Incretine, nella cura del diabete ed effetti positivi farmacologici

Perchè questi farmaci rappresentano una innovazione rivoluzionaria nella cura del diabete?

Certamente perchè fino ad oggi si è parlato di farmaci che "controllavano" i segni del diabete, compresa l'insulinica che se faceva ben sperare nel momento iniziale delle terapia, quando si determinava la cosiddetta condizione della "luna di miele" ed il pancreas rinnovava il suo vigore ormonale, successivamente si assisteva imperterriti all'esaurimento della funzione beta cellulare. Così agivano specialmente le sulfaniluree di prima e seconda generazione. Oggi un nuovo giorno nasce con l'avvento della terapia incretinica per il paziente diabetico. Effetti delle terapie a base di incretine sui fattori di rischio cardiovascolari diversi studi indicano che il GLP-1 ha proprietà diuretiche e natriuretiche modulando lo scambiatore sodio/idrogeno a livello renale, un meccanismo che potrebbe servire per ridurre la pressione arteriosa. La capacità del GLP-1 di antagonizzare importanti meccanismi coinvolti nella progressione della malattia metabolica e cardiovascolare, come lo stress del reticolo endoplasmico e l'azione delle citochine, rappresenta un potenziale meccanismo protettivo in riferimento allo sviluppo delle alterazioni della parete vascolare.

Peso corporeo ed incretine

Gli effetti degli agonisti del recettore del GLP-1 sul peso corporeo sono ormai dimostrati in maniera inequivocabile. L'exenatide somministrata due volte al giorno induceva una riduzione del peso corporeo di 3,6 kg dopo 30 settimane in pazienti trattati con metformina e di 5,3 kg dopo 3,5 anni. La somministrazione di exenatide LAB. (long-acting release) determinava una riduzione media del peso corporeo di 3,8 kg dopo 15 settimane e 3,7 kg dopo 30 settimane. Il calo del peso corporeo con la liraglutide era variabile, oscillando da -2,8 kg dopo 26 settimane di trattamento a 2,5 kg dopo 52 settimane. Gli inibitori del DPP-4 sembrano avere un effetto neutro o di beve riduzione del peso corporeo. Modifiche del peso corporeo con il sitagliptin sono variabili, oscillando da -1,5 kg dopo 52 settimane a +1,8 kg dopo 24 settimane; con il saxagliptin si va da una riduzione media di 1,8 kg a un aumento di 0,7 kg. Due studi condotti con il vildagliptin, della durata di 24 settimane, hanno mostrato effetti variabili sul peso oscillando da una riduzione di -1,8 kg a un aumento di 1,3 kg rispetto al placebo.

Effetti sul cuore ed incretine.

Numerosi studi sono stati effettuati per comprendere meglio la fisiopatologia cardiovascolare e hanno focalizzato la loro attenzione sul chiarimento degli effetti cardiaci del GLP-1; tali effetti sono stati valutati non solo in modelli sperimentali animali di scompenso cardiaco, ma anche in piccole coorti di pazienti diabetici e non, affetti da cardiopatia ischemica o scompenso car-diaco. In studi condotti in cani, in cui veniva sperimentalmente indotta una cardiomiopatia dilatativa, la somministrazione per 48 ore di GLP-1 ricombinante (1,5 µmol/kg/min) migliorava la contrattilità del ventricolo sinistro e la frazione di eiezione. Si è osservata anche la capacità del GLP-1 di indurre l’uptake del glucosio e il consumo di ossigeno, suggerendo un'induzione della fosforilazione ossidativa. L'infusione del GLP-1 ricombinante in aggiunta alla terapia standard in pazienti con infarto acuto del miocardio determinava un miglioramento della cinetica del ventricolo sinistro e si associava a una riduzione della mortalità. Sokos et al hanno valutato la somministrazione continua di GLP-1 in pazienti con scompenso cardiaco diabetici e non: il GLP-1 somministrato in maniera continua sottocute in 12 pazienti con classe NYHA11/IV per 5 settimane migliorava la qualità della vita e la frazione di eiezione del ventricolo sinistro in entrambi i gruppi.

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Sia il GLP-1 sia i suoi analoghi hanno mostrato effetti cardioprotettivi. L'effetto cardioprotettivo dell'exendin-4 sul danno da ischemia/riperfusione, mediato dall'inibizione dell’apoptosi, è stato ben docu-mentato in modelli sperimentali animali in cui Fexen-din-4 riduceva l'area infartuata. In maiali in cui veniva indotto un danno ischemico Fexendin-4, somministrata 5 minuti prima e 48 ore dopo l'iniezione della riperfusione, determinava una significativa diminuzione dell'area infartuata, un incremento dei livelli circolanti di insulina, un miglioramento della funzione cardiaca misurata mediante ecocardiografia, un aumento dell'espressione di proteine cardioprotettrici e la riduzione dei livelli della caspasi-3. Anche la liraglutide ha mostrato di ridurre l'area infartuata e di allungare la sopravvivenza in modelli sperimentali murini di cardiopatia ischemica diabetica e non. La Iiraglutide induceva l'espressione di un profilo genico e proteico di tipo cardioprotettivo e questo era dipendente dalla presenza di un recettore funzionale del GLP-1.

Studi recenti hanno dimostrato che anche gli inibitori della DPP-4 svolgono un ruolo favorevole in presenza di infarto del miocardio. Sauve et al. hanno esaminato le conseguenze cardiovascolari della cardiopatia ischemica in topi con delezione del gene che codifica per la DPP-4 ovvero trattati con sitagliptin. I cuori di questi topi mostravano un incremento dell'espressione basale di geni e proteine ad azione cardioprotettiva in presenza di una morfologia e una funzione cardiaca normale. Gli effetti di sitagliptin sul miocardio ischemico sembrerebbero essere indiretti, dato che sitagliptin non migliorava la ripresa funzionale in cuori ischemie! murini studiati ex vivo. Gli effetti di sitagliptin sull'emodinamica in pazienti con cardiopatìa ischemica sono stati esaminati in 14 pazienti con malattia coronarica stabile sottoposti a ecocardiogramma da stress con dobutamina: ì soggetti trattati con sitagliptin mostravano un aumento significativo delia frazione dì eiezione e un miglioramento della cinetica del ventricolo sinistro anche a livello dei segmenti ischemici.

Proteina C-reattiva

La proteina C-reattiva (PCR) è un marker di malattia cardiovascolare. In pazienti diabetici trattati con metformina ai quali veniva somministrata l’exenatide per 12 mesi si è osservata una diminuzione del 60% della PCR, indipendentemente delle modifiche del peso corporeo. Dati aggiuntivi hanno mostrato che la Iiraglutide riduce diversi marcatori del rischio cardio-vascolare, come la PCR, il peptide natriuretico di tipo 2 e il plasminogen activator inhibitor (PAI)-1. Derosa et al. hanno confrontato in pazienti diabetici tipo 2 scarsamente controllati gli effetti dell'aggiunta di sitagliptin o della metformina al pioglitazone sul peso corporeo, sul controlllo glicemico, sulla funzione (5-cellulare, sull’insulino-resistenza e sui parametri dello stato infiammatorio. I pazienti sono stati randomizzati per assumere pioglitazone + sitagliptin o pioglitazone + metformina e questi parametri sono stati valutati all'inizio dello studio e dopo 12 mesi. La metformina induceva una riduzione del peso corporeo, deli'insulino-resistenza e dei parametri dello stato infiammatorio. Una riduzione significativa dei valori dì PCR ad alta sensibilità sono stati ottenuti in entrambi i gruppi senza nessuna differenza significativa. Anche il vildagliptin ha dato risultati simili.

Funzione endoteliale ed incretine

Studi recenti hanno evidenziato che il GLP-1 influenza la funzione endoteliale. Un lavoro recente ha mostrato, mediante immunoistochimica, che i recettori del GLP-1 sono espressi e localizzati a livello dell'endotelio microvascolare. Il GLP-1 migliora la funzione endoteliale in un modello sperimentale di ratto sensibile al sodio. Gli effetti del GLP-1 sulla funzione endoteliale sono stati investigati anche in pazienti con DMT2: il GLP-1 induceva vasodilatazione rispetto al gruppo placebo trattato con somministrazione di soluzione salina. L'insulino-resistenza, saggiata mediante un clamp iperinsulinemico euglicemico rimaneva inalterata. Così, gli effetti vascolari sembrerebbero essere indipendenti dall'insulino-resistenza ma mediati dal rilascio di ossido nitrico (NO), dato che la vasodilatazione è NO-mediata e spesso ridotta in pazienti affetti da DMT2. Un altro studio recente condotto nell'uomo ha mostrato che il GLP-1 di per sé aumenta la vasodilatazionein maniera NO-dipendente. Questo effetto era indipendente dalle alterazioni delle concentrazioni del glucosio o dell'insulina e potrebbe essere modulato differentemente da distinte sulfoniluree. La glibenclamide, per esempio, aboliva questo effetto, mentre la glimepiride non lo modificava. Questo suggerisce che specifiche sulfoniluree potrebbero antagonizzare la capacità del GLP-1 di promuovere la vasodilatazione NO-dipendente da parte delle cellule endoteliali. Dato che i soggetti analizzati erano volontari sani, gli effetti sulla vascolarizzazione di pazienti diabetici rimangono da chiarire. Non è definito se l'effetto vaso-dilatatorio del GLP-1 richiede la conversione al meta-bolita GLP-1 (9-36) che si produce a seguito dell'azione di clivaggio enzimatico da parte della DPP-4.

Ipertensione arteriosa ed incretine

Gli effetti delle incretine sulla pressione arteriosa sono apparentemente vari: lievi effetti benefici si sono osservati in alcuni studi ed effetti neutri in altri. In studi condotti in animali il GLP-1 ha promosso un incremento sia nella pressione sistolica sia in quella diastolica (48). Uno studio condotto in ratti sensibili al sale, che mostrano molti tratti fenotipici associati con l'iperten¬sione arteriosa sodio-sensibile nell'uomo, il trattamento in cronico con il GLP-1 ha dimostrato un'azione anti-ipertensiva ed effetti cardio- e reno-protettivi dovuti ai suoi effetti diuretici e natriuretici. In un altro studio nel roditore il GLP-1 ha mostrato un effetto vasodilatatorio significativo (20). Le differenze osservate in modelli sperimentali animali sono probabilmente legate a differenze nelle specie ammali, alla dose, alla durata del trattamento e altri fattori ad oggi sconosciuti. In alcuni studi clinici con exenatide non si è osservato alcun incremento nei livelli di pressione arteriosa che è invece risultata spesso ridotta, seppur in maniera modesta, nei soggetti con più elevati livelli al basale. In un altro studio condotto con l'exe-natide in monoterapia o in combinazione con altre terapie orali la riduzione della pressione arteriosa con il dosaggio di 10 p,g è stato di -3,4 e -1,7 mmHg, rispettivamente. Come recentemente riportato dall'ana¬lisi degli studi Liraglutide Effect and Action in Diabetes (LEAD) (50), la diminuzione media nella pressione sistolica ottenuta con la somministrazione di Iiraglutide è stata di 2,5 mmHg. Tale riduzione si osservava dopo due settimane di trattamento, persisteva per 26 settimane ed era più alta nei pazienti con valori di pressione arteriosa all'inizio dello studio più elevati. Infatti, la diminuzione media della pressione arteriosa raggiungeva 11,4 mmHg nei soggetti che all'inizio dello studio avevano valori di pressione arteriosa sistolica compresi tra 140 e 190 mmHg.
Gli effetti degli inibitori della DPP-4 sulla pressione arteriosa in pazienti diabetici tipo 2 sono ad oggi controversi, mostrando effetti non significativi sui livelli di pressione arteriosa sistolica e diastolica. Risultati ottenuti da un piccolo studio (n=19) in pazienti non diabetici con grado di ipertensione arteriosa da debole a modera¬ta dimostravano che sitagliptin produceva una riduzione dei valori pressori dopo monitoraggio continuo delle 24 ore. Confrontati con il placebo, i livelli di pressione diastolica e sistolica, monitorati nelle 24 ore, si riducevano rispettivamente di 1,7 mmHg e 2,1 mmHg.

lipidi ed incretine

Diversi studi hanno indagato l'effetto della terapia con gli agonisti del recettore del GLP-1 o con gli inibitori del DPP-4 sul profilo lipidico in pazienti diabetici tipo 2. Gli effetti a lungo termine della somministrazione di exenatide 10 pg due volte al giorno sono stati saggiati in un sottogruppo di 52 pazienti con DMT2 e sono stati confrontati con quelli ottenuti in pazienti che assumevano l'insulina aspart. Dopo un anno di trattamento si è riscontrato un miglioramento del profilo lipidico nel gruppo trattato con exenatide, mentre nessun cambiamento significativo è stato trovato nel gruppo trattato con insulina aspart. Un effetto positivo deirexenatide sul profilo lipidico è stato confermato anche in studi osservazionali non controllati della durata di 2 e 3,5 anni: si sono osservati una riduzione dei livelli di tiigliceridi (12%), colesterolo totale (5%) e LDL-C (6%) e un incremento del colesterolo HDL (24%) (53). È evidente la correlazione tra diminuzione del peso corporeo e miglioramento del profilo lipidico: pazienti che perdevano più peso mostravano una ridu-zione maggiore del livello dei trigliceridi e un aumento dei valori del colesterolo HDL. È stato proposto che anche la liraglutide potrebbe avere effetti benefici sul profilo lipidico: in uno studio condotto con liraglutide 1,2 o 1,8 mg, in aggiunta alla terapia con tiazolidinedioni e metformina, la liraglutide 1,2 mg diminuiva significativamente i livelli di trigliceridi e colesterolo LDL rispetto al gruppo placebo. Entrambe le dosi di liraglutide erano efficaci nel ridurre significativamente gli acidi grassi liberi rispetto al placebo. Gli effetti degli inibitori della DPP-4 sul profilo lipidico sono meno evidenti. Sia sitagliptin sia vildagliptin hanno mostrato effetti modesti o assenti sui parametri lipidici.

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