice. Gli steroidi, inoltre, incrementano l'aterogenesi inducendo ipertensione, intolleranza ai carboidrati e un assetto lipidico sfavorevole. Le alterazioni lipidiche associate ai glucocorticoidi includono l’ipertrigliceridemia e l'ipercolesterolemia, in particolare con aumentati livelli di colesterolo LDL.

Problemi psichici

La terapia steroidea può causare disturbi psichici, che sono in genere legati più alla personalità del paziente che alla dose di ormoni somministrati; come ci si può aspettare, tuttavia, a maggiori dosi di ormoni corrispondono reazioni più gravi. Non esiste alcun modo di prevedere le reazioni psichiche di un paziente alla terapia steroidea; inoltre, una precedente tolleranza agli steroidi non assicura necessariamente la non insorgenza di problemi durante una successiva terapia. Allo stesso modo, l'insorgenza di un disturbo psichico occasionale non significa che il paziente ripresenterà lo stesso problema durante un secondo trattamento. Tuttavia, i pazienti con sintomi depressivi che intervengano durante il primo ciclo di terapia steroidea possono trarre beneficio dal trattamento profilattico con litio prima della somministrazione di un secondo ciclo di terapia.
L'insonnia è comune e può essere ridotta utilizzando steroidi a breve durata d'azione e somministrando l'intera dose nelle prime ore del mattino.

Preparati glucocorticoidi

A BREVE DURATA D'AZIONE

*Nomi usati*	*azione gluco corticoide*	*Mineral-corticoide*
Cortisolo	1	1
Cortisone	0,8	0.8
A MEDIA DURATA D'AZIONE
Prednisone	4	0,25
Prednisolone	4	0,25
Metilprednisolone	5	<0,01
Triamcinolone	5	<0,01
A LUNGA DURATA D'AZIONE
Parametasone	10	<0,01
Betametasone	25	<0,01
Desametasone	30-40	<0,01

Gli steroidi vengono divisi in tre gruppi in base alla loro durata d'azione. Le preparazioni con breve durata d'azione hanno un'emivita inferiore alle 12 ore; quelle con lunga durata d'azione un'emivita maggiore di 48 ore; quelle con durata possiede la più lunga emivita tra le preparazioni a durata intermedia. Raffronti con l'idrocortisone espressi in milligrammi, ponendo le proprietà glucocorticoidi e mineralcorticoidi del cortisolo uguali a 1. La ritenzione di sodio è trascurabile con le dosi comunemente utilizzate di metilprednisolone, triamcinolone, parametasone, betametasone e desametasone.

Controlli da eseguire prima della somministrazione di glucocorticoidi a dosi farmacologiche

1. Presenza di tubercolosi o di altre infezioni croniche (radiografia del torace, test della tubercolina)
2. Presenza di intolleranza ai carboidrati o anamnesi positiva per diabete gestazionale
3. Evidenza di osteoporosi preesistente (densitometria ossea in pazienti in età postmenopausale)
4. Anamnesi positiva per ulcera peptica, gastrite o esofagite (ricerca di sangue occulto nelle feci)
5. Presenza di ipertensione o malattia cardiovascolare
6. Anamnesi positiva per disturbi psichici

Misure supplementari per minimizzare gli effetti metabolici indesiderati dei glucorticoidi
A. Controllare l'apporto calorico per prevenire il sovrappeso
B.   Ridurre l'apporto sodico per prevenire l'edema e ridurre l'ipertensione e la perdita di potassio
C. Somministrare supplementi di potassio, se necessario
D. Somministrare antiacidi,   H2-antagonisti e/o inibitori dell'H+/K+-ATPasi
E.   Istituire uno schema di somministrazione dei glucocorticoidi a giorni alterni, se possibile. I pazienti sottoposti a terapia steroidea per periodi di tempo prolungati dovrebbero essere protetti con un incremento dei livelli ormonali durante i periodi di stress acuto. Una regola è quella di raddoppiare la dose di mantenimento
F.   Ridurre al minimo l'osteopenia:
1.   Somministrando una terapia sostitutiva gonadica: 0,625-1,25 mg di estrogeni coniugati insieme a un progestinico, a meno che l'utero sia assente; istituendo una terapia sostitutiva con testosterone nei maschi ipogonadici
2.   Assicurando un elevato apporto di calcio (circa 1200 mg/die)
3.   Somministrando un supplemento di vitamina D se i livelli ematici di calciferolo o 1,25-diidrossivitamina D sono ridotti
4.   Somministrando calcitonina o bisfosfonati se si verificano fratture nonostante le forme di trattamento sopra esposte.

Terapia steroidea a giorni alterni

La misura più efficace per ridurre gli effetti cushingoidi della terapia steroidea consiste nel somministrare l'intera dose prevista per le 48 ore in un'unica somministrazione di steroidi a durata d'azione intermedia, il mattino a giorni alterni. Se i sintomi della malattia da trattare possono essere controllati adottando tale modalità di somministrazione, si potranno ottenere diversi vantaggi terapeutici. Tre considerazioni sono degne di nota: 1) lo schema terapeutico a giorni alterni può essere introdotto attraverso schemi di transizione che permettano al paziente di giungere allo schema definitivo gradualmente; 2) una terapia non steroidea supplementare può essere necessaria nel giorno in cui gli steroidi non vengono assunti, al fine di ridurre al minimo i sintomi della malattia sottostante; 3) molti sintomi che si manifestano nel giorno in cui gli steroidi non vengono assunti (astenia, dolore alle articolazioni, rigidità muscolare e febbre) possono essere espressione di un'insufficienza surrenale relativa piuttosto che l'esacerbaziene di una malattia sottostante. L'approccio della terapia a giorni alterni si basa sul fatto che di norma la secrezione e i livelli plasmatici di cortisolo sono più alti nelle prime ore del mattino e più bassi la sera. Livelli normali possono essere ottenuti con la somministrazione al mattino (dalle ore 7 alle 8) di uno steroide a durata d'azione intermedia. All'inizio il trattamento con steroidi richiede somministrazioni quotidiane e, spesso, più somministrazioni nel corso della giornata per ottenere l'effetto antinfiammatorio o immunosoppressivo. Solo dopo che è stato ottenuto questo effetto terapeutico può essere tentata la somministrazione a giorni alterni. Si possono adottare vari programmi per far passare il paziente da uno schema terapeutico giornaliero a uno a giorni alterni. I punti-chiave da prendere in considerazione sono la flessibilità nel dosaggio e l'uso di misure di supporto nel giorno libero. È meglio procedere in modo graduale piuttosto che attuare bruschi cambiamenti. Un tipo di approccio è quello di mantenere la dose di steroide costante in un giorno e ridurre gradualmente il livello del farmaco assunto nel giorno successivo. In alternativa, la dose di steroide può essere aumentata in un giorno mentre viene ridotta la dose del giorno successivo. In ogni caso, è importante avvertire il paziente che potrà accusare un aumento del dolore e un malessere nelle 36-48 ore che seguono l'ultima dose di steroide.

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