Diabete gestazionale o GDM, altri aspetti sulla cura 2016 AMD-SID

Un MedicoXtutti divulga questa notizie apprese nel corso dell'ultimo congresso AMD-SID e pubblicate in rete con lo scopo di dare diffusione ai colleghi di linee guida internazionali accreditate dalle societa' di diabetologia e ginecologia piu' importanti del mondo.

cfr Cura del diabete gestazionale

Altri aspetti terapeutici nella gravida diabetica

Utile la sospensione di farmaci potenzialmente tossici nella gravida con diabete gestazionale: ACE-inibitori, sartani, statine. E' stata dimostrata una tossicita' degli ACE-inibitori gia' nelle prime settimane di gestazione; e' quindi indicata la loro sospensione in fase di programmazione della gravidanza. Avvio alla terapia insulinica nelle pazienti in trattamento con ipoglicemizzanti orali. Mancano, infatti, a tutt'oggi evidenze certe sulla innocuita' o meno di molte di queste sostanze nella fase della organogenesi. L'ottimizzazione del controllo metabolico, con il perseguimento di valori di HbA1c prossimi al range di normalita', richiede solitamente l'impostazione della terapia insulinica intensiva tipo basal-bolus (sempre nel diabete pregestazionale tipo 1, molto spesso nel diabete pregestazionale tipo 2) con plurisomministrazioni sottocutanee o mediante l'utilizzo del microinfusore (CSII). Gli analoghi dell'insulina ad azione rapida aspart e lispro possono essere mantenuti o introdotti in terapia; anche l'uso degli analoghi ad azione ritardata, puo' essere preso in considerazione. Devono essere programmate visite di controllo a cadenza orientativamente mensile da parte di un'equipe multidisciplinare comprendente, oltre al diabetologo, un infermiere esperto, un dietista e altre figure professionali richieste dalla situazione specifica. Deve, inoltre, essere garantita un'efficace contraccezione fino all'ottimizzazione del compenso glicemico. Un documento con delle raccomandazioni su questo aspetto e' stato elaborato dalla Societa' Italiana della Contraccezione in collaborazione col gruppo Donna dell'AMD.
 

Gestione durante la gravidanza

Numerose evidenze dimostrano ormai in modo inequivocabile come l'iperglicemia materna nel corso della gravidanza comporti un aumentato rischio di morbilita' e mortalita' fetale; in particolare, un aumento delle complicanze perinatali si correla con i livelli glicemici registrati nelle ultime fasi della gravidanza. Nonostante questa consapevolezza, la gravidanza diabetica e' ancora gravata da un eccesso di morbilita' materno fetale.

Obiettivi glicemici

Anche se recenti segnalazioni, basate sia sui risultati dello studio HAPO che sul controllo intensificato su sangue capillare o sull'uso del monitoraggio continuo del glucosio, hanno evidenziato come i valori glicemici nella gravidanza fisiologica siano notevolmente inferiori a quanto ritenuto precedentemente, nella gestione clinica della donna diabetica in gravidanza si fa riferimento agli obiettivi indicati dall'ADA 2016 e fatti propri dalle maggiori societa' medico-scientifiche internazionali, se ottenibili senza un elevato rischio di ipoglicemia. Nella persistente carenza di trial randomizzati, e quindi di evidenze robuste a favore di questa scelta, sembra comunque opportuno modificare gli obiettivi "storici" di 95/140/120, che vengono invece ancora mantenuti per il GDM e avvicinare i "target" terapeutici alle acquisizioni degli ultimi anni sui valori glicemici nella gravidanza fisiologica.

Terapia nutrizionale

Obiettivi della terapia nutrizionale sono: assicurare un'adeguata nutrizione materna e fetale, fornire un adeguato apporto calorico, vitaminico e minerale garantendo un controllo glicemico ottimale senza determinare la comparsa di chetonuria. La dieta deve essere personalizza in relazione alle abitudini alimentari, culturali, etniche, allo stato economico e al BMI pregravidico (Tabella 36). E' importante ricordare che al fabbisogno energetico raccomandato nella Tabella 36 devono essere aggiunte 340 kcal/die nel secondo trimestre di gravidanza e 450 kcal/die nel terzo trimestre.
Anche in caso di obesita' grave, l'utilizzo di diete drasticamente ipocaloriche e' controindicato: non bisogna quindi ridurre l'apporto calorico a valori inferiori a 1500 kcal/die. L'introito calorico complessivo deve essere distribuito in 3 pasti principali e 3 spuntini (meta' mattino, meta' pomeriggio e prima di coricarsi), con suddivisione delle calorie giornaliere secondo il seguente schema:
prima colazione 10-15%;
pranzo 20-30%;
cena 30-40%;
3 spuntini 5-10%.
Lo spuntino serale dovrebbe contenere 25 grammi di carboidrati e 10 g di proteine per prevenire le ipoglicemie notturne e la chetosi al mattino al risveglio.
Il rapporto fra i diversi macronutrienti prevede il 50% di carboidrati (complessi, a basso indice glicemico), il 20% di proteine, il 30% di lipidi (mono-poliinsaturi) e una quantita' di fibre pari a 28 g/die. Per contenere le escursioni glicemiche postprandiali puo' essere presa in considerazione una riduzione della quota di carboidrati, che comunque non e' consigliabile ridurre al di sotto del 40% per il rischio di chetogenesi.
Per quanto riguarda gli oligoelementi, in gravidanza si ha il raddoppio del fabbisogno di calcio, ferro e iodio.

Per le donne che non assumono latte o derivati si consiglia l'utilizzo di alimenti fortificati con calcio o di integratori; e' da valutare anche l'eventuale supplementazione di ferro e si raccomanda l'utilizzo di sale iodato.
Sono sconsigliati l'assunzione di bevande alcoliche e di caffeina in quantita' superiore a 300 mg/die (una tazzina di caffe' espresso contiene da 30 a 50 mg di caffeina), che possono determinare ritardi della crescita fetale. E' ammesso l'uso di aspartame, saccarina, acesulfame e sucralosio in moderate quantita'.
 

Terapia insulinica, fabbisogno insulinico

Il fabbisogno insulinico giornaliero in gravidanza varia notevolmente nell'arco della gestazione (0,7 U/kg nel 1 trimestre, 0,8 U/kg nel secondo e 0,9 U/kg nel 3 trimestre). L'autocontrollo domiciliare consente di mettere in atto rapidamente le opportune variazioni della dose insulinica. Nelle donne insulino-trattate prima del concepimento e' frequente riscontrare una diminuzione del fabbisogno insulinico nelle prime settimane di gestazione (10-20%) seguito da un incremento transitorio fra la 8-10 settimana; in questo periodo, il profilo glicemico risulta spesso instabile, con tendenza a frequenti ipoglicemie notturne. Successivamente, il fabbisogno aumenta progressivamente, raggiungendo un "plateau" intorno alla 36ma settimana (l'aumento complessivo puo' essere del 100% o maggiore); il profilo glicemico tende a stabilizzarsi con il progredire della gravidanza.

Schemi di terapia insulinica

Le donne con diabete pregestazionale tipo 1 devono essere trattate con plurisomministrazioni di insulina con schemi di tipo basal-bolus. E' necessaria l'impostazione di piani terapeutici individuali, tenendo conto dello schema in corso prima della gravidanza; una suddivisione indicativa del fabbisogno insulinico totale in gravidanza puo' comunque prevedere:
- insulina ad azione rapida preferenzialmente un analogo rapido: 50% della dose giornaliera suddiviso in 3 boli preprandiali (1/3 + 1/3 + 1/3);
- insulina ad azione ritardata per l'insulinizzazione basale: 50% della dose giornaliera in 1 o piu' somministrazioni/die in relazione alla durata d'azione e ai profili glicemici.
Anche in questo caso rimane essenziale l'adeguamento delle dosi in relazione al controllo glicemico giornaliero.
Iniziando una terapia insulinica in donne con diabete pregestazionale tipo 2 precedentemente in terapia orale, si puo' fare riferimento a una dose iniziale di 0,7 U/kg del peso attuale, con una suddivisione della dose totale analoga a quella indicata sopra per il diabete tipo 1 .
 

Uso degli analoghi dell'insulina

Gli analoghi ad azione rapida presentano caratteristiche farmacologiche che li rendono particolarmente indicati in gravidanza, data l'importanza di controllare le escursioni glicemiche postprandiali. Per quanto concerne la sicurezza, la maggiore esperienza ha finora riguardato l'analogo lispro, per il quale non vi sono evidenze di azioni teratogene o di altri effetti negativi e dati del tutto rassicuranti sono stati ottenuti anche per aspart, in uno studio prospettico controllato randomizzato condotto su 322 gravide con diabete tipo 1, che non ha evidenziato un aumento delle complicazioni materne o fetali e perinatali  nelle donne trattate con l'analogo, rispetto a quelle che utilizzavano insulina regolare umana. Si puo' quindi affermare che queste molecole possono essere usate con sicurezza in donne gravide; non vi sono invece, al momento, sufficienti dati sull'uso in gravidanza dell'analogo rapido glulisina, anche se studi sulla riproduzione animale non hanno rilevato alcuna differenza fra questo farmaco e l'insulina umana in termini di gravidanza, sviluppo embrio-fetale, parto, o sviluppo post-natale . Negli ultimi anni sono aumentate le evidenze scientifiche anche sull'utilizzo in gravidanza degli analoghi ad azione ritardata. Per quanto concerne glargine, esistono diversi studi osservazionali e caso-controllo retrospettivi, i quali non hanno riportato esiti avversi, aumento delle malformazioni o tossicita' sul feto e sul neonato. Una metanalisi, condotta su oltre 700 donne in gravidanza, ha dimostrato che la glargine ha una sicurezza sul feto paragonabile alla NPH. Dati rassicuranti arrivano anche dallo studio che ha valutato il passaggio placentare della glargine (62), che e' praticamente assente ai dosaggi che di solito si utilizzano in gravidanza.
Anche sull'utilizzo di detemir, vi sono nuove evidenze: sono stati pubblicati due studi osservazionali italiani  su piccole casistiche di donne in gravidanza col diabete mellito tipo 1 e, recentemente, un studio controllato randomizzato multicentrico. Lo studio ha valutato 310 donne affette da diabete tipo 1 randomizzate con detemir o NPH; il 48% aveva iniziato l'analogo detemir prima della gravidanza e il 52% entro le 8-12 settimane di gestazione. L'uso dell'analogo detemir ha evidenziato un significativo miglioramento delle glicemie a digiuno mentre per quanto riguarda i valori di emoglobina glicata ed episodi ipoglicemici non si sono osservate differenze con NPH. Per quanto concerne l'outcome fetale (abortivita', mortalita' perinatale e malformazioni congenite) non si sono osservate differenza significative tra detemir e NPH. L'insulina lispro protamina ottenuta dalla protaminazione dell'analogo rapido lispro presenta un profilo d'azione simile alla NPH. Al momento un solo lavoro  e un abstract sono stati pubblicati  relativi all'uso della lisproprotamina in gravide con diabete tipo 2 e GDM evidenziando una non inferiorita' della molecola rispetto a NPH.
Non vi sono a oggi evidenze sull'uso dell'insulina basale degludec in gravidanza.

Terapia insulinica con microinfusore

L'uso del microinfusore insulinico (CSII) in gravidanza ha registrato negli ultimi anni un continuo incremento, soprattutto in fase di programmazione. Anche se i pochi trial clinici randomizzati (molto datati e condotti con strumenti di vecchia concezione) non erano stati in grado di dimostrare un effettivo vantaggio rispetto alla terapia multiniettiva, sia sul controllo metabolico sia sull'esito della gravidanza. Alcuni recenti studi retrospettivi e caso-controllo hanno segnalato una maggiore stabilita' glicemica, con ridotte escursioni e piu' rari episodi di ipoglicemia, probabilmente in conseguenza di un piu' fisiologico rilascio di insulina. E' inoltre segnalata un'ottima accettazione da parte delle pazienti, con ricadute positive sulla qualita' di vita. Un'indagine multicentrica italiana ha valutato il grado di compenso metabolico e gli outcome gravidici raggiunti con CSII rispetto a glargine, rilevando un compenso metabolico sovrapponibile, che comunque veniva raggiunto piu' precocemente con l'ausilio del microinfusore. In base alle evidenze disponibili, al momento non vi e' un'indicazione generalizzata all'uso di questi strumenti in gravidanza; essi possono tuttavia rappresentare una valida opzione in pazienti particolarmente complicate e instabili, meglio se applicati prima del concepimento, in fase di programmazione. Nelle donne in trattamento con CSII in gravidanza, il fabbisogno di insulina aumenta con il progredire della gravidanza. L'incremento del fabbisogno si registra prevalentemente a carico dei boli. La velocita' basale espressa in unita'/24 ore aumenta del 50% rispetto al fabbisogno iniziale con variazioni visibili a tutte le ore. Il bolo puo' aumentare di due-quattro volte per una parallela riduzione del rapporto carboidrati insulina. Prospettive interessanti paiono poi aprirsi con la disponibilita' di sistemi integrati microinfusore/sensore del glucosio, che potrebbero permettere una maggiore aggressivita' terapeutica senza rischi aggiuntivi di ipoglicemia materna. Come detto piu' avanti nella sezione "monitoraggio metabolico", pero', malgrado le esperienze cliniche positive riferite da molti Centri, mancano al momento evidenze forti a sostegno di un uso esteso di questi strumenti, che gia' ora, vanno comunque tenuti in considerazione per i casi piu' problematici (ad es. in presenza di hypoglycemia unawareness).

Terapia insulinica durante il travaglio, il parto e il post-partum

L'ottimizzazione del controllo glicemico durante le fasi del travaglio e del parto e' condizione indispensabile per il benessere del neonato. A tal fine, in special modo per prevenire l'ipoglicemia neonatale, i valori glicemici devono essere mantenuti entro valori molto ristretti (tra 70 e 120 mg/dl secondo alcuni esperti, tra 70 e 126 mg/dl per AACE e tra 70 e 90 mg/dl secondo ADA). Per raggiungere questi obiettivi e' necessario un frequente controllo della glicemia capillare e l'infusione di insulina e glucosio secondo algoritmi predefiniti. Anche l'utilizzo del microinfusore durante il travaglio e il parto puo' essere utile a mantenere un buon compenso metabolico se l'e'quipe che segue la paziente durante il parto e' stata formata alla gestione della pompa. Un buon controllo glicemico si e' ottenuto con una velocita' basale ridotta del 50% dall'inizio della fase attiva del parto per via vaginale o dall'inizio dell'anestesia nel caso di taglio cesareo.
Nel post-partum si ha una rapida e brusca diminuzione del fabbisogno insulinico; la terapia insulinica non dovra' essere ripristinata prima di un'ora dal parto e solo quando i valori glicemici siano costantemente superiori a 140 mg/dl.
 

Monitoraggio metabolico

Tutte le donne con diabete in gravidanza devono praticare autocontrollo domiciliare della glicemia. Schemi di autocontrollo intensificato, con rilievi sia pre- sia postprandiali e notturni (6-8 punti/die) devono essere effettuati in tutte le forme di diabete insulino-trattato. La glicemia postprandiale e' di estrema importanza e deve essere preferibilmente controllata dopo 1 ora dal pasto. Le raccomandazioni del documento AMD-SID sull'autocontrollo indicano per il GDM in terapia dietetica uno schema a scacchiera con due controlli al giorno, suscettibili di aumento (7/8 determinazioni/die) in presenza di un non adeguato controllo metabolico e/o di terapia insulinica. Dati contradditori sono stati pubblicati sulla utilizzazione dei sistemi di monitoraggio continuo nella gestione terapeutica del diabete in gravidanza. Mentre, infatti, risultati incoraggianti sono venuti dall'applicazione di strumenti "professionali" a lettura retrospettiva, come guida all'adeguamento della terapia (80-82) e, soprattutto, come strumento educazionale, l'unico trial randomizzato relativo al monitoraggio real time non ha evidenziato un vantaggio rispetto al SMBG in termini di controllo metabolico materno e di outcome perinatale. C'e' pero' da notare che in questo studio i dati del glucosio interstiziale, per quanto visualizzati in tempo reale, erano ottenuti in modo intermittente, e interpretati successivamente in modo retrospettivo, senza sfruttare quindi appieno le caratteristiche "patient-oriented" proprie di un sistema di monitoraggio real time utilizzato continuativamente, che potrebbero invece risultare di grande utilita' per il raggiungimento di una effettiva ottimizzazione metabolica. Anche se non sufficientemente sensibile per guidare i frequenti adeguamenti terapeutici necessari in corso di gravidanza, il dosaggio dell'HbA1c, effettuato ogni 1-2 mesi, puo' integrare il dato dell'autocontrollo glicemico nel definire il grado di compenso metabolico raggiunto. Va pero' considerato che i valori di normalita' dell'HbA1c nella donna gravida sono inferiori rispetto a quelli riscontrati fuori dalla gravidanza: secondo quanto emerso da uno studio multicentrico italiano nelle gestanti non diabetiche il parametro si situa su un valore mediano di 29 mmol/mol (4,8%), con range 13-39 mmol/mol (3,3-5,7%) . L'obiettivo da perseguire deve, pertanto, essere piu' basso di quello extragravidanza, e comunque < 42 mmol/mol (< 6%). Questo atteggiamento e' confortato da una autorevole segnalazione di L. Jovanovic del 2011  e da un recente studio di Maresh e coll., pubblicato su Diabetes Care nel gennaio 2015 , dove, su una casistica di oltre 700 donne con pre-GDM seguite in maniera prospettica nel corso della gestazione, si rileva che una HbA1c 6,0-6,4% (42-47 mmol/mol) alla 26a settimana si associa a un aumento significativo del rischio di neonati LGA, mentre un valore 6,5-6,9% (48-52 mmol/mol) comporta aumento significativo del rischio di parto pretermine, preeclampsia, ipoglicemia neonatale e di un insieme composito di esiti sfavorevoli della gravidanza. Risultati analoghi sono ottenuti anche per la misurazione effettuata alla 34ma settimana. Una misurazione dell'HbA1c effettuata alla prima visita fornisce indicazioni utili sul livello di compenso metabolico preconcepimento, e di conseguenza sul rischio di aborto precoce e di malformazioni.
Una chetosi frequente e prolungata puo' avere effetti negativi sul feto e deve essere evitata durante la gravidanza; a questo scopo, devono essere effettuati controlli frequenti della chetonuria e/o chetonemia al risveglio, in caso di malattie intercorrenti, e comunque in presenza di valori glicemici persistentemente >180 mg/dl (88).
Infatti, e' importante sottolineare che i principali corpi chetonici aumentati nella chetoacidosi sono il beta-OHB (beta-idrossibutirrato); ne' l'acetone ne' il beta-OHB reagiscono fortemente col nitroprussiato (reagente necessario per determinare la chetosi urinaria) come l'acetoacetato, pertanto i livelli di iperchetonemia di una paziente possono essere sottovalutati se viene effettuato solo l'esame urine, mentre e' essenziale indagare anche la presenza di chetonemia plasmatica. Klocker e coll. hanno recentemente dimostrato che la valutazione del beta-OHB plasmatico rispetto a quella urinaria riduce i costi, ed e' in grado di evidenziare piu' correttamente la risoluzione degli episodi di chetoacidosi (89). Percio' il dosaggio dei chetoni plasmatici sarebbe da preferire a quello dei chetoni urinari (90). In tale contesto, inoltre, le recenti linee-guida NICE sottolineano l'importanza di offrire il dosaggio della chetonemia alla donna con diabete tipo 1 sia in programmazione sia in gravidanza.
I controlli ambulatoriali diabetologici devono essere effettuati ogni 2 settimane o piu' spesso in caso di instabilita' del controllo glicemico; visite piu' frequenti (settimanali) sono solitamente programmate nel terzo trimestre. In tutte le forme di diabete pregestazionale in gravidanza devono essere effettuati ogni mese il dosaggio dell'HbA1c e a ogni visita l'esame completo delle urine. La presenza di piuria significativa richiede l'esecuzione di urinocoltura.
Il diabete pregestazionale richiede poi una serie di indagini aggiuntive:
- Controllo della funzione tiroidea (T4 libera, TSH) a inizio gravidanza, eventualmente da ripetere durante la gestazione.
- Controllo delle complicanze microangiopatiche, che richiede una misurazione a ogni trimestre del VFG stimato e della escrezione urinaria di albumina.
- Controllo del fondo oculare al primo e al terzo trimestre, eventualmente rivalutato entro 6 mesi dal parto. Il rapido miglioramento dell'emoglobina glicata e l'ipertensione nella gravidanza di donne con diabete tipo 1 si associa a progressione della retinopatia. Un trattamento piu' stretto dell'ipertensione ha ridotto questa associazione
- Controllo dell'ipertensione arteriosa. Un appropriato incremento ponderale nella prima meta' della gravidanza ha dimostrato una riduzione dell'ipertensione in donne non diabetiche. L'ipertensione e/o la preclampsia si manifestano piu' frequentemente nelle donne con tutti i tipi di diabete in gravidanza, soprattutto in presenza di microalbuminuria e/o alterata funzione renale o con elevati valori di emoglobina glicata nelle prime fasi della gravidanza o con elevato BMI nel diabete tipo 2 (98-100).Nella gravidanza fisiologica i livelli di pressione arteriosa sono ridotti rispetto all'epoca pregravidica. Cionostante, tutte le principali societa' scientifiche pongono diagnosi di ipertensione arteriosa in gravidanza con valori di pressione arteriosa ≥140 e/o ≥90 mmHg (101,102). Durante la gravidanza, il trattamento con ACE-inibitori e con bloccanti del recettore dell'angiotensina e' controindicato durante l'organogenesi in quanto associato a displasia renale, oligoidramnios e restrizione di crescita intrauterina. Un alterato sviluppo del rene fetale e insufficienza renale neonatale sono stati osservati quando gli ACE-inibitori venivano usati durante il secondo e terzo trimestre. Farmaci sicuri ed efficaci in gravidanza sono alfa-metildopa, calcioantagonisti, labetalolo, clonidina e prazosina. L'uso cronico dei diuretici non e' raccomandato poiche' associato a una restrizione del flusso utero-placentare. Una riduzione eccessiva dei livelli di PA e' temuta in quanto potrebbe essere associata a un rallentamento della crescita fetale. Uno studio del 2015, ha dimostrato come puntando a valori di pressione diastolica di 100 mmHg VS. 85 mmHg in donne in gravidanza, di cui solo il 6% con GDM, non si osservava alcuna differenza nell'interruzione di gravidanza e nell'outcome neonatale. Nel gruppo con trattamento meno intensivo si registrava un incremento di ipertensione non controllata (105). Uno studio su donne con diabete e microalbuminuria o con escrezione urinaria di albumina ≥300 mg/ 24ore ha registrato l'azzeramento della preclampsia e una riduzione del parto pretermine al 20%, conterapia antipertensiva iniziata con valori di pressione arteriosa ≥135≥85 mmHg a prescindere dal tipo di diabete (106).
 

Controllo della funzione cardiaca e diabete gestazionale

Un evidente rapporto fra livelli glicemici e outcome della gravidanza e' ormai chiaro anche nel diabete gestazionale. Due trial clinici randomizzati hanno infatti dimostrato come in questa patologia un intervento terapeutico efficace sia in grado di influire positivamente sull'esito della gravidanza, riducendo significativamente il rischio di complicazioni perinatali. Oltre a cio', i risultati dello studio HAPO, pubblicati nel maggio 2008, hanno documentato un rapporto lineare fra livelli glicemici ed esiti ostetrici e neonatali anche in assenza di alterazioni maggiori della tolleranza glucidica.
La gestione clinica del diabete gestazionale e' basata su terapia medica nutrizionale personalizzata, programma di attivita' fisica e autocontrollo glicemico con misurazioni quotidiane, da iniziare immediatamente dopo la diagnosi. Se gli obiettivi glicemici non vengono raggiunti dopo 2 settimane di dieta seguita correttamente, deve essere iniziata la terapia insulinica. In questa decisione possono essere considerati anche parametri ecografici di crescita fetale, considerati indici indiretti di insulinizzazione fetale. In funzione dell'andamento glicemico, sono possibili schemi insulinici semplificati, con 1 o 2 iniezioni/die, tuttavia puo' essere necessario un approccio intensificato sovrapponibile a quello del diabete pregestazionale.
Sembrano poi promettenti i dati che riguardano la supplementazione di alcuni alimenti, utili nel migliorare l'azione insulinica, come la vitamina D e l'inositolo. Un tral clinico randomizzato europeo, al quale partecipano anche due centri italiani (120), si pone l'obiettivo di verificare l'efficacia dell'intervento sullo stile di vita e della supplementazione con la vitamina D nella prevenzione del diabete gestazionale. Anche la supplementazione con inositolo, da tempo utilizzata nelle donne con policistosi ovarica (PCOS), sembrerebbe efficace e sicura nel migliorare l'insulino-resistenza nel GDM. Due recenti trial clinici randomizzati italiani (121,122) hanno mostrato che l'inositolo puo' essere utile nella prevenzione del GDM, in donne a rischio per la malattia. Tali dati preliminari, se confermati su ampie casistiche, potrebbero prevedere l'utilizzo di questi supplementi insieme alle terapie tradizionali, soprattutto nelle forme con alterazioni piu' lievi del metabolismo glucidico.

La questione degli ipoglicemizzanti orali in gravidanza

Da sempre l'insulina e' stata considerata l'unica opzione terapeutica possibile in gravidanza, quando un intervento basato sulla sola modificazione dello stile di vita non risulti sufficiente per raggiungere e mantenere gli stretti target terapeutici raccomandati per una ottimizzazione dell'outcome materno-fetale. Per il GDM e per il pre-GDM tipo 2, tuttavia, da tempo e' stata proposta l'opzione degli antidiabetici orali, che presenterebbero evidenti vantaggi di praticita' d'uso e di migliore accettazione da parte delle pazienti. Mentre in alcuni paesi questa opzione terapeutica e' ormai accettata, tanto da essere inserita nelle attuali raccomandazioni di ADA , ACOG (126) ed Endocrine Society negli USA, della Canadian Diabetes Association  e della NICE, in Italia il loro uso continua a non essere accettato; i punti critici riguardano il passaggio trans-placentare (accertato per metformina, controverso ma ultimamente confermato per glibenclamide), gli effetti sul controllo glicemico materno, le possibili conseguenze perinatali, immediate e a distanza.
Dati positivi in questo senso erano presenti da anni in letteratura, ma la recente pubblicazione, nel 2015, di due autorevoli metanalisi sull'argomento, ha contribuito a stimolare ulteriormente la discussione. I due studi, ambedue su casistiche di GDM, condotti con metodologia in parte differente ma basati su pubblicazioni sostanzialmente coincidenti, sono infatti giunti a conclusioni quasi del tutto sovrapponibili. Il lavoro spagnolo di Balsells e coll. ha preso in esame 15 studi clinici randomizzati pubblicati fra il 2000 e il 2013. Sono state rilevate differenze significative fra glibenclamide e insulina (sempre a favore di quest'ultima) per quanto riguarda peso alla nascita, incidenza di macrosomia e di ipoglicemia neonatale; confrontando invece metformina e insulina, con la prima si avevano i risultati migliori per aumento ponderale materno e ipoglicemia neonatale, mentre si registrava una minore eta' gestazionale al parto e un maggior rischio di nascite pretermine. Infine, nel confronto fra i due farmaci orali, la metformina si caratterizzava per risultati significativamente migliori su tutti gli outcome primari, anche se si rilevava una piu' elevata frequenza di fallimenti terapeutici, con necessita' di ricorso all'insulina.
Jiang e coll.  su 18 studi complessivamente considerati, hanno confermato la mancanza di differenze significative nel controllo glicemico ottenuto con i tre diversi tipi di trattamento; molto simili a quelli di Balsells sono stati i risultati riguardanti gli esiti della gravidanza, anche se il tendenziale vantaggio della metformina rispetto all'insulina sui dati di crescita fetale e' emerso meno nettamente, non raggiungendo significativita' statistica ne' per peso alla nascita ne' per incidenza di macrosomia, mentre e' stato confermato il minore aumento ponderale materno. Senz'altro inferiori, anche con questo approccio statistico, i risultati della glibenclamide, nei confronti sia di insulina sia di metformina.
Da queste due revisioni emerge dunque una evidente superiorita' della metformina, netta nei confronti di glibenclamide, piu' sfumata verso l'insulina (rispetto alla quale risulta pero' una maggiore frequenza di prematurita'). Decisamente negativi, in ambedue i confronti, i risultati ottenuti dalla glibenclamide, che su tale base non sembra piu' ragionevolmente proponibile come scelta terapeutica. Questo orientamento e' stato confermato anche dall'unico studio randomizzato controllato sull'argomento, pubblicato nel 2015, da George e coll. (134), che ha confrontato l'uso di metformina e di glibenclamide in gravidanze con GDM, con risultati chiaramente favorevoli alla metformina, sia sul versante materno sia su quello fetale/neonatale. In conclusione, la discussione sull'uso degli ipoglicemizzanti orali in gravidanza pare ancora non conclusa, ma probabilmente vicina a un punto di svolta. Gia' ora questi farmaci sono ormai largamente utilizzati in alcuni paesi: negli USA il 75% delle donne con GDM, trattato farmacologicamente, usa oggi glibenclamide, e nel 2010 la IADPSG ne stimava la frequenza al 35% al di fuori degli USA. In Italia mancano statistiche attendibili, ma l'uso "off label" di ipoglicemizzanti orali, in particolare di metformina, e' certamente non trascurabile, soprattutto in ambito ginecologico. E' probabile che, nei prossimi anni, l'attenzione si rivolga prevalentemente sulla metformina, che sembrerebbe addirittura presentarsi come il farmaco di scelta, sola o in associazione con insulina. Le evidenze disponibili sugli outcome perinatali e la assenza di eventuali rischi di malformazioni legati al passaggio placentare (il GDM e' una patologia della seconda meta' della gravidanza, ad embriogenesi ampiamente conclusa) potrebbero fare riconsiderare le indicazioni di questo farmaco anche nei paesi (fra i quali il nostro) dove e' stato finora escluso. Il limite principale alla liberalizzazione dell'uso della metformina nel GDM consiste attualmente nell'incertezza sulle conseguenze a lungo termine sulla prole: l'attesa pubblicazione dei dati di follow-up a 5 anni dello studio MIG (MIG TOFU) potrebbe dare un contributo importante alla definizione di un atteggiamento condiviso sulla questione.
Le linee-guida ADA 2016  sottolineano comunque come la glibenclamide risulti inferiore alla insulina e alla metformina in quanto dotata di scarsa flessibilita' e per l'aumentato rischio di ipoglicemia neonatale e di macrosomia. Per quanto poi riguarda l'utilizzo della metformina, bisogna tener presente che alcuni studi hanno mostrato un aumentato rischio di prematurita' e che mancano ancora studi di ampio respiro sugli effetti a lungo termine dei nati da gravide con GDM trattate con metformina. E' importante percio' che le pazienti in cui si decida di intraprendere tale trattamento vengano informate del fatto che la metformina attraversa la placenta e che la letteratura non e' esaustiva a riguardo.

Diabete in gravidanza e tiroide

L'associazione tra diabete mellito e tireopatie in gravidanza e' stata studiata ampiamente per quanto riguarda il diabete pregravidico tipo 1. In generale, le donne affette da diabete mellito tipo 1, mostrando una maggiore frequenza di tireopatia autoimmune, sono maggiormente a rischio di sviluppare alterazioni della funzione tiroidea in gravidanza e nel periodo post-partum. In particolare, la prevalenza di disfunzione tiroidea nelle donne in gravidanza con diabete mellito tipo 1, e? circa tre volte piu' elevata rispetto alla popolazione femminile generale durante la gravidanza, soprattutto nel primo trimestre e fino al primo anno dopo il parto. Per tale motivo, nelle pazienti con diabete mellito tipo 1 e' doveroso effettuare il dosaggio del TSH e di FT4 a inizio gravidanza. Non esistono, invece, evidenze univoche a favore di uno screening universale della disfunzione tiroidea nelle pazienti con diabete pregestazionale tipo 2. Alcuni dati di letteratura riguardanti genericamente i pazienti con diabete mellito tipo 2, indicherebbero una prevalenza doppia di disfunzione tiroidea rispetto alla popolazione generale. Tali dati, pero', non sono confermati da altri studi longitudinali di popolazione. In considerazione della crucialita' della funzione tiroidea all'inizio della gravidanza, si ritiene tuttavia ragionevole suggerire il dosaggio del TSH in tutte le donne con diabete tipo 2 che desiderino iniziare il percorso della programmazione di gravidanza.
Non definitiva risulta essere anche l'associazione tra diabete gestazionale e tireopatie in gravidanza. Il riscontro di TSH elevato e/o tireopatia autoimmune nelle fasi precoci della gravidanza, e' stato associato da alcuni autori a un aumentato rischio di sviluppare diabete gestazionale (141-144). Meno chiara risulta, a oggi, la correlazione inversa: ossia l'effetto di un'alterazione del metabolismo glucidico insorto in gravidanza sulla qualita' della funzione tiroidea della gestante. Uno studio recente ha mostrato come, in aree con moderata carenza iodica, donne in gravidanza con diabete gestazionale possano avere un aumentato rischio di sviluppare ipotiroxinemia materna isolata nel 2o-3o trimestre rispetto a donne con normale tolleranza ai carboidrati in gravidanza.

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