Prima domanda che il medico pratico si deve porre:
"Vi e' un incremento di un'iperbilirubinemia diretta o indiretta?" Nel primo caso si
tratta di una bilirubina "coniugata" con acido glucuronico che e' passata per il
filtro epatico e che puo' ritrovarsi nelle urine dove dona il colore "marsala"; questi
valori elevati orientano verso una patologia epatica o extraepatica; viceversa l'ittero
a bilirubina indiretta orienta verso condizioni di emolisi (cfr anemie emolitiche)
oppure verso condizioni in cui il polo biliare dell'epatocita non e' in grado di
assorbire i prodotti della degradazione dell'emoglobina, durante il catabolismo
del globulo rosso (emocateresi). Classicamente un ittero improvviso (vedi
foto a fianco) e' espressione di un blocco dell'escrezione della bile come per es.
nel tumore della testa del pancreas, quale segno iniziale della neoplasia che, espandendosi,
blocca lo scarico della via biliare nel suo tratto intrapancreatico.
Lo stesso dicasi per la calcolosi della via biliare o per i tumori dello sfintere
di Oddi. In questi casi l'ittero e' meccanico, dovuto cioe' ad una causa extraepatica
di blocco dello scarico della bile.
Ma esistono altre condizioni patologiche in cui la bilirubina si impenna, come appresso meglio riportato. Oppure delle condizioni innocenti, come la sindrome di Gilbert, in cui, durante il digiuno, la bilirubina indiretta si impenna per un difetto della captazione della bilirubina. Alterazioni in una fase qualsiasi del metabolismo della bilirubina possono causare ittero piu' marcato di quello fisiologico.
Valori normali inferiori a 0.2mg/100ml.
Valori superiori al normale possono essere determinati da cirrosi epatica, da epatite
tossica, da infezioni gravi, da neoplasie epatiche, da toxoplasmosi, da uso di contraccettivi,
di citostatici, di tetraciclina (antibiotici), di antinfiammatori non cortisonici,
di steroidi.
Valori normali inferiori a 1mg/100ml.
Valori superiori al normale possono essere determinati da anemia emolitica, da anemia
perniciosa, da ematomi, da emorragie gastrointestinali, da ipertiroidismo, da malattia
di Gilbert, da interventi diretti a ridurre la anomala pressione dovuta a un eccesso
di liquido (liquido cerebrospinale, sangue), da uso di steroidi, da rifampicina
(farmaco antibatterico usato nella terapia della tubercolosi).L'aumento della bilirubina
plasmatica oltre il valore di 3-4 mg/dl conferisce alla cute e alle sclere un colorito
giallastro, definito ittero. e' il caso dell'ittero emolitico, mentre nell'ittero
da ritenzione apprezziamo una quantita' diminuita di bilirubina.
Aumento della produzione di bilirubina per un incremento del rilascio di EME
dalle emazie:
-emolisi da incompatibilita' Rh. da incomepatibilita' ABO e da altre incompatibilita'
minori tra i gruppi sanguigni
-aumento della fragilita' degli eritrociti nella sferocitosi congenita, nelle ellissocitosi
ereditaria, nella policitemia, nei difetti enzimatici delle emazie quali carenza
di glucosio-6-fosfato, di piruvato chinasi e di esosochinasi
-ematoma capsulato
La ridotta captazione di bilirubina da parte degli epatociti puo' essere causata da ipotiroidismo o dalla presenza di ormoni gestazionali che possono inibire la captazione di bilirubina ad opera della membrana epatocitaria.
La tiroxina e' importante per la funzione della membrana plasmatica del legato. La riduzione della quantita' di bilirubina legata alle proteine sieriche determina aneli essa una ridotta captazione da parte degli epatociti. Questo puo' essere dovuto ad ipoalbuminemia ad ipoproteinemia generalizzata o al legame di farmaci con queste proteine, quali sulfonamidi, salicilati, eparina e caffeina. Le anomalie del legame intracellulare o dell'immagazzinamento della bilirubina negli epatociti sono rare ed includono la carenza o le alterazioni della glutatione-S-transferasi (GST), la proteina di legame intracellulare primaria per la bilirubina. La sindrome di Rotor rappresenta una carenza di immagazzinamento intracellulare di bilirubina e si caratterizza per iperbilirubinemia diretta ed indiretta in assenza di emolisi e di alterazioni degli enzimi epatici. Il quadro istologico del fegato e' normale, si osserva un incremento dei livelli miliari di copro porfirina, soprattutto di tipo III secondario a disfunzione biliare. Il trattamento non e' indicato in quanto non vi sono morbilita' o mortalita' associate Mancata coniugazione della bilirubina negli epatociti. All'interno di questi ultimi la bilirubina viene coniugata con l'acido glicuronico ad opera della bilirubina-UDP-glicoronil transferasi (BGT) con formazione di bilirubina mono o biglucoronide. Una riduzione dell'attivita' della BGT si osserva nella sindrome di Gilbert con conseguente aumento benigno dei livelli sierici di bilirubina soprattutto dopo eventi stressanti quale una malattia virale. La sindrome di Crigler-Najjar si caratterizza per l'assenza della BGT con conseguente severa iperbilirubinemia ed effetti neurologici associati secondari ali ittero nucleare. L'emocromatosi neonatale, la carenza di alfa-1 antitripsina, la malattia di Wolman, la malattia di Niemann-Pick e la fibrosi cistica possono causare iperbilirubinemia nel periodo neo-natale, presumibilmente per un danno epatico. Alterazioni nella secrezione di bilirubina attraverso la membrana canalicolare nel tratto biliare possono causare iperbilirubinemia. La bilirubina diglicuronide e' escreta nel canalicolo ad opera di una proteina carrier non nota. Alterazioni di questa proteina si ritengono responsabili della sindrome di Dubin-Johnson. Questa sindrome non si associa a morbilita' o a mortalita' e si caratterizza da aumento dei livelli sierici di bilirubina, coniugata e non.
L'iperbilirubinemia si accentua
durante la gravidanza o durante l'assunzione di contraccettivi orali. Verosimilmente
si tratta di un disordine trasmesso con carattere autosomico recessivo. Questi pazienti
presentano incremento dei livelli urinari di coproporfirina. Alla biopsia epatica
si osserva un caratteristico pigmento melanino-simile che si deposita nelle cellule
epatiche nell ambito di un quadro istologico normale. Per la natura benigna di questa
sindrome non e' necessario alcun trattamento 6 Anomalie strutturali dell albero biliare
possono impedire od ostacolare il drenaggio della bile dal canalicolo nell intestino
causando
accumulo di bile e reflusso di bilirubina nel circolo sistemico.
-L'atresia biliare extraepatica (BA) e' una malattia progressiva caratterizzata
da infiammazione e fibrosi del tratto biliare extraepatico con conseguente obliterazione
parziale completa dei dotti biliari extraepatici. La BA si manifesta tipicamente
entro 2-6 settimane di vita con i segni della colestasi (iperbilirubinemia coniugata).
La biopsia epatica evidenzia fibrosi e proliferazione dei dotti biliari. La BA puo'
far parte di una sindrome (in meno del 15% dei casi) associata ad anomalie cardiache,
polisplenismo e malrotazione o sit tts inversus o essere isolata (maggior parte
dei casi) e ad eliologia sconosciuta. All'inizio questa anomalia si tratta con la
realizzazione di una portoenlerostomia che consente il drenaggio della bile direttamente
dal fegato nell'intestino. Poiche' non si tratta di un intervento curativo, spesso
si ritarda semplicemente la progressione della malattia. La malattia epatica allo
stadio terminale secondaria a BA e' la causa piu' comune di trapianto epatico ortotopico
nei bambini
-la colestasi intraepatica puo' associarsi a reperti istologici che si caratterizzano
dalla scarsa presenza di dotti biliari definita come una riduzione del rapporto
tra dotti biliari interlobulari e tratti portali (normale= 0.9- 1.8: in caso di
scarsita' e' < 0.5). La riduzione del numero dei dotti biliari puo' far parte di una
sindrome (sindrome di Alagille che si associa a stenosi polmonare periferica, vertebra
a farfalla e facies caratteristica) o essere isolata. Il trattamento e' sintomatico
facendo particolare attenzione alla nutrizione ed al prurito. In alcuni casi e' necessario
il trapianto epatico
-la cisti del coledoco, una dilatazione cistica dell'albero biliare, puo' essere
esclusivamente extraepatica o includere dilatazioni dell'albero biliare intraepatico.
L'eziologia e' sconosciuta e sembra essere piu' comune nell'Asia orientale con oltre
il 50% dei casi descritti in Giappone. La maggior parte dei pazienti e' rappresentata
da neonati con dolore addominale ed ittero con o senza una massa addominale palpabile.
La diagnosi puo' essere formulata all'esame ecografico. alla tomografia computerizzata
(TC) o alla colangiopancreatografia retrograda endoscopica (ERCP). Il trattamento
consiste nell'escissione chirurgica del segmento dilatato piuttosto che nella realizzazione
di un by-pass o di un drenaggio a causa di un incremento dell'incidenza di neoplasia
maligna a partenza dall'epitelio della cisti. Alterazioni del circolo enteroepatico
possono causare un incremento del riassorbimento della bilirubina dall'intestino.
Questo puo' essere dovuto ad un'ostruzione, come nell'atresia intestinale, alla malattia
di Hirschsprung o ad alterazioni della flora batterica intestinale a causa dell'uso
di antibiotici
iperbilirubinemia non coniugata
-ittero nucleare: impregnazione dei gangli basali con bilirubina con conseguenti
manifestazioni neurologiche, comprese le convulsioni
colestasi
-malnutrizione secondaria a malassorbimento dei grassi con conseguente ritardato
accrescimento e carenza di vitamine liposolubili
-prurito intrattabile
-xantomatosi secondaria ad alterazioni del metabolismo del colesterolo
-doppio volume di exanguinotrasfusione: abbassa il rischio di ittero nucleare
nel neonato per riduzione rapida della concentrazione sierica di bilirubina
-fototerapia: fotoisomerizzazione della bilirubina in un composto piu' polare che
consente la sua escrezione nelle urine
-l'induzione di un metabolismo piu' rapido della bilirubina puo' essere ottenuto
con la somministrazione di fenobarbital che induce gli enzimi microsomiali facilitando
il metabolismo della bilirubina
-puo' essere efficace la correzione chirurgica delle lesioni anatomiche
-si puo' somministrare l'acido ursodesossicolico, un acido biliare coleretico, per
aumentare il flusso biliare
-puo' essere necessario il trapianto di fegato