INSULINA

INSULINA E NUOVE INSULINE ULTRALENTE

aggiornamento per il medico pratico

CFR il paziente che deve fare insulina

Meccanismo di azione

Nel diabete mellito di tipo 2 è presente un progressivo deterioramento della funzione β-cellulare pancreatica che può precedere di anni lo sviluppo dell'iperglicemia. L'importanza relativa dell'alterata secrezione insulinica e dell'insulino-resistenza per lo sviluppo del diabete di tipo 2 è stata valutata in numerosi studi che hanno dimostrato come entrambi siano fattori di rischio per questa patologia e che, sebbene l'insulino-resistenza rimanga un fattore fondamentale, la transizione da una normale tolleranza glucidica all'IGT (Impaired Glucose Tolerance) e al diabete manifesto sia caratterizzata soprattutto da una concomitante riduzione della capacità di secernere insulina. L'alterazione irreversibile della secrezione insulinica, che ha come principale substrato fisiopatologico il progressivo declino della funzione e del numero delle β -cellule pancreatiche, svolge quindi un ruolo chiave nello sviluppo e nella progressione del diabete.  Anche per motivi di ordine fisiopatologico, l'insulina va quindi considerata nella terapia del diabete di tipo 2, e questo può avvenire anche in una fase relativamente precoce della malattia. L'insulina promuove l'utilizzazione del glucosio a livello del muscolo scheletrico e del tessuto adiposo, inibisce la produzione epatica di glucosio, riduce la lipolisi e i livelli di FFA, ed esercita effetti trofici a livello cellulare, attraverso la promozione della sopravvivenza cellulare e l'inibizione dell'apoptosi. Sebbene l'insulina di per sé possieda un effetto anoressizzante agendo sui centri ipotalamici, la terapia insulinica nel paziente con diabete di tipo 2 favorisce l'aumento del peso corporeo  (cfr diabete, fenotipo paziente obeso ) , attraverso un aumento della massa grassa e della massa magra. Questo risultato si deve a un effetto anabolizzante dell'insulina sul metabolismo lipidico e proteico, e probabilmente anche ad altri meccanismi quali il difensive eating da parte del paziente, finalizzato a prevenire l'ipoglicemia, nonché alla correzione dell'eventuale glicosuria con maggiore positività del bilancio energetico.

 

 

Beneficio clinico

La terapia insulinica intensiva, finalizzata al raggiungimento di normali livelli glicemici, è sempre più utilizzata nel trattamento del diabete mellito di tipo 2 per ridurre il rischio di complicanze legate al diabete. La terapia con ipoglicemizzanti orali può divenire, nell'arco di pochi anni, insufficiente a ottenere un adeguato controllo metabolico, determinando la necessità di instaurare la terapia insuli­nica. Secondo l'IDF (International Diabetes Federation), la terapia con insulina andrebbe considerata quando, in presenza di un trattamento con le massime dosi tollerate di ipoglicemizzanti orali, i livelli di HbAlc sono persistentementesuperiori a 7,5%. Secondo il documento di consenso degli esperti individuati dall'ADA (American Diabetes Association) e dall'EASD (European Association for the Study of Diabetes), la terapia con insulina basale può essere considerata quando pazienti trattati con terapia non farmacologica e metformina non raggiungono un livello di HbAlc inferiore al 7%. La terapia con insulina dovrebbe essere preferita ad altri farmaci (come le sulfonilurce, i glitazoni e l'exenatide) se il livello di HbAlc è più lontano dal 7%, e cioè è superiore a 8,5%, perché in questo caso si può sfruttare il maggior potere ipoglicemizzante dell'insulina rispetto a quello di questi altri farmaci. La terapia insulinica dovrebbe essere sempre utilizzata in associazione alla metformina, se essa non è controindicata, con la finalità di ridurre le dosi di insulina, di minimizzare l'aumento di peso associato alla terapia insulinica e di conferire una maggiore protezione cardiovascolare. Queste ultime considerazioni valgono ancor più nei pazienti in sovrappeso o con obesità.

Va ricordato che la terapia insulinica nel diabete di tipo 2 si rende necessaria non solo quando gli obiettivi glicemici non vengono raggiunti con gli ipoglicemizzanti orali, ma anche in presenza di altre situazioni cliniche, quali la cheto-acidosi diabetica, il diabete all'esordio con livelli glicemici estremamente elevati e sintomi caratteristici legati all'iperglicemia (per esempio, poliuria, polidipsia, calo ponderale), in gravidanza o in donne che stanno programmando una gravidanza, in occasione di stress acuti (eventi cardiovascolari maggiori, infezioni, traumi, interventi chirurgici), in presenza di allergia o controindicazioni all'uso degli ipoglicemizzanti orali, e di malattie epatiche o renali che precludono l'impiego degli ipoglicemizzanti orali. Recentemente, inoltre, alcuni studi hanno suggerito che la terapia insulinica intensiva potrebbe avere un ruolo nel diabete di tipo 2 di nuova diagnosi. Un controllo metabolico ottimale attraverso l'impiego della terapia insulinica intensiva, soprattutto nelle fasi iniziali della malattia, potrebbe svolgere un ruolo importante nel prevenire la disfunzione e la perdita delle β -cellule attraverso la rapida correzione della glucotossicità e della lipotossicità (che favoriscono l'apoptosi delle β -cellule), nonché attraverso alcuni possibili effetti diretti di promozione della sopravvivenza e di inibizione dell'apoptosi β -cellulare. Questa ipotesi è avvalorata da uno studio recente, condotto in pazienti di origine asiatica con diabete neodiagnosticato e glicemie a digiuno superiori a 200 mg/dl, in cui il trattamento per 2 settimane con terapia insulinica intensiva, anche mediante l'impiego di microinfusore, si è associato a un più elevato tasso di remissione (normoglicemia), rispetto al gruppo trattato con ipoglicemizzanti orali. Infine, pazienti con diabete di tipo 2 a patogenesi autoimmunitaria (LADA, Latent Autoimmune Diabetes of thè Adult), che vanno incontro più frequentemente alla necessità di terapia insulinica entro 5 anni dalladiagnosi, potrebbero beneficiarsi dell'impiego precoce della terapia insulinica rispetto alla terapia con ipoglicemizzanti orali, come dimostrato in uno studio condotto anche in questo caso in una popolazione asiatica (107). L'insulina po­trebbe produrre una migliore conservazione della funzione (3-cellulare attraverso meccanismi di promozione della sopravvivenza cellulare e inibizione della apop-tosi o anche per effetto della riduzione degli autoantigcni espressi dalle β -cellule.

Terapia insulinica con la vecchia siringa

Nel diabete di tipo 2, l'insulina può essere somministrata secondo vari schemi: insulina basale (glargine, detemir, NPL) una volta al giorno; insulina premiscelata due volte al giorno;

-iniezioni singole o multiple di insulina prandiale;

-iniezioni singole o multiple di insulina prandiale con insulina basale. Numerosi studi hanno valutato l'efficacia relativa di questi differenti schemi di terapia insulinica nel paziente diabetico di tipo 2. In particolare, nello studio treat-to-target sono stati confrontati l'efficacia e il rischio di ipoglicemia in pazienti diabetici di tipo 2 in trattamento con ipoglicemizzanti orali assegnati alla terapia con insulina glargine o insulina NPH, in monosomministrazione serale, al fine di ottenere un valore di HbAlc inferiore al 7%. Al termine dello studio, durato 24 settimane, i due gruppi hanno raggiunto livelli comparabili di glicemie a digiuno e di HbAlc; tuttavia, il gruppo di pazienti trattati con insulina Dispositivi a penneNPH, rispetto al gruppo di pazienti trattati con glargine, ha fatto registrare un maggior numero di ipoglicemie notturne e ipoglicemie sintomatiche. Nello studio APOLLO, invece, 412 pazienti non adeguatamente controllati con gli ipoglicemizzanti orali sono stati randomizzati a terapia con glargine (una iniezione al giorno) o con insulina lispro ai tre pasti principali. Lo studio ha dimostrato la non inferiorità della monosomministrazione di insulina glargine rispetto alla triplice somministrazione di insulina lispro. Il trattamento con insulina glargine ha consentito un miglior controllo dei valori glicemici a digiuno e nel corso della notte, mentre con l'insulina lispro ai tre pasti principali si è ottenuto un miglioramento prevalente a carico delle glicemie postprandiali. L'incidenza di ipoglicemia è risultata inferiore con l'insulina glargine rispetto all'insulina lispro, mentre l'aumento di peso è risultato paragonabile nei due gruppi. Nello studio 4-T, infine, 708 pazienti non adeguata­mente controllati con le massime dosi tollerate di metformina o sulfoniluree, con HbAlc compresa tra 7% e 10%, sono stati assegnati a tre differenti schemi di terapia insulinica: insulina aspart premiscelata bifasica due volte al giorno, insulina aspart ai tre pasti principali, insulina detemir una o due volte al giorno. Dopo 1 e 3 anni di follow-up gli obiettivi valutati sono stati i livelli di HbAlc, la proporzione di pazienti che aveva raggiunto un valore di HbAlc inferiore a 5,5%, il tasso di ipoglicemie e l'aumento di peso. Al termine dello studio, i livcll i di HbAlc sono risultati comparabili nei tre gruppi di trattamento (7,1% per l'insulina bifasica, 6,8% per l'insulina prandiale e 6,9% per l'insulina basale), anche se k percentuale di pazienti con livelli di HbAlc inferiore a 6,5% è stata più bassa nel gruppo assegnato alla bifasica (31,9%) rispetto ai gruppi trattati con gli schemi di insulina prandiale (44,7%) o basale (43,2%), e le percentuali di pazienti che hanno avuto la necessità di un secondo tipo di insulina nei tre gruppi sono stati, rispettivamente, 67,7%, 73,6% e 81,6%. La frequenza di eventi ipoglicemici è stata più bassa nel gruppo in trattamento con insulina basale (1,7% per anno), più alta nel gruppo trattato con l'insulina bifasica (3% ; per anno) e particolarmente elevata nel gruppo trattato con le tre iniezioni di insulina prandiale (5,7% per anno). L'aumento di peso è stato maggiore, rispetto agli altri gruppi, nel gruppo trattato con l'insulina prandiale. Sulla base di questi risultati, il regime con insulina basale si afferma come un regime praticamente efficace tanto quanto gli altri schemi terapeutici ma caratterizzato da un minor numero di eventi avversi, quali gli eventi ipoglicemici e l'aumento di peso, oltre che certamente meglio accetto al paziente in ragione della singola iniezione giornaliera. Tuttavia, questo schema può rendere necessaria l'aggiunta di in­sulina prandiale in pazienti in cui l'iperglicemia postprandiale è più manifesta. La scelta dello schema insulinico ottimale va in ogni caso effettuata sulla base delle caratteristiche cliniche e dei valori glicemici del singolo paziente e del suo stile di vita. L'osservazione che spesso un singolo pasto sostanzioso contribuisce in larga misura all'iperglicemia che si sviluppa in fase postprandiale e che può caratterizzare ampi periodi della giornata, ha portato a far considerare uno schema di somministrazione insulinica caratterizzato da un'unica iniezione di insulina prandiale al pasto principale associata all'insulina basale (il cosiddetto schema «basal-plus», anziché tre somministrazioni di insulina prandiale a ciascun pasto associate all'insulina basale (il tradizionale schema «basal-bolus»). Per attuare lo schema basal-plus, occorrerebbe: (i.) identificare il picco iperglicemico postprandiale principale; (ii.) aggiungere all'insulina basale un'insulina prandiale con l'obiettivo di contenere la glicemia due ore dopo i pasti entro 140-160 mg/dl; (iii.) considerare la somministrazione di una seconda o anche terza iniezione di insulina prandiale se i livelli di HbAlc non sono a target. L'aggiunta di insulina prandiale prevede la sospensione dei secretatoghi insulinici, mentre la metformina e/o i glitazoni (laddove questi farmaci siano tollerati e non controindicati) dovrebbero essere mantenuti. Naturalmente, è importante individuare il pasto che maggiormente produce un aumento della glicemia in fase postprandiale, e questo richiede l'effettuazione dell'autocon­trollo glicemico durante la giornata. I trial clinici che hanno utilizzato l'insulina e dimostrato l'importanza del controllo glicemico intensivo hanno usato l’automonitoraggio glicemico come componente fondamentale della strategia terapeutica. E possibile titolare l'insulina basale in base alla misurazione della glicemia ottenuta con l’automonitoraggio domiciliare. La frequenza ottimale e la distribuzione temporale della determinazione domiciliare della glicemia capillare dovrebbe essere determinata dalle esigenze del paziente e dagli obiettivi della cura. L'impiego ottimale dell'automonitoraggio richiede inoltre una adeguata capacità di analisi dei dati. I pazienti devono essere istruiti su come utilizzare i dati per modificare (al fine di raggiungere gli obiettivi glicemici) l'alimentazione, l'esercizio fisico e la terapia farmacologica.

Profilo di rischio

La terapia insulinica è associata a un importante aumento del rischio di ipoglicemia, che, come già ricordato, è maggiore quando si utilizza insulina prandiale ovvero, tra Le insuline ad attività prolungata, insulina NPH anziché gli analoghi dell'insulina glargine e detemir. Peraltro, la presenza di un rischio importante di ipoglicemia comporta che il paziente sia adeguatamente educato alla somministrazione dell'insulina e a far fronte agli episodi di ipoglicemia, soprattutto in presenza di schemi di terapia insulinica complessa. La terapia insulinica, soprattutto quando viene instaurata in pazienti con grado di controllo glicometabolico scadente, comporta un sensibile aumento di peso. L'aumento di peso è maggiore se il paziente è in trattamento anche con pio-glitazone o sulfoniluree e minore se viene associata la metformina. L'analogo dell'insulina detemir ha mostrato di produrre un aumento di peso inferiore rispetto ad altre insuline basali, quali NPH e glargine. Un cenno specifico merita il rischio oncologico associato alla terapia insulinica. Come è noto, l'insulina è un fattore di crescita, ed esercita quindi un effetto di stimolo della proliferazione cellulare sia nelle cellule normali sia in quelle neo-plastiche. Dal 2014 è in commercio anche una nuova insulina ultralenta, degludec , è una insulina basale ad azione ultraprolugata, quindi con la caratteristica del suo effetto metabolico distribuito uniformemente nel corso di una/due giornate. Il medicinale può essere ottenuto soltanto con prescrizione medica limitativa (RRL) a cura di centri ospedalieri (come per la Lantus) o di specialisti (endocrinologo, internista, geriatra) ed è al momento dispensabile solo ai soli diabetici maggiori di età.
E’ disponibile come soluzione iniettabile in cartuccia (100 unità/ml) e in penna preriempita (100 unità/ml e 200 unità/ml). degludec non deve essere somministrato:
per via endovenosa, poiché ciò può provocare gravi ipoglicemie.
-per via intramuscolare, poiché ciò può modificare l’assorbimento.
-nei microinfusori.

Degludec è un medicinale contenente il principio attivo insulina degludec, prodotto con un metodo noto come ricombinante Tecnologia del DNA da Saccharomyces cerevisiae: è fatta con cellule di lievito in cui è stato introdotto un gene (DNA), che li rende in grado di produrla.
Degludec deve essere somministrato una volta al giorno, preferibilmente alla stessa ora ogni giorno. La dose corretta deve essere determinata in base alle necessità individuali dei pazienti. Nel diabete di tipo 1, Degludec deve essere sempre usato in combinazione a un'insulina ad azione rapida, che è somministrata per iniezione durante i pasti. Nel diabete di tipo 2, Degludec può essere utilizzato in monoterapia, in combinazione con altri medicinali antidiabetici e con insulina prandiale (assunta ai pasti) ad azione rapida. Il diabete è una malattia in cui l’organismo non produce abbastanza insulina per controllare il livello del glucosio nel sangue o non è in grado di utilizzare l’insulina in modo efficace. Degludec è un’insulina sostitutiva molto simile all’insulina naturale con la differenza che viene assorbita molto più lentamente nell’organismo e richiede più tempo per raggiungere il suo bersaglio. Ciò significa che Degludec ha una lunga durata d’azione. Ha un esordio d'azione di 30-90 minuti (simile all'insulina glargine e insulina detemir) ma si differenzia da queste per una durata di 25 ore effettive, venendo quindi ampiamente superato il limite effettivo delle 16/18 ore delle attuali insuline ad azione prolungata (cfr. insulina glargine e detemir). Nel diabetico è presente il fenomeno della insulino-resistenza è compromessa in maniera pressoché selettiva la capacità dell'insulina di espletare i suoi effetti metabolici, mentre è conservata, e in presenza di iperinsulinemia può essere anche esaltata, la capacità dell'ormone di esercitare effetti di stimolo sulla crescita cellulare. L'effetto mitogeno dell'insulina non va confuso, tuttavia, con la promozione della carcinogenesi a livello cellulare, processo che l'insulina, in condizioni fisiologiche, non è in grado di realizzare. In generale, i farmaci che comportano un aumento dei livelli di insulina (insulina, sulfoniluree) sono associati a un maggiore rischio di cancro, mentre le terapie che riducono l’iperinsulinemia e l'insulino-resistenza (metformina) sembrano avere un effetto protettivo. Nel recente passato è stato generato un certo allarme a seguito della pubblicazione di alcuni studi retro­spettivi che hanno valutato la possibile associazione tra l'uso dell'insulina glargine e il cancro, anche in considerazione della maggiore affinità di legame dell'insulina glargine per il recettore dell'IGF-I, che è coinvolto nella proliferazione cellulare neoplastica. In verità, questi lavori hanno prodotto risultati assai contrastanti, riportando un aumento dell'incidenza, nessuna differenza sostanziale, o anche una riduzione dell'incidenza di tumori in pazienti diabetici trattati con insulina glargine rispetto all'insulina umana. Gli studi, ancorché condotti su ampie coorti di pazienti, soffrono di alcuni limiti metodologici, tra cui l'interpretazione dei dati relativi a regimi di associazione tra più tipi di insulina, la breve durata del periodo di osservazione, e la mancanza di informazioni sulla dose complessiva di insulina utilizzata durante tutto il periodo di osservazione.

 

 

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