Genetica medica, nozioni

La genetica si occupa delle somiglianze e delle differenze ereditarie presenti Egli individui di una determinata specie e si propone di analizzare i meccanisimi con cui tali caratteristiche insorgono, si trasmettono e si mantengono in una popolazione. Il materiale ereditario è contenuto nel nucleo delle cellule ed in particolare in quelle strutture a filamento o ad ansa chiamate cromosomi. Le unità elementari dei cromosomi sono i geni: essi sono costituiti da ac. desossiribonucleico ADN). La molecola di ADN è un elemento polinucleotidico a peso molecolare altissimo; ogni nucleotide è composto da acido fosforico, zucchero e di basi azotate. Queste ultime sono di due tipi secondo la natura del loro nucleo: basi puriniche (adenina, guanina); basi pirimidiniche (tiamina, citosina, uracile). La struttura di ogni nucleotide dipende dalla natura delle basi che contiene: sono queste le responsabili della «informazione genetica». I cromosomi nell'uomo sono in numero di 46, disposti in 23 coppie analoghe (numero diploide). Gli elementi di ogni singola coppia sono rispettivamente di origine paterna e materna. Alcuni caratteri individuali dipendono dalla attività di un singolo iene. Si parla in questo casi di carattere mendeliano semplice o monomerico. Quando un carattere risulta dalla azione di più geni cooperanti si parla di eredità poligenica o polimerica. Definiamo polifenia o pleiotropia quel fenomeno per cui un gene influenza più caratteri. Si ha poliallelia quando un unico e identico gene può avere tutta una gamma di espressioni dell'allele normale al patologico Un individuo è omozigote per un carattere determinato quando il gene corrispondente è presente sui due loci omologhi su una stessa coppia di cromosomi. Se questi loci omologhi sono occupati da geni diversi fra loro, l'individuo è detto eterozigote per quel carattere. In questo ultimo caso i geni sono anche detti alleli o allelomorfi. Un gene è dominante se produce il suo effetto anche allo stato eterozigote. In questo caso l'allelomorfo è definito recessivo. Recessivo è pertanto quel gene che produce il suo effetto manifesto solo se presente in doppia dose ( omozigosi recessiva).

MODALITÀ' DI TRASMISSIONE GENETICA

I cromosomi umani si dividono in 22 coppie di autosomi ed in una coppia di cromosomi del sesso o gonosomi. Questa ultima coppia diversifica nei due sessi. Mentre nella donna i due cromosomi del sesso sono uguali (cromosomi XX), nel maschio oltre al cromosoma X ne esiste un altro, molto più piccolo, il cromosoma Y. Detto questo in via di promessa, possiamo schematizzare le modalità di trasmissione genetica. In definitiva i caratteri possono essere trasmessi mediante geni situati sugli autosomi o sui gonosomi; inoltre possono essere dominanti o recessivi.

Caratteri dominanti autosomici.

Caratteristiche della eredità dominante

- la tara è trasmessa direttamente dal padre o dalla madre del bambino senza salto di generazione;
- un individuo tarato ha obbligatoriamente uno dei genitori tarati;
- una prole conta in media tanti individui tarati quanti indenni;
- i soggetti indenni non possono ritrasmettere la tara;
- i due sessi sono colpiti con ìa stessa frequenza.

Caratteri recessivi autosomici.

Caratteristiche dell'eredità recessiva

- i soggetti tarati sono nati da genitori tutti e due eterozigoti apparentemente sani o eventualità eccezionale, da un soggetto omozigote tarato con un eterozigote portatore;
- una prole conta in media il 25% di soggetti tarati;
- i due sessi sono ugualmente colpiti;
- è frequente la consanguineità dei genitori del soggetto tarato;
- la discendenza di soggetti tarati è generalmente sana, eccetto il caso di matrimonio con un eterozigote apparentemente sano (raro).

Caratteri legati ai cromosomi del sesso.

Non certo che il cromosoma Y abbia geni per caratteri particolari. Sembra dimostrata invece l'esistenza solo di geni atti a dirigere lo sviluppo della mascolinità nell'embrione. Pertanto quando si parla di caratteri legati ai cromosomi del sesso si allude a caratteri portati sul cromosoma X. Ricordato che il cromosoma Y è molto più piccolo del cromosoma X. è evidente che i due sessi non sono equivalenti in rapporto al patrimonio genetico portato sui gonosomi. Se noi poniamo vicini, in un disegno schematico, il cromosoma X e l'Y, vediamo che ognuno di essi può essere diviso in due segmenti: l'uno ha l'omologo nell'altro cromosoma l'altro invece non ha omologo ed è chiamato segmento impari o differenziale. Quando parliamo di geni propriamente legati al sesso alludiamo a quelli situati sul segmento impari dell'uno o dell'altro cromosoma. La peculiarità fondamentale di questo tipo di trasmissione è rappresentata dal fatto che un gene portato sul segmento impari del cromosoma X si esprime nel fenotipo anche se è recessivo, in quanto manca il corrispettivo allele dominante. In sintesi possiamo dire che esistono geni trasmessi dall'X e dall' Y (eccezionalmente) situati rispettivamente sul segmento omologo o su quello impari. A loro volta essi possono essere dominanti o recessivi. Si conoscono ormai circa un centinaio di caratteri dovuti a geni presenti sul segmento impari del cromosoma X. I più importanti sono: l'emofilia A e B, il protan ed il deutan (daltonismo), il difetto in C-6PD, la distrofia muscolare progressiva tipo Duchenne, il gruppo sanguigno Xg, alcune forme di agammaglobulinemia congenita. La più tipica di queste malattie e l'emofilia. Il gene patologico si esprime solo nel maschio emizigote. Nella donna il gene, portato su uno dei cromosomi X è mascherato dall'alide normale dominante, presente sull' altro cromosoma X. Una portatrice trasmette il gene patologico a metà delle figlie (che diventano a loro volta portatrici) e a metà dei figli (che diventano malati). L'emofilico non dà la malattia ai figli maschi, in quanto non trasmette loro il cromosoma X portatore della tara. Egli trasmette invece il cromosoma X tarato a tutte le figlie, che pertanto risulteranno portatrici.

Variabilità degli effetti genici.

Una malattia genetica non sempre si esprime allo stesso modo anche se il difetto di base è identico in tutti gli individui che lo posseggono. Ciò vuol dire che il gene si lascia influenzare o da altri geni (interazione genica) o da fattori esogeni (ambiente). La variabilità dell 'esatto effetto genico viene definita con due termini, ormai di uso comune: la penetranza e l espressività. Noi invochiamo il concetto di penetranza quando un gene determinato manifesta i suoi effetti in alcuni individui e non in altri. Un gene dominante, con espressione fonotipica in tutti gli individui che lo posseggono, ha 100% di penetranza. Esistono malattie dominanti (geni deboli) in cui solo alcuni individui possessori del gene hanno manifestazioni apparenti. Il fenomeno della non penetranza è palese nel cosiddetto salto di generazione.Mentre il concetto di penetranza è quantitativo quello di espressività e qualitativo, si riferisce cioè alla intensità delle manifestaz. a sua volta l'intensità delle manifestazioni può essere modificata da fattori ambientali, condizioni di vita, per cui l'espressione di un gene è un compromesso tra la sua varietà allelica e le circostanze esterne.

FARMACOGENETICA

La farmacogenetica studia le risposte atipiche ai farmaci determinate da un difetto genetico, quasi sempre di natura enzimatica. Ormai si conosce un buon numero di queste risposte e precisamente:
a) all'acqua ossigenata negli individui acatalasici;
b) alla primachina ed a numerose altre sostanze negli individui con carenza di G-6PD (favismo ed altri tipi di anemie emolitiche);
c) alla succinilcolina negli individui con carenza di pseudocolinesterasi (apnea prolungata);
d) all'isoniazide negli individui con carenza di un enzima idrazideacetilante (polineurite).
Si tratta di un capitolo nuovo e molto interessante della moderna genetica che ha permesso la comprensione di tante reaz. abnormi ai farmaci e ad altre sostanze ed ha conseguentem. condotto ad una adeguata profilassi.

CITOGENETICA

Le scoperte degli ultimi 20 anni non solo hanno permesso di stabilire che il numero dei cromosomi umani è di 46 e non di 48, come sostenuto per tanti decenni, ma hanno consentito di costruire delle carte cromosomiche normali, i cosiddetti cariotipi. Non è possibile riferire sui dettagli di tecnica. Basti dire che la coltura dei linfociti, ottenuti dal sangue periferico, l'aggiunta in vitro della fitoemoagglutinina che stimola le mitosi, l'uso della colchicina che blocca le mitosi in metafase, l'impiego dello shock ipotonico che permette lo sparpagliamento dei cromosomi hanno consentito alla fine di fotografare le piastre metafisiche, di ritagliare i cromosomi, di accoppiarli e di ordinarli a seconda della loro lunghezza e della posizione del centrometro. La conoscenza del cariotipo normale ha portato, come ovvia conseguenza, a individuare una insospettata patologia cromosomica. Le aberrazioni cromosomiche sono dovute a variazioni di numero o ad alterazioni di struttura. Le variazione di numero si definiscono eteroploidie Cellule con un cromosoma in più sono chiamate trisomiche, con un cromosoma in meno monosomiche. Le alteraz. strutturali sono di tipo qualitativo, come le delezioni, le traslocazioni, i cromosomi ad anello, ecc.
Le alterazioni di tipo numerico sono dovute a non-disgiunzione. Si tratta di un errore che si verifica alla meiosi per cui due cromosomi di una coppia migrano in una sola delle due cellule' figlie: pertanto, una cellula gametica avrà un cromosoma sovrannumerario, l'altra ne avrà uno in meno. Le principali alterazioni autosomiche a cui corrisponde uno specifico quadro clinico sono: la trisomia 21 o Sindrome di Down o mongolismo (frequenza: 1:600 nascite), la trisomia 18 o Sindrome di Edward; trisomia 13 o Sindrome di Patau.
Fra le anomalie dei cromosomi del sesso da ricordare la S. Di Tumer (45, X0) presenta aspetto femmineo, aplasia ovarica con amenorrea primaria ed altre malformazioni : pterigio, gomito valgo, malformazioni cardiache, bassa statura, tasso elevato di gonadotropine ipofisarie e di 17 Ketosteroidi urinari.
Fenotipo femminile, sesso nucleare maschile. Sindrome di Klinefelter (47, XXY) con aspetto eunucoide, ginecomastia, ipoplasia testicolare, assenza di spermatogenesi. Fenotipo ma, sesso nucleare femminile.
La combinazione Y0 sembra letale. La sindrome del triplo X è rarissima ma documentata. L'ermafroditismo vero è forse la conseguenza di un mosaico XX eXY.

LA GENETICA NELLA PRATICA CLINICA

Al medico pratico corre l'obbligo di avere sufficienti cognizioni nel campo della genetica umana, anche perché si può trovare nella condizione di dover dare suggerimenti di fronte a casi di malattie apparentemente ereditarie. Dei numerosi quesiti che possono essere posti quello diagnostico ha un ruolo preminente. Partendo da una anamnesi la più accurata possibile ogni medico deve essere in grado di costruire un albero genealogico. Il consiglio genetico vero e proprio deve essere però formulato dall'esperto, dato che implica notevoli responsabilità in molti casi.
In tema di diagnosi precoce è opportuno ricordare che anche in Italia sono entrati nell'usoscreenings neonatali sistematici per quelle malattie metaboliche definite come errori congeniti del metabolismo (fenilchetonuria, galattosemia, omocistinuria, tirosinosi, ecc.) per le quali una dieta appropriata, precocemente istituita, può impedire ogni manifestazione clinica . Negli ultimi tempi sta acquistando sempre maggior importanza la diagnostica prenatale. Mediante amniocentesi ( 15' settimana di gestazione) è possibile ottenere liquido amniotico sufficiente per allestire colture cellulari che permetteranno la diagnosi sia di cromosomopatie che di un buon numero di malattie metaboliche congenite.

GLOSSARIO GENETICO
Alleli: Geni diversi che occupano loci omologhi su una coppia di cromosomi.
Autosomi. I cromosomi umani sono 46. Due si essi sono chiamati gonosomi (XY nel maschio. XX nella femmina). Gli altri 44 hanno il no me di autosomi.
Chimera. E' un individuo che contiene cellule derivate da due diversi zigoti (gemelli dizigoti).
Consanguineità. Consanguinei sono quegli individui che hanno almeno un antenato in comune.
Cromatina sessuale. 1 nuclei delle cellule somatiche nella femmina normale contengono, attaccato alla membrana, un corpuscolo ipercolorabile: il corpuscolo cromatinico o corpo di Barr. Esso è l'espressione morfologica del cromosoma X inattivato della coppia (in accordo con l'ipotesi di Lyon).
Cromosomi. Sono strutture filiformi o ad ansa intensamente colorabili componenti del nucleo cellulare. In modo molto generico i cromosomi possono essere definiti come gruppi di geni disposti in modo lineare. Crossing-over- E' lo scambio di materiale genetico fra due cromosomi omologhi che avviene alla meiosi.
DNA (acido desossiribonucleico). Il DNA rappresenta la base molecole della eredità. E componente essenziale del nucleo cellulare. Le molecole del DNA sono composte di nucleotidi disposti a forma di catena. Ogni nucleotide contiene una base organica (adenina, guanina, timina, eitosina), uno zucchero (desossiriboso) e un fosfato. La natura specifica del gene è determinata dalla specifica sequenza delle coppie di basi nella molecola di DNA.
Dominante. E' quel carattere (gene) che ha un effetto riconoscibile anche allo stato eterozigote. La dominanza irregolare o semidominanza viene chiamata in causa quando l'effetto non è palese nella totalità dei casi.

Emizigote- E' il maschio per quei caratteri portanti sul segmento impari del cromosoma X e per il quale manca il corrispettivo allele. L'emizigosi si può verificare anche quando l'allele manca per una aberrazione cromosomica (delezione).
Eredità diaginica. E' quella che si trasmette da parte di una donna portatrice di un carattere recessivo portato sul cromosoma X. Metà dei figli maschi ricevono il carattere.
Eredità oloandrica. E' quella per cui un carattere passa da un maschio a tutti i maschi della discendenza, essendo legato al cromosoma Y.
Espressività. E' il grado delle manifestazioni presenti nel fenotipo.
Eterozigote. E' un individuo in cui due loci omologhi di una coppia di cromosomi sono occupati da due diversi alleli.
Farmacogenetica. Capitolo della genetica che studia le reazioni atipiche ai farmaci dovuta a cause genetiche.
Fenocopia. E' una alterazione del fenotipo apparentemente attribuibile a causa genetica ed invece dovuta a fattori esogeni (chimici, fisici, virali).
Fenotipo. E' l'insieme delle caratteristiche individuali dovuta alla azione combinata dei fattori genetici e di quelli ambientali.
Gameti. Sono le cellule gaminali mature che hanno un corredo cromosomico aploide (23 cromosomi).
Geni. Sono le unità elementari che formano i cromosomi. Sono costi miti da molecole di DNA. Il numero dei geni dell'uomo è ignoto, probabilmente si aggira sui 100 mila.
Genoma. E' l'insieme dei geni presenti sui cromosomi della cellula germinale matura (corredo aploide).
Genotipo. E' il complesso dei geni di un organismo.
Letale (gene). E' un gene mutante che porta costantemente a morte l'indivi¬duo che lo possiede prima dell'età riproduttiva.
Locus. E' il posto di un cromosoma occupato da un gene. Locus e gene nell'uso comune sono considerati sinonimi.
Meiosi. E quel processo di divisione cellulare per cui da precursori diploidi si formano gameti di corredo cromosomico aploide.
Mosaico. E' un individuo in cui esistono cellule a diverso genotipo. A differenza delle chimera le cellule derivano da un unico zigote.
Mutazione. E' la brusca comparsa di un carattere nuovo in un individuo i cui ascendenti ne erano privi e che viene trasmesso ai discendenti. Si parla di mutazione puntiforme quando muta un singolo gene. .
Non-disgiunzione. E' quel fenomeno abnorme che avviene alla meiosi per cui i due elementi di una coppia di cromosomi non segregano regolarmente ma rimangono uniti. E' questo il meccanismo che porta alle aberrazioni cromosomiche per variazione di numero.
Penetranza. E' quel fenomeno per cui un gene dà manifestazioni apparenti. Pari iamo di non-penetranza quando un gene non si esprime nel fenotipo. Alcuni geni hanno alta, altri bassa penetranza.
Pleiotropismo. Pleiotropico o polifenico è quel gene che determina più caratteristiche.
Poligenia. Un carattere è poligenico se dovuto non ad un singolo gene (monomeria) ma alla azione cumulativa di più geni (come la statura, la voce, ecc.).
Probando (o candidato). E' quell'individuo di un ceppo familiare di cui inizia una indagine genetica.
Recessivo. E' quel gene che determina un effetto apparente solo allo stato di omozigosi.
Trisomia. E' quella aberrazione cromosomica per cui ad una coppia di cromo¬somi se ne aggiunge uno soprannumerario (per es. trisomia 21 del mongolismo).
Zigote. E' la cellula diploide risultante dalla unione del gamete aploide maschile e di quello femminile.

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