CLASSIFICAZIONE DELLE MALATTIE GENETICHE

aggiornamento per il medico pratico

Le malattie genetiche si possono classificare in tre categorie:
I) malattie cromosomiche, causate dalla perdita, da un eccesso o da una anomalia nella struttura di uno o piu' cromosomi, per cui ne deriva la mancanza o la duplicazione di una porzione rilevante di genoma contenente di solito molti geni;
2) malattie mendeliane o monofattoriali, dovute alla mutazione di un singolo gene. Queste malattie si trasmettono secondo modalita' relativamente semplici (mendeliane), note come autosomiche dominanti, autosomiche recessive o legate al cromosoma X.
3) malattie geneticamente complesse, dipendenti dall'interazione di piu' geni e di piu' fattori ambientali. Sebbene molte malattie di questo tipo, come il diabete mellito, la gotta e la labiopalatoschisi mostrino una certa predisposizione familiare, la loro modalita' di trasmissione e' complessa e il rischio per i familiari e' piu' basso di quello delle malattie dovute a un singolo gene.
Ciascuna di queste categorie di malattie genetiche presenta problemi diversi in merito alla patogenesi, prevenzione, diagnosi, consulenza genetica e terapia. Tuttavia, la classificazione sopra proposta non va intesa in modo troppo rigido.  In effetti, la perdita di un piccolo frammento cromosomico puo' causare la comparsa simultanea di piu' malattie mendeliane o monofattoriali. Per esempio, una delezione citogeneticamente visibile sul braccio corto del cromosoma X puo' determinare in un maschio la distrofia muscolare di Duchenne, la granulomatosi cronica, la retinite pigmentosa e il fenotipo McLeod. La perdita sul cromosoma 13 di un frammento distinguibile al microscopico o anche non visibile puo' contenere non solo il locus del retinoblastoma, ma anche loci vicini come per esempio il gene dell'esterasi D. Percio', queste piccole anomalie strutturali si pongono al limite tra le malattie cromosomiche e quelle monofattoriali. I fenotipi risultanti da anomalie cromosomiche sono dovuti all'alterata espressione dei geni contenuti nella regione cromosomica coinvolta. Traslocazioni cromosomiche possonointerrompere singoli geni, come nel caso di donne con distrofia muscolare di Duchenne portataci di una traslocazione tra un cromosoma X e un autosoma. Il fenotipo di molte malattie monofattoriali viene modificato da geni in loci diversi e da fattori ambientali. In realta', sono poche le malattie monofattoriali in cui il fenotipo e' interamente determinato da un solo locus. Tra gli esempi piu' noti dell'intervento di fattori non genetici in malattie monofattoriali vanno ricordati la somministrazione di farmaci nel deficit di glucoso-6-fosfato deidrogenasi e la porfiria acuta intermittente, l'assunzione di ferro o l'emorragia nell'emocromatosi, il fumo di sigaretta nel deficit di a1antitripsina e la dieta nella carenza di lipoproteina lipasi. Analogamente, geni in altri loci possono modificare il fenotipo, come il particolare genotipo della regione delle a-globine nell'anemia falciforme. Il confine tra le malattie monofattoriali e quelle geneticamente complesse non e' netto, poiche' geni diversi frequentemente influenzano le malattie monofattoriali e singoli geni rivestono spesso un ruolo predominante nelle malattie complesse (per es., genotipo HLA e diabete mellito di tipo I). Sebbene i difetti dovuti a singoli geni siano un ideale punto di partenza per lo studio delle malattie ereditarie, un compito impegnativo, ma non meno affascinante, e' quello di comprendere le malattie geneticamente complesse piu' comuni dovute all'interazione di piu' geni.br>

Malattie autosomiche dominanti

Ipercolesterolemia familiare
Carcinoma del colon non poliposico
Poliposi del colon
Carcinoma della mammella (BRCA1 e BRCA2)
Teleangectasia emorragica ereditaria
Sindrome di Marfan
Sferocitosi ereditaria
Rene policistico dell'adulto
Corea di Huntington
Porfiria acuta intermittente
Osteogenesi imperfetta tarda
Malattia di von Willebrand
Distrofia miotonica
Miocardiopatia ipertrofica familiare
Neurofibromatosi
Sclerosi tuberosa

Malattie autosomiche recessive


Sordita'
Albinismo
Malattia di Wilson
Emocromatosi
Anemia falciforme
β-talassemia
Fibrosi cistica
Enfisema ereditario (deficit di alfa1-antitripsina)
Omocistinuria
Atassia di Friedreich
Fenilchetonuria

Malattie legate al cromosoma X

Emofilia A
Deficit di glucoso-6-fosfato deidrogenasi
Distrofia muscolare di Duchenne/Becker
Malattia di Fabry
Albinismo oculare
Femminilizzazione testicolare
Granulomatosi cronica
Rachitismo ipofosfatemico
Sindrome dell'X fragile
Cecita' per i colori

FREQUENZA DELLE MALATTIE GENETICHE

In studi condotti in regioni diverse (Montreal, Baltimore e Newcastle) dal 6 all'8% delle malattie riscontrate in bambini ospedalizzati erano riconducibili a difetti di singoli geni e dallo 0,4 a 2,5% erano dovute ad anomalie cromosomiche; un altro 22-31% poteva essere stato in qualche modo dipendente dall'interazione di piu' geni. La frequenza complessiva delle malattie monofattoriali e' circa l'l% e si ritiene che il 5,3% degli individui sotto i 25 anni soffrano di una malattia con una significativa componente genetica (da difetto di un singolo gene, da anomalia cromosomica o da malattia complessa). Se si considerano anche le malattie geneticamente complesse a insorgenza tardiva, circa il 60% degli individui presenterebbe prima o poi dei disturbi in qualche modo influenzati geneticamente. Fattori genetici sono in gioco in una porzione ancor piu' ampia di malattie in quelle popolazioni in cui le comuni malattie infettive sono sotto controllo.

Frequenza di anomalie cromosomiche nei nati vivi

Malattie
Frequenza
Anomalie autosomiche
Trisomia 21 (Sindrome di Down) 1/600
Trisomia 18 1/5000
Trisomia 13 1/15000
Anomalie dei cromosomi sessuali
Sindrome di Klinefelter (47.XXY) 1/700 maschi
Sindrome XYY (47.XYY) 1/800 maschi
Sindrome triplo X (47.XXX) 1/1000 femmine
Sindrome di Turner (45,X o 45X/46XX 1/1500 femmine o 45X/46,XY o isocromosoma Xq)

MALATTIE CROMOSOMICHE

Le malattie cromosomiche comportano di solito importanti cambiamenti nell'organizzazione del patrimonio ereditario e vanno dall'aggiunta di una copia intera di genoma (triploidia) o di un solo cromosoma (trisomia) alla perdita o duplicazione di porzioni di un cromosoma e ad altre piu' complesse anomalie. Anomalie cromosomiche sono frequentemente la causa di aborti spontanei, malformazioni, ritardo mentale e tumori.

MALATTIE MONOFATTORIALI

Sebbene pochi fenotipi siano interamente determinati da un singolo locus, il concetto di malattie monofattoriali e' ancora valido. Queste malattie mostrano di solito uno dei seguenti tipi di trasmissione: 1) autosomico dominante; 2) autosomico recessivo; 3) associato al cromosoma X. Complessivamente, la frequenza delle malattie monofattoria li nella popolazione dei nati vivi e' di circa 10 su 1000, di cui 7/1000 dominanti, 2,5/1000 recessive e 0,4/1000 legate al cromosoma X (se si esclude la cecita' per i colori).  Se una data malattia mostra uno dei tre tipi di trasmissione mendeliana, la sua patogenesi, indipendentemente dal grado di complessita', deve dipendere da un singolo gene coinvolgente di solito una singola proteina. Nell'anemia a cellule falciformi, per esempio, l'intero quadro clinico, compresi i segni apparentemente non correlati (come i dolori addominali acuti, l'anemia, la nefropatia e la predisposizione alle infezioni pneumococciche), rappresentano la conseguenza fisiologica di un singolo nucleotide mutato nel gene della catena beta dell'emoglobina, che porta alla sostituzione della valina con acido glutammico nella sesta posizione aminoacidica della sequenza proteica. I geni mutati e le proteine corrispondenti in molte delle piu' comuni malattie mendeliane sono oggi noti, anche se non si e' ancora fatta luce sulla loro patogenesi. I difetti biochimici alla base delle malattie monofattoriali riguardano diversi tipi di proteine con funzioni tra le piu' differenti come attivita' enzimatica, recettoriale, di trasporto, ormonale, anticorpale, collagenica, di trascrizione e di coagulazione. Le malattie dovute a geni che non codificano proteine (per es., difetti di geni del tRNA del genoma mitocondriale) sono rare.

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