Incretine, nella cura del diabete ed effetti positivi farmacologici
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Perchè questi farmaci rappresentano una innovazione rivoluzionaria nella cura del diabete?
Certamente perchè fino ad oggi si è parlato di farmaci che "controllavano" i segni
del diabete, compresa l'insulinica che se faceva ben sperare nel momento iniziale
delle terapia, quando si determinava la cosiddetta condizione della "luna di miele"
ed il pancreas rinnovava il suo vigore ormonale, successivamente si assisteva imperterriti
all'esaurimento della funzione beta cellulare. Così agivano specialmente le sulfaniluree
di prima e seconda generazione. Oggi un nuovo giorno nasce con l'avvento della terapia
incretinica per il paziente diabetico. Effetti delle terapie a base di incretine
sui fattori di rischio cardiovascolari diversi studi indicano che il GLP-1 ha proprietà
diuretiche e natriuretiche modulando lo scambiatore sodio/idrogeno a livello renale,
un meccanismo che potrebbe servire per ridurre la pressione arteriosa. La capacità
del GLP-1 di antagonizzare importanti meccanismi coinvolti nella progressione della
malattia metabolica e cardiovascolare, come lo stress del reticolo endoplasmico
e l'azione delle citochine, rappresenta un potenziale meccanismo protettivo in riferimento
allo sviluppo delle alterazioni della parete vascolare.
Peso corporeo ed incretine
Gli effetti degli agonisti del recettore del GLP-1 sul peso corporeo sono ormai
dimostrati in maniera inequivocabile. L'exenatide somministrata due volte al giorno
induceva una riduzione del peso corporeo di 3,6 kg dopo 30 settimane in pazienti
trattati con metformina e di 5,3 kg dopo 3,5 anni. La somministrazione di exenatide
LAB. (long-acting release) determinava una riduzione media del peso corporeo di
3,8 kg dopo 15 settimane e 3,7 kg dopo 30 settimane. Il calo del peso corporeo con
la liraglutide era variabile, oscillando da -2,8 kg dopo 26 settimane di trattamento
a 2,5 kg dopo 52 settimane. Gli inibitori del DPP-4 sembrano avere un effetto neutro
o di beve riduzione del peso corporeo. Modifiche del peso corporeo con il sitagliptin
sono variabili, oscillando da -1,5 kg dopo 52 settimane a +1,8 kg dopo 24 settimane;
con il saxagliptin si va da una riduzione media di 1,8 kg a un aumento di 0,7 kg.
Due studi condotti con il vildagliptin, della durata di 24 settimane, hanno mostrato
effetti variabili sul peso oscillando da una riduzione di -1,8 kg a un aumento di
1,3 kg rispetto al placebo.
Effetti sul cuore ed incretine.
Numerosi studi sono stati effettuati per comprendere meglio
la fisiopatologia cardiovascolare e hanno focalizzato la loro attenzione sul chiarimento
degli effetti cardiaci del GLP-1; tali effetti sono stati valutati non solo in modelli
sperimentali animali di scompenso cardiaco, ma anche in piccole coorti di pazienti
diabetici e non, affetti da cardiopatia ischemica o scompenso car-diaco. In studi
condotti in cani, in cui veniva sperimentalmente indotta una cardiomiopatia dilatativa,
la somministrazione per 48 ore di GLP-1 ricombinante (1,5 µmol/kg/min) migliorava
la contrattilità del ventricolo sinistro e la frazione di eiezione. Si è osservata
anche la capacità del GLP-1 di indurre l’uptake del glucosio e il consumo di ossigeno,
suggerendo un'induzione della fosforilazione ossidativa. L'infusione del GLP-1 ricombinante
in aggiunta alla terapia standard in pazienti con infarto acuto del miocardio determinava
un miglioramento della cinetica del ventricolo sinistro e si associava a una riduzione
della mortalità. Sokos et al hanno valutato la somministrazione continua di GLP-1
in pazienti con scompenso cardiaco diabetici e non: il GLP-1 somministrato in maniera
continua sottocute in 12 pazienti con classe NYHA11/IV per 5 settimane migliorava
la qualità della vita e la frazione di eiezione del ventricolo sinistro in entrambi
i gruppi.
Sia il GLP-1 sia i suoi analoghi hanno mostrato effetti cardioprotettivi. L'effetto
cardioprotettivo dell'exendin-4 sul danno da ischemia/riperfusione, mediato dall'inibizione
dell’apoptosi, è stato ben docu-mentato in modelli sperimentali animali in cui Fexen-din-4
riduceva l'area infartuata. In maiali in cui veniva indotto un danno ischemico Fexendin-4,
somministrata 5 minuti prima e 48 ore dopo l'iniezione della riperfusione, determinava
una significativa diminuzione dell'area infartuata, un incremento dei livelli circolanti
di insulina, un miglioramento della funzione cardiaca misurata mediante ecocardiografia,
un aumento dell'espressione di proteine cardioprotettrici e la riduzione dei livelli
della caspasi-3. Anche la liraglutide ha mostrato di ridurre l'area infartuata e
di allungare la sopravvivenza in modelli sperimentali murini di cardiopatia ischemica
diabetica e non. La Iiraglutide induceva l'espressione di un profilo genico e proteico
di tipo cardioprotettivo e questo era dipendente dalla presenza di un recettore
funzionale del GLP-1.
Studi recenti hanno dimostrato che anche gli inibitori della DPP-4 svolgono un ruolo
favorevole in presenza di infarto del miocardio. Sauve et al. hanno esaminato le
conseguenze cardiovascolari della cardiopatia ischemica in topi con delezione del
gene che codifica per la DPP-4 ovvero trattati con sitagliptin. I cuori di questi
topi mostravano un incremento dell'espressione basale di geni e proteine ad azione
cardioprotettiva in presenza di una morfologia e una funzione cardiaca normale.
Gli effetti di sitagliptin sul miocardio ischemico sembrerebbero essere indiretti,
dato che sitagliptin non migliorava la ripresa funzionale in cuori ischemie! murini
studiati ex vivo. Gli effetti di sitagliptin sull'emodinamica in pazienti con cardiopatìa
ischemica sono stati esaminati in 14 pazienti con malattia coronarica stabile sottoposti
a ecocardiogramma da stress con dobutamina: ì soggetti trattati con sitagliptin
mostravano un aumento significativo delia frazione dì eiezione e un miglioramento
della cinetica del ventricolo sinistro anche a livello dei segmenti ischemici.
Proteina C-reattiva
La proteina C-reattiva (PCR) è un marker di malattia cardiovascolare. In pazienti
diabetici trattati con metformina ai quali veniva somministrata l’exenatide per
12 mesi si è osservata una diminuzione del 60% della PCR, indipendentemente delle
modifiche del peso corporeo. Dati aggiuntivi hanno mostrato che la Iiraglutide riduce
diversi marcatori del rischio cardio-vascolare, come la PCR, il peptide natriuretico
di tipo 2 e il plasminogen activator inhibitor (PAI)-1. Derosa et al. hanno confrontato
in pazienti diabetici tipo 2 scarsamente controllati gli effetti dell'aggiunta di
sitagliptin o della metformina al pioglitazone sul peso corporeo, sul controlllo
glicemico, sulla funzione (5-cellulare, sull’insulino-resistenza e sui parametri
dello stato infiammatorio. I pazienti sono stati randomizzati per assumere pioglitazone
+ sitagliptin o pioglitazone + metformina e questi parametri sono stati valutati
all'inizio dello studio e dopo 12 mesi. La metformina induceva una riduzione del
peso corporeo, deli'insulino-resistenza e dei parametri dello stato infiammatorio.
Una riduzione significativa dei valori dì PCR ad alta sensibilità sono stati ottenuti
in entrambi i gruppi senza nessuna differenza significativa. Anche il vildagliptin
ha dato risultati simili.
Funzione endoteliale ed incretine
Studi recenti hanno evidenziato che il GLP-1 influenza la funzione endoteliale.
Un lavoro recente ha mostrato, mediante immunoistochimica, che i recettori del GLP-1
sono espressi e localizzati a livello dell'endotelio microvascolare. Il GLP-1 migliora
la funzione endoteliale in un modello sperimentale di ratto sensibile al sodio.
Gli effetti del GLP-1 sulla funzione endoteliale sono stati investigati anche in
pazienti con DMT2: il GLP-1 induceva vasodilatazione rispetto al gruppo placebo
trattato con somministrazione di soluzione salina. L'insulino-resistenza, saggiata
mediante un clamp iperinsulinemico euglicemico rimaneva inalterata. Così, gli effetti
vascolari sembrerebbero essere indipendenti dall'insulino-resistenza ma mediati
dal rilascio di ossido nitrico (NO), dato che la vasodilatazione è NO-mediata e
spesso ridotta in pazienti affetti da DMT2. Un altro studio recente condotto nell'uomo
ha mostrato che il GLP-1 di per sé aumenta la vasodilatazionein maniera NO-dipendente.
Questo effetto era indipendente dalle alterazioni delle concentrazioni del glucosio
o dell'insulina e potrebbe essere modulato differentemente da distinte sulfoniluree.
La glibenclamide, per esempio, aboliva questo effetto, mentre la glimepiride non
lo modificava. Questo suggerisce che specifiche sulfoniluree potrebbero antagonizzare
la capacità del GLP-1 di promuovere la vasodilatazione NO-dipendente da parte delle
cellule endoteliali. Dato che i soggetti analizzati erano volontari sani, gli effetti
sulla vascolarizzazione di pazienti diabetici rimangono da chiarire. Non è definito
se l'effetto vaso-dilatatorio del GLP-1 richiede la conversione al meta-bolita GLP-1
(9-36) che si produce a seguito dell'azione di clivaggio enzimatico da parte della
DPP-4.
Ipertensione arteriosa ed incretine
Gli effetti delle incretine sulla pressione arteriosa sono
apparentemente vari: lievi effetti benefici si sono osservati in alcuni studi ed
effetti neutri in altri. In studi condotti in animali il GLP-1 ha promosso un incremento
sia nella pressione sistolica sia in quella diastolica (48). Uno studio condotto
in ratti sensibili al sale, che mostrano molti tratti fenotipici associati con l'iperten¬sione
arteriosa sodio-sensibile nell'uomo, il trattamento in cronico con il GLP-1 ha dimostrato
un'azione anti-ipertensiva ed effetti cardio- e reno-protettivi dovuti ai suoi effetti
diuretici e natriuretici. In un altro studio nel roditore il GLP-1 ha mostrato un
effetto vasodilatatorio significativo (20). Le differenze osservate in modelli sperimentali
animali sono probabilmente legate a differenze nelle specie ammali, alla dose, alla
durata del trattamento e altri fattori ad oggi sconosciuti. In alcuni studi clinici
con exenatide non si è osservato alcun incremento nei livelli di pressione
arteriosa che è invece risultata spesso ridotta, seppur in maniera modesta, nei
soggetti con più elevati livelli al basale. In un altro studio condotto con l'exe-natide
in monoterapia o in combinazione con altre terapie orali la riduzione della pressione
arteriosa con il dosaggio di 10 p,g è stato di -3,4 e -1,7 mmHg, rispettivamente.
Come recentemente riportato dall'ana¬lisi degli studi Liraglutide Effect and Action
in Diabetes (LEAD) (50), la diminuzione media nella pressione sistolica ottenuta
con la somministrazione di Iiraglutide è stata di 2,5 mmHg. Tale riduzione si osservava
dopo due settimane di trattamento, persisteva per 26 settimane ed era più alta nei
pazienti con valori di pressione arteriosa all'inizio dello studio più elevati.
Infatti, la diminuzione media della pressione arteriosa raggiungeva 11,4 mmHg nei
soggetti che all'inizio dello studio avevano valori di pressione arteriosa sistolica
compresi tra 140 e 190 mmHg.
Gli effetti degli inibitori della DPP-4 sulla pressione arteriosa in pazienti diabetici
tipo 2 sono ad oggi controversi, mostrando effetti non significativi sui livelli
di pressione arteriosa sistolica e diastolica. Risultati ottenuti da un piccolo
studio (n=19) in pazienti non diabetici con grado di ipertensione arteriosa da debole
a modera¬ta dimostravano che sitagliptin produceva una riduzione dei valori pressori
dopo monitoraggio continuo delle 24 ore. Confrontati con il placebo, i livelli
di pressione diastolica e sistolica, monitorati nelle 24 ore, si riducevano rispettivamente
di 1,7 mmHg e 2,1 mmHg.
lipidi ed incretine
Diversi studi hanno indagato l'effetto della terapia con gli agonisti del recettore
del GLP-1 o con gli inibitori del DPP-4 sul profilo lipidico in pazienti diabetici
tipo 2. Gli effetti a lungo termine della somministrazione di exenatide 10 pg due
volte al giorno sono stati saggiati in un sottogruppo di 52 pazienti con DMT2 e
sono stati confrontati con quelli ottenuti in pazienti che assumevano l'insulina
aspart. Dopo un anno di trattamento si è riscontrato un miglioramento del profilo
lipidico nel gruppo trattato con exenatide, mentre nessun cambiamento significativo
è stato trovato nel gruppo trattato con insulina aspart. Un effetto positivo deirexenatide
sul profilo lipidico è stato confermato anche in studi osservazionali non controllati
della durata di 2 e 3,5 anni: si sono osservati una riduzione dei livelli di tiigliceridi
(12%), colesterolo totale (5%) e LDL-C (6%) e un incremento del colesterolo HDL
(24%) (53). È evidente la correlazione tra diminuzione del peso corporeo e miglioramento
del profilo lipidico: pazienti che perdevano più peso mostravano una ridu-zione
maggiore del livello dei trigliceridi e un aumento dei valori del colesterolo HDL.
È stato proposto che anche la liraglutide potrebbe avere effetti benefici sul profilo
lipidico: in uno studio condotto con liraglutide 1,2 o 1,8 mg, in aggiunta alla
terapia con tiazolidinedioni e metformina, la liraglutide 1,2 mg diminuiva significativamente
i livelli di trigliceridi e colesterolo LDL rispetto al gruppo placebo. Entrambe
le dosi di liraglutide erano efficaci nel ridurre significativamente gli acidi grassi
liberi rispetto al placebo. Gli effetti degli inibitori della DPP-4 sul profilo
lipidico sono meno evidenti. Sia sitagliptin sia vildagliptin hanno mostrato effetti
modesti o assenti sui parametri lipidici.
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