Genesi del dolore

Sebbene il dolore abbia strette relazioni con il sistema somatosensoriale, in particolare con le vie che mediano il tatto, la propriocezione, la termocezione e l'interocezione, esso rappresenta una vera e propria funzione fisiologica dell'organismo che ha lo scopo di difesa nei confronti di stimoli nocivi che si trovano nell'ambiente. Infatti, la stimolazione dolorifica di una parte del corpo scatena una serie di reazioni riflesse, per esempio, la flessione di un arto, che permette all'organismo di difendersi dalla sorgente dello stimolo dannoso. La dimostrazione più chiara dell'importanza del dolore come funzione fisiologica dell'organismo è data da una neuropatia ereditaria rara, chiamata insensibilità congenita al dolore.
Esiste anche un dolore cronico, prolungato nel tempo, talvolta anche in assenza di uno stimolo nocivo. Questo dolore è quello che più interessa la medicina e la pratica clinica. In tal caso, più che di fisiologia del dolore, si può parlare di fisiopatologia del dolore.

Definizione

La definizione di dolore più accettata è la seguente: "Il dolore è un'esperienza sensoriale ed emotiva spiacevole, associata a un danno tissutale reale o potenziale, o descritta in termini di tale danno". Con questa definizione appare chiaro che il dolore può essere percepito in presenza di un danno a un tessuto oppure anche in assenza di un danno vero e proprio. In quest'ultimo caso si ha per esempio il dolore psicogeno. Il dolore è quindi un'esperienza complessa in cui, accanto ai segnali che provengono dal tessuto danneggiato, esiste una modulazione psicologica a livello dei centri cerebrali superiori. In generale, si parla di dolore quando si considera l'esperienza globale, risultante dalla somma dei segnali provenienti dal tessuto danneggiato e dei fattori psicologici che li modulano. Al contrario, si parla di nocicezione per descrivere tutti i processi di trasduzione bioelettrica a livello dei recettori dolorifici (nocicettori) e di tutti gli eventi nervosi di conduzione dei segnali dalla periferia ai centri superiori. In altre parole, mentre la nocicezione si riferisce a ciò che fa parte della fisiologia oggettiva, il termine dolore fa riferimento alla fisiologia oggettiva più quella soggettiva, cioè all'esperienza globale di dolore e sofferenza.

Classificazione del dolore

Un'importantissima definizione sia fisiologica sia clinica riguarda i meccanismi d'insorgenza del dolore. Con il termine dolore nocicettivo s'intende quello evocato dalla stimolazione dei nocicettori e dalla conseguente attivazione delle fibre afferenti primarie, mentre con il termine dolore neuropatico s'intende quello prodotto dal danno a diversi livelli del sistema nervoso centrale e periferico. Per esempio, un dolore che insorge in seguito a infiammazione di un tessuto è evocato dalla stimolazione dei nocicettori da parte di alcuni mediatori dell'infiammazione ed è dunque nocicettivo. Invece, il dolore che insorge in seguito alla lesione di un tronco nervoso periferico o del midollo spinale o dell'encefalo è di tipo neuropatico ed è verosimilmente dovuto alla stimolazione delle vie che conducono l'informazione dolorifica. Questa suddivisione in dolore nocicettivo e neuropatico riveste un'importanza fondamentale nella pratica clinica, dal punto di vista sia diagnostico sia terapeutico. Sulla base del luogo d'insorgenza, il dolore può anche essere suddiviso in somatico e viscerale: il dolore proveniente dalla cute viene detto somatico superficiale, quello proveniente dai muscoli, dalle ossa, dalle articolazioni e dal tessuto connettivo somatico profondo, mentre il dolore proveniente dagli organi interni viene detto viscerale. Un esempio di dolore somatico superficiale è un'ustione cutanea, di dolore somatico profondo è un crampo muscolare e di dolore viscerale è una colica renale.

Vie nocicettive

Il dolore non è solo il risultato di segnali trasportati rigidamente e immutabilmente dalla periferia ai centri superiori, ma è anche il prodotto di fenomeni plastici in cui l'attività nocicettiva neuronale può essere modificata sia a breve sia a lungo termine. Per esempio, la stimolazione nocicettiva prolungata può indurre modificazioni neuronali che portano alla cronicizzazione del dolore. Infatti, alcuni meccanismi molecolari e cellulari alla base della trasformazione del dolore acuto in dolore cronico sono simili ai meccanismi descritti per la memoria a breve e lungo termine.

Nocicettori

I recettori responsabili dell'inizio dell'informazione dolorifica a livello periferico si chiamano nocicettori e sono rappresentati da terminazioni nervose libere localizzate nella maggior parte delle diverse parti del corpo. I nocicettori sono le terminazioni delle fibre afferenti primarie che portano i segnali nocicettivi al midollo spinale. Sono localizzati praticamente in tutti i tessuti dell'organismo e rispondono a stimoli che causano danno reale o potenziale ai tessuti. Questi recettori sono sensibili alle forme d'energia degli stimoli che attivano anche altri recettori, per esempio i meccanocettori. Ciò che, in realtà, differenzia i vari gruppi (per esempio, i nocicettori dai meccanocettori) è l'intensità dello stimolo. Infatti, la stessa forma d'energia può attivare un gruppo di recettori se l'intensità dello stimolo è al di sotto di una determinata soglia, oppure i nocicettori se la soglia viene superata. L'esistenza di recettori specifici per gli stimoli nocivi è stata a lungo postulata, ma la dimostrazione conclusiva dell'esistenza di fibre afferenti che rispondono specificamente a stimoli nocivi risale alla seconda metà degli anni Sessanta.
La caratteristica morfologica saliente dei nocicettori è la mancanza di strutture corpuscolate. Ciò si traduce nel fatto che essi non possiedono (recettori di tipo C) o possiedono in misura limitata (recettori di tipo Aδ) barriere che prevengano il contatto con sostanze chimiche presenti nel liquido extracellulare. Questa peculiarità è alla base del meccanismo di trasduzione degli stimoli nocivi, che si basa sul danno tissutale provocato dalla liberazione di alcune sostanze che determinano l'attivazione o la sensibilizzazione dei nocicettori direttamente, per esempio gli ioni potassio, la bradichinina e alcune prostaglandine, o indirettamente, per interazione con altre molecole del liquido extracellulare. E stato anche ipotizzato che i nocicettori stessi partecipino a questo processo liberando neuropeptidi, come la sostanza P e il peptide correlato al gene della calcitonina (calcitonìn gene-relatedpeptide, CGRP).

FIBRE AFFERENTI PRIMARIE

Esistono due tipi di fibre afferenti primarie: C e Aδ.
Le fibre C sono di piccolo diametro e amieliniche e la loro velocità di conduzione è bassa (circa 0,5-2 m s)- Queste fibre sono attivate principalmente da una classe di recettori chiamati polimo-dali, in quanto attivati da tre modalità (meccanica, termica e chimica). La risposta di queste fibre cresce all'aumentare dell'intensità dello stimolo, sia esso meccanico, termico o chimico, e il loro campo recettivo è molto piccolo, nell'ordine di pochi millimetri quadri. Le fibre Aδ sono invece di medio diametro e mieliniche, con una velocità media di conduzione di circa 12-30 m s. Esse sono associate a due tipi di nocicettori: tipo I e tipo IL II tipo / ha una soglia alta sia per gli stimoli meccanici sia per quelli te¬mici, un lento adattamento e campi recettivi nell'ordine di 1-8 cm2. Il tipo II ha una soglia più bassa; per esempio, mentre l'attivazione del tipo II avviene con uno stimolo di 43 °C, l'attivazione del tipo I avviene a 52 °C. I recettori di tipo II presentano anche campi recettivi più piccoli e si adattano più rapidamente. Anche le fibre Afi, di grande diametro e alta velocità di conduzione (circa 30-100 m s), possono essere coinvolte nella nocicezione. In condizioni normali, queste fibre sono eccitate da stimoli meccanici a bassa soglia. Tuttavia, in caso di danno tissutale o lesione nervosa, esse possono divenire le responsabili del fenomeno di allodinia meccanica, cioè la percezione dolorosa di uno stimolo meccanico che in condizioni normali sarebbe innocuo. Per capire il significato funzionale delle diverse fibre Aδ e C può essere utile il seguente esempio. Se si punge con uno spillo una parte del corpo, per esempio un dito, immediatamente si percepisce un dolore acuto, ben definito e localizzato, il cosiddetto primo dolore o dolore iniziale, e dopo 1-2 s un dolore non ben definito, diffuso e sordo, denominato secondo dolore o dolore ritardato (Fig. 18.2). Il primo dolore, cioè il primo a essere percepito, è dovuto alle fibre Aδ di tipo II che conducono rapidamente, mentre il secondo dolore, percepito successivamente perché le informazioni nocicettive arrivano più tardi al cervello, è mediato dalle fibre C che conducono molto più lentamente. Il corpo cellulare delle fibre afferenti primarie è localizzato nei gangli radicolari, che si trovano nelle radici posteriori del midollo spinale e nel ganglio di Gasser per quanto riguarda il territorio d'innervazione del nervo trigemino. I nocicettori hanno un corpo cellulare piccolo e l'analisi neurochimica del loro contenuto ha dimostrato che vi sono diversi neurotrasmettitori, come il glutammato e la sostanza P. È bene sottolineare che l'attività di singole fibre Aδ e C non implica necessariamente l'insorgenza di una percezione dolorifica. Come avviene per tutti i sistemi sensoriali, la percezione finale è il risultato dell'integrazione dei segnali a diversi livelli, la quale richiede fenomeni di sommazione spaziale e temporale, nonché l'attività di altre fibre e circuiti neuronali.Il concetto di plasticità neuronale gioca qui un ruolo fondamentale. Infatti, la funzione delle fibre afferenti primarie può essere modulata da fattori sensitizzanti che ne diminuiscono la soglia e quindi ne aumentano l'eccitabilità. Per esempio, alcune sostanze prodotte nel tessuto infiammato, come la bradichinina, l'istamina, la serotonina, le prosta-glandine, la sostanza P e l'adrenalina, sono in grado di sensitizzare i nocicettori, cioè di indurre uno stato di maggiore eccitabilità. Ne deriva ciò che viene definita sensitizzazione periferica, cioè delle fibre A5 e C. Basti pensare a una porzione di cute infiammata; la sua stimolazione con uno stimolo nocivo lieve produce un'esagerata percezione dolorifica. La sensitizzazione periferica si contrappone alla sensitizzazione centrale, nella quale non sono le fibre afferenti primarie a essere sensitizzate, bensì i neuroni del midollo spinale.

CARATTERIZZAZIONE DEI NOCICETTORI

In anni più recenti sono stati effettuati diversi tentativi di caratterizzare meglio i nocicettori sulla base dell'espressione del loro contenuto in neurotrasmettitori e neuromodulatori e della sensibilità a diversi fattori di crescita, al fine di capire se differenti popolazioni di nocicettori potessero svolgere diverse funzioni. Per esempio, nei roditori sono state identificate due classi di fibre C sulla base del contenuto di fosfatasi acida fluoro-resistente (fluoride-resistant acidphosphatase, FRAP) e di peptidi, come la somatostatina e la sostanza P. Infatti, una classe di neuroni sensitivi primari contiene FRAP e altre sostanze, come la tiamina monofosfatasi, i recettori per la purina P2X3, e il fattore neurotrofico derivato dalla glia (glial cell line-derived neurotrophic factor, GDNF). Invece, una seconda classe di neuroni sensitivi primari contiene somatostatina, sostanza P, CGRP e i recettori tirosinchinasi TRKA (tropomyosin-related kinase A) con alta affinità per il fattore di crescita nervosa (nerve growth factor, NGF). Sebbene questa suddivisione biochimica possa sembrare piuttosto complessa, l'esistenza di classi e sottoclassi di nocicettori è stata anche dimostrata da alcune caratteristiche anatomiche. Infatti, i neuroni contenenti sostanza P e CGRP terminano nella lamina I e nella parte esterna della lamina II delle corna posteriori, mentre i neuroni contenenti FRAP terminano principalmente nella parte più profonda della lamina IL. E' stata avanzata l'ipotesi che queste due classi di nocicettori rappresentino due vie afferenti parallele che possono giocare un ruolo importante nell'insorgenza del dolore cronico, una in condizioni infiammatorie (dolore nocicettivo), l'altra in stati di dolore neuropatico.
Durante lo sviluppo, la maggioranza delle fibre a piccolo diametro dei neuroni sensitivi primari sintetizza i recettori tirosinchinasi TRKA e richiede il NGF per non degenerare. Subito dopo le prime fasi dello sviluppo, questi neuroni diventano meno sensibili al NGF, mentre aumentano la loro sensibilità al GDNF. Dopo assotomia periferica, questi neuroni contengono meno sostanza P e CGRP, mentre aumentano il loro contenuto in tirosina ed alanina. Cambiamenti della biochimica dei neuroni sensitivi primari si verificano anche in seguito a fenomeni infiammatori, nei quali il NGF aumenta e induce iperalgesia termica. Questa breve descrizione delle modificazioni dei nocicettori in differenti condizioni serve per esemplificare come la biochimica dei neuroni sensitivi primari non sia rigida e immutabile, ma subisca una continua riorganizzazione e sia soggetta a continui mutamenti plastici in diverse circostanze, come lo sviluppo, la lesione traumatica degli assoni e alcune condizioni infiammatorie.
Sebbene la maggior parte delle conoscenze sulla fisiologia e fisiopatologia dei nocicettori derivi dallo studio dei terminali nervosi cutanei, è importante sottolineare che vi sono alcune differenze per quanto riguarda i nocicettori di altri tessuti, come i muscoli, le articolazioni, gli organi toracici e addomi-nali, i denti. Questi nocicettori sono generalmente eccitati da stimoli meccanici, termici e chimici, quindi sono polimodali. La teoria della specificità, che considera la nocicezione come una modalità sensoriale separata, trasmessa lungo una via nervosa specifica, ha una solida evidenza sperimentale nei nocicettori cutanei ad alta soglia, i quali vengono eccitati solo ed esclusivamente da quegli stimoli intensi che minacciano l'integrità della cute. Al contrario, la teoria del modello che postula l'esistenza di recettori d'intensità trova supporto nell'organizzazione degli organi interni. Infatti, in tali distretti sono stati trovati sia nocicettori specifici sia recettori d'intensità, che sono meccanocettori, termocettori o chemiocettori, che trasmettono segnali nocicettivi solo al superamento di una determinata soglia. Un'altra differenza fra cute e organi interni è che questi ultimi presentano campi recettivi molto grandi, con la conseguente localizzazione grossolana degli stimoli nocicettivi.
La maggior parte dei nocicettori muscolari (sia Aδ sia C) risponde a stimoli nocivi di natura sia meccanica (pressione) sia chimica, ma esistono nocicettori muscolari attivati solo da stimoli nocivi meccanici e altri solo da stimoli nocivi chimici. Ciò suggerisce che, sia negli animali sia nell'uomo, le stesse tipologie descritte nella cute esistano anche nei muscoli. Numerose fibre Aδ e C, presenti nei muscoli, sono attivate dalla contrazione muscolare, particolarmente da quella tetanica, e per questa ragione sono state da alcuni definite ergocettori. La maggior parte di queste fibre non sembra trasmettere informazioni nocicettive e la loro funzione sembra più legata agli adattamenti cardiocircolatori e respiratori durante l'esercizio fisico. Sono state tuttavia descritte fibre che presentano sia le caratteristiche degli ergocettori sia quelle dei nocicettori, suggerendo che i nocicettori muscolari costituisca-no una popolazione più complessa.
Un ultimo tipo di nocicettori che vale la pena ricordare è detto silente. Sono dei chemiocettori appartenenti alle fibre C presenti nelle articolazioni e in altri tessuti, come la cute e diversi organi interni. Come dice il termine stesso, sono silenti in condizioni normali, mentre sono attivati dall'infiammazione.
Dunque da questa breve descrizione emerge che i nocicettori non sono rappresentati da una singola entità, bensì da differenti tipi e sottotipi che svolgono la loro funzione in differenti circostanze. Il loro ruolo non è limitato a trasmettere le informazioni afferenti, ma anche a secernere sostanze per la neurotrasmissione e neuromodulazione. E importante sottolineare che tutti questi tipi di nocicettori pos¬sono rappresentare un substrato importante per quegli eventi plastici che trasformano il dolore acuto in dolore cronico.

Corna posteriori del midollo spinale

cfr midollo spinale
Le branche centrali degli assoni dei neuroni nocicettivi dei gangli radicolari entrano nel midollo spinale e si biforcano rostralmente e caudalmente, estendendosi per alcuni segmenti spinali nel tratto di Lissauer. Queste ramificazioni entrano poi nelle corna posteriori del midollo spinale e attivano contatti sinaptici con i neuroni sensitivi secondari e con diversi tipi di interneuroni. Gli interneuroni connettono, per esempio, i neuroni sensitivi secondari con i motoneuroni, dando così origine ai riflessi spinali. Per quanto riguarda il nervo trigemi-no, le branche centrali dei neuroni del ganglio di Gasser proiettano al nucleo mesencefalico del trigemino.
La sostanza grigia delle corna del midollo spinale è suddivisa citoarchitettonicamente in dieci lamine, numerate dalla I alla X, a volte conosciute come lamine di Rexed. Le lamine dalla I alla VI costituiscono il corno posteriore, le lamine dalla VII alla IX il corno anteriore e la lamina X è situata intorno al canale centrale. L'ingresso delle fibre nocicettive avviene principalmente a livello delle lamine I, II, IV, V e X. I neuroni sensitivi secondari sono di due tipi: nocicettivi specifici e ad ampio spettro dinamico. Mentre i primi ricevono afferenze dalle fibre Aδ e C, i secondi ricevono afferenze sia dalle fibre nocicettive Aδ e C sia dalle fibre Aβ, comprendendo perciò un più ampio spettro di informazioni afferenti. Sebbene non si possa stabilire un'organizzazione precisa, i neuroni sensitivi secondari nocicettivi specifici sono principalmente localizzati nella lamina I e nella parte esterna della lamina II, mentre i neuroni sensitivi secondari ad ampio spettro dinamico si trovano principalmente nella lamina V. I neuroni sensitivi secondari che ricevono le afferenze non nocicettive Aβ sono invece principalmente localizzati nelle lamine II e IV. I neuroni nocicettivi specifici rispondono solo a stimoli nocivi, sia meccanici sia termici, e si ritiene che questi neuroni trasmettano informazioni dettagliate ai centri nervosi. I neuroni nocicettivi ad ampio spettro dinamico rispondono invece sia a stimoli innocui (meccanici) sia a stimoli nocivi (meccanici e termici) e sembra che informino le strutture centrali dell'esistenza di uno stimolo nocivo, senza tuttavia decodificare le informazioni spaziali e temporali necessarie per la discriminazione delle caratteristiche dello stimolo.

Una caratteristica peculiare di questa complessa organizzazione è che le fibre afferenti che provengono dai visceri, cioè dagli organi interni, e quelle che provengono dalle parti superficiali, come la cute, proiettano alle lamine I, IV, V e X, convergendo sugli stessi neuroni. Questa convergenza delle informazioni nocicettive viscerali da una parte e somatiche superficiali dall'altra ha grande importanza dal punto di vista clinico, rappresentando il substrato anatomofunzionale del dolore riferito. Le fibre afferenti primarie dal diaframma e dalla spalla convergono sugli stessi neuroni a livello del midollo spinale. Ciò è valido anche per altre parti del corpo. Il perché un dolore viscerale venga riferito a livello cutaneo, e non viceversa, è oggetto di grande dibattito. Sembra che ciò sia legato all'organizzazione e allo sviluppo dello schema corporeo, che si forma nei primi periodi di vita, soprattutto sulla base delle esperienze visive e tattili. Costruendo la rappresentazione del proprio corpo sulle esperienze visive e tattili, viene privilegiato l'aspetto esterno, anche in considerazione del basso numero di esperienze nocive e viscerali. Perciò, il sistema nervoso impara ad associare la scarica di alcuni neuroni spinali (quelli sui quali convergono impulsi cutanei e profondi) a determinate regioni cutanee e a queste regioni riferisce la sensazione anche quando quei neuroni sono attivati da stimoli nocivi viscerali o profondi.
Da non confondere con il dolore riferito è il dolore irradiato. La soglia delle varie strutture muscoloscheletriche determinata sperimentalmente nell'uomo non è uniforme, essendo il periostio la struttura più sensibile, seguita nel¬l'ordine dai legamenti, dalle capsule articolari, dai tendini e dai muscoli. Una caratteristica di notevole rilevanza clinica del dolore originato dalle strutture muscoloscheletriche è la sua tendenza a diffondere, o a irradiarsi, per distanze considerevoli, a volte per l'intera estensione di un arto. Il dolore irradiato è qualitativamente simile a quello presente nella sede di stimolazione o di lesione ed è sempre in continuità con il dolore del punto stimolato. Dal punto di vista medico, è importante ricordare che l'irradiazione è tipicamente sempre uguale a ogni successiva stimolazione, tanto da permettere la costruzione di mappe dell'irradiazione causata dall'interessamento di determinate strutture. L'area interessata dall'irradiazione del dolore sembra corrispondere all'innervazione segmentarla del periostio, delle strutture legamentose e delle inserzioni muscolari; in analogia con quanto si verifica a livello cutaneo, quest'area viene definita sclerotomo e corrisponde in maniera grossolana ai dermatomeri. Negli anni Sessanta è stata formulata la teoria del controllo a cancello che, sebbene non confermata definitivamente, ha avuto un grande impatto dal punto di vista sia scientifico sia clinico-terapeutico. Questa teoria affermava che i segnali nocicettivi sono filtrati e modificati quando arrivano al corno posteriore del midollo spinale, il quale fa appunto da cancello: se questo è aperto i segnali nocicettivi passano, se è chiuso vengono bloccati. Ovviamente "cancello" è un termine metaforico e si riferisce a un circuito nervoso che fa passare o blocca l'informazione nocicettiva. L'impatto scientifico che questa teoria ha avuto consiste nel fatto che il corno posteriore del midollo spinale viene visto come un integratore nervoso che modula attivamente i segnali provenienti dalla periferia. L'impatto clinico-terapeutico riguarda le diverse procedure terapeutiche che sono state sviluppate per bloccare il dolore a livello del midollo spinale: per esempio, come mostrato nella figura, la stimolazione nervosa elettrica transcutanea (TENS) agisce tramite la stimolazione elettrica delle fibre non nocicettive a grosso calibro (Afi) della parte del corpo dolorante, le quali andrebbero ad attivare un circuito neuronale inibitorio nel midollo spinale che bloccherebbe le informazioni nocicettive veicolate dalle fibre Aδ e C. L'efficacia di tale terapia è tuttora oggetto di dibattito, così come lo è la stessa teoria del cancello.
Così come avviene per le fibre Aδ e C, anche i neuroni sensitivi secondari delle corna posteriori possono essere sensitizzati. In tal caso, si parla di sensitizzazione centrale, per differenziarla da quella periferica. La differenza fra i due tipi di sensitizzazione è fondamentale in quanto nella sensitizzazione centrale i neuroni delle corna posteriori rispondono in maniera esagerata non solo ai segnali provenienti dai nocicettori Aβ e C, ma anche a quelli provenienti dalle fibre non nocicettive Aβ. Distinguere la sensitizzazione centrale da quella periferica ha un'importanza pratica e clinica: per esempio, una lesione cutanea è accompagnata da due tipi d'iperalgesia, cioè di aumentata percezione dolorifica; nella zona della lesione si ha uri iperalgesia primaria, caratterizzata da un incre-mento della percezione dolorifica agli stimoli sia meccanici sia termici; nella zona circostante la lesione cutanea, invece, si ha iperalgesia secondaria, caratterizzata da un'aumentata percezione dolorifica.

Vie ascendenti

I neuroni sensitivi secondari proiettano i loro assoni nel midollo spinale controlaterale e poi ascendono nel midollo spinale, costituendo così la base anatomofunzionale della sindrome da emisezione del midollo spinale. I sistemi ascendenti possono essere suddivisi in due gruppi: quello anterolaterale e quello posteriore. Nel fascio anterolaterale si trovano i tratti spinotalamico, spinoreticolare e spinomesencefalico. Il tratto spinotalamico ha una parte diretta al talamo mediale (denominato tratto spinotalamico mediale o paleospinotalamico) e una parte diretta al talamo laterale (denominata tratto spinotalamico laterale o neospinotalamico). Recentemente sono stati descritti altri tratti ascendenti, come quello spinoipotalamico, dimostrando così l'alta complessità del¬le vie ascendenti nocicettive. Nel fascio posteriore si trovano invece il tratto spinocervicotalamico e le colonne dorsali.

In paragone con le fibre afferenti primarie e le corna po-steriori del midollo spinale, si conoscono molto meno i neurotrasmettitori coinvolti nelle vie ascendenti. Il neuro¬trasmettitore eccitatorio più rappresentato è il glutammato, ma altri neuropeptidi sono stati evidenziati, come per esempio la sostanza P e la colecistochinina. Inoltre, lungo il decorso delle vie ascendenti, per esempio a livello del talamo, sono stati descritti gli stessi fenomeni di sensitizzazione citati per le corna posteriori, con il coinvolgimento dei recettori NMDA.

II tratto spinotalamico è di gran lunga la via ascendente più importante per la trasmissione dell'informazione nocicettiva, specialmente nell'uomo e nei primati, anche se è importante sottolineare che in esso viaggiano anche le informazioni termiche. E formato dagli assoni dei neuroni sensitivi secondari controlaterali; perciò la maggior parte delle informazioni dolorifiche s'incrocia subito a livello del midollo spinale. Le cellule d'origine del fascio spinotalamico sono localizzate prevalentemente nelle lamine I e V-VIII (sono molto scarse quelle localizzate nelle lamine meccanocettive III e IV e rare quelle nella lamina II, che è costituita in larga misura da interneuroni). Le fibre ascendenti sono organizzate somatotopicamente; pertanto le informazioni provenienti dalle parti basse del corpo si trovano nella parte più laterale, mentre quelle provenienti dalle parti più alte si trovano più medialmente. Il tratto spinotalamico termina sia nel talamo laterale sia in quello mediale: nel primo caso, il nucleo ventroposterolaterale (VPL) riceve informazioni principalmente dai neuroni sensitivi secondari nocicettivi, con un'elevata organizzazione somatotopica, mentre nel secondo caso i nuclei intralaminari, specialmente il parafascicolare e il centrale laterale, ricevono principalmente dai neuroni sensitivi secondari ad ampio spettro dinamico, senza mostrare un'organizzazione somatotopica. Mediante l'utilizzo di traccianti neuroanatomici, è stato possibile differenziare i neuroni che proiettano alle regioni laterali del talamo (che includono il VPL), che sono prevalentemente loca¬lizzati nella lamina I, da quelli che proiettano alle porzioni mediali del talamo (che includono i nuclei intralaminari), i quali sono situati nelle lamine profonde (V-VIII).

Per quanto riguarda il nervo trigemino, le fibre originano dalla parte caudale del nucleo spinale del trigemino e formano il tratto trigeminotalamico, che è equivalente al tratto spinotalamico. Mentre le fibre provenienti dal midollo spinale proiettano nel talamo al VPL, le fibre provenienti dal complesso nucleare trigeminale del mesencefalo proiettano al nucleo ventroposteromediale (VPM).I tratti spinoreticolare e spinomesencefalico portano informazioni nocicettive alla sostanza reticolare e al mesencefalo. La caratteristica fondamentale di queste due vie è l'elevata presenza di collaterali che prendono contatto con quasi tutte le strutture che si trovano nel mesencefalo, come i nuclei reticolari, i nuclei parabrachiali, la sostanza grigia peri-acqueduttale, i collicoli e il nucleo rosso. Il contatto con tutte queste strutture permette a queste due vie ascendenti di controllare le risposte avversive al dolore, come lo stato di allerta e le risposte vegetative.
I neuroni d'origine del tratto spinoreticolare sono localizzati prevalentemente nelle lamine profonde, mentre nella scimmia sono più numerosi nella lamina VII. Sembra che una parte degli assoni inclusi nel fascio spinoreticolare costituisca un fascio separato, il fascio spinoparabrachiale, che si differenzia dalle rimanenti fibre del tratto spinoreticolare per la localizzazione dei suoi neuroni d'origine (che sono presenti anche nella lamina I) e per le sue proiezioni (che includono l'amigdala e l'ipotalamo). Al contrario, i neuroni d'origine del tratto spino-mesencefalico sono localizzati nelle lamine I e nelle lamine V-VIII, più spesso controlateralmente. È importante sottolineare che esistono numerosi neu¬roni del midollo spinale a proiezione ascendente, localizzati prevalentemente nelle lamine V-VIII, che possiedono assoni che lungo il loro decorso si biforcano terminando in due o più strutture bersa¬glio dei tratti spinotalamico, spinoreticolare e spinomesencefalico. Dunque esiste una notevole sovrapposizione fra tutte le vie ascendenti sopra descritte.
II tratto spinoipotalamico è una via ascendente identificata solo recentemente, anche se la sua esistenza era già stata sospettata in passato. Infatti, numerosi neuroni nocicettivi delle lamine I e V-VIII, che fanno confluire i loro assoni nel cordone anterolaterale controlaterale, terminano in varie regioni ipotalamiche, per esempio quella laterale, posteriore e dorsale.

I tratti spinocervicotalamico e le colonne dorsali rivestono un ruolo meno importante nella nocicezione, essendo deputati principalmente alla trasmissione delle informazioni tattili. Tuttavia, recentemente si è visto che le colonne dorsali appaiono es¬sere implicate nel dolore viscerale, cioè nell'integrazione dei segnali nocicettivi che provengono dagli organi interni.

Dal talamo alla corteccia cerebrale

I neuroni dei nuclei ventrali posteriori, VPL e VPM, che ricevono afferenze dal midollo spinale e dal trigemino, proiettano all'area somestesica (o so-matosensoriale) I (SI) ipsilaterale. Pertanto, le informazioni nocicettive di una metà del corpo, dopo essersi incrociate nel midollo spinale, raggiungono la corteccia cerebrale nel lato opposto. La caratteristica principale della proiezione nocicet¬tiva all'area SI è l'organizzazione somatotopica e la capacità di discriminazione dell'intensità e della durata dello stimolo. In altre parole, questa proiezione è responsabile delle capacità discriminative, vale a dire, la localizzazione, la durata e l'intensità di uno stimolo nocivo. Per semplificare la complessità anatomica delle vie dolorifiche, le vie ascenden¬ti organizzate somatotopicamente che proiettano ai nuclei più laterali del talamo e da qui alla corteccia SI vengono definite sistema laterale.
I neuroni dei nuclei mediali del talamo proiettano invece a diverse strutture, specialmente quelle appartenenti al sistema limbico, come la corteccia orbitofrontale e il giro del cingolo, nonché all'area somestesica (o somatosensoriale) II (SII), all'insula e all'operculum parietale. Tutte queste strutture non mostrano un'organizzazione somatotopica precisa. Esse sono responsabili della componente affettiva ed emotiva del dolore, cioè di quella sensazione con connotato negativo che fa percepire il dolore come qualcosa di spiacevole da evitare. In altre parole, si potrebbe dire che le diverse regioni del sistema limbico, a cui i nuclei mediali del talamo proiettano, in modo particolare la corteccia cin¬golata anteriore, sono responsabili di ciò che viene chiamato "sofferenza". Queste vie ascendenti, che passano attraverso i nuclei mediali del talamo e che proiettano diffusamente a diverse zone del sistema limbico, vengono definite sistema mediale.
Tradizionalmente, il talamo è sempre stato visto come il vero responsabile della percezione dolorifica, poiché differenti lesioni della corteccia cerebrale non erano mai state associate ad alterazioni del dolore e perché la stimolazione della corteccia durante interventi di neurochirurgia non aveva mai indotto sensazioni dolorifiche.