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Struttura del pancreas endocrino ed insulina

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Il pancreas endocrino è costituito dalle isole di Langerhans, egualmente distribuite nel parenchima ghiandolare. Nella coda del pancreas il numero degli isolotti del Langerhans è superiore rispetto al corpo ed alla testa.L'isola di Langerhans produce quattro ormoni.

Le cellule beta, che costituiscono il 65% delle cellule endocrine di un isolotto e ne occupano soprattutto la parte centrale, producono l'insulina, cosi' definita per il fatto che è prodotta, appunto, dalle isole di Langherans. Nell'isolotto è possibile distinguere altri tre citotipi: le cellule alfa, che sono situate soprattutto alla periferia e producono glucagone (15%); le cellule delta che producono somatostatina; le cellule PP che secerno il polipeptide pancreatico.

Esistono altri fattore simili al glucagone prodotto dalle cellule L dell'intestino tenue: si tratta di un gruppo di sostanze che fanno parte di un gruppo di sostanze chiamate incretine, che hanno lo scopo di regolare la secrezione di insulina e che insieme ad essa mantengono l'omeostasi glicemica, concorrendo alla produzione stessa dell'insulina.

Natura chimica dell'insulina

Dal punto di vista chimico, l'insulina è un polipeptide costituito da 51 aminoacidi, distribuiti in due catene, una catena A o alfa (costituita da 21 aminoacidi) ed una catena B o beta (30 aminoacidi). Le due catene sono legate tra di loro da due ponti disolfuro intercatena. E inoltre presente un altro ponte disolfuro intracatena instaurato tra due residui cisteinici: uno in posizione 6 e l'altro in posizione 11. L'insulina viene prodotta ed accumulata nei granuli presenti nel citoplasma di una cellula beta, sotto forma di proinsulina. La proinsulina è costituita dalle due catene che sono tra di loro collegate da un frammento chiamato peptide C. Nel granulo sono presenti insulina libera e proinsulina. Ci sono degli enzimi di clivaggio, delle peptidasi (uno ad adattività tripsino-simile, l'altrocarbossipeptidasica), che distaccano il peptide C dall'insulina vera e propria. I punti di attacco degli enzimi di clivaggio sono tra due residui di arginina e tra arginina e treonina. Non è ancora chiaro cosa stimoli gli enzimi di clivaggio a permettere la produzione di insulina e di peptide C, secreti in quantità equimolari, dal momento che sia l'uno sia l'altro vengono liberati nel momento dell'esocitosi. II gene che codifica l'insulina codifica per un mRNA che a livello ribosomiale determina la sintesi di un polipeptide lineare, non ripiegato. Nella sequenza aminoacidica v'è il frammento segnale, il quale permette l'ingresso della preproinsulina all'interno del reticolo endoplasmatico. A questo livello avviene la ripiegatura e la formazione della proinsulina. A livello del Golgi si formano i granuli secretori. Nei granuli sono presenti le molecola di proinsulina e i due enzimi di clivaggio. Si pensa sia l'ambiente acido che si crea a livello del granulo, permetta agli enzimi di agire sulla molecola proinsulina per separare il peptide C dalla molecola vera e propria.

Trasporto e cellule bersaglio

Il trasporto in circolo avviene in forma libera, in quanto l'insulina si discioglie nel plasma e non è legata a proteine (a differenza del GH, il quale per il 50% è libero, per il restante legato ad una specifica proteina). Quali sono le cellule bersaglio dell'insulina? Mentre il GH ha un'azione quasi generalizzata (tranne nel cervello, negli occhi e nelle ghiandole endocrine), l'insulina ha un'azione diversa relativa ai citotipi con i quali interagisce. In particolare, si distinguono due categorie di tessuti : insulino-dipendenti, la cui attività metabolica dipende dall'insulina; insulino-indipendenti. I tessuti insulino-dipendenti  sono il fegato, il tessuto adiposo ed il tessuto muscolare. Invece il rene, l'intestino, l'encefalo sono insulino-indipendenti. Tuttavia si pensa ci sia una zona dell'ipotalamo, il nucleo ventromediale, che s'identifica con il centro della sazietà ed è insulino-dipendente. Ciò spiega perchè un soggetto diabetico è iperfagico. La conseguenza di unacarenza di insulina è causa del diabete di primo tipo. Nel diabete di secondo tipo, invece, l'insulina viene prodotta, anzi in quantità maggiore.

Il soggetto con DMT2 inizialmente presenta una condizione di iperinsulinismo ma l'insulina non è capace di agire a livello degli effettori per carenza del recettore

Effetti metabolici

Quando si parla di insulina, siccome il segno tipico del diabete è l'iperglicemia, si pensa che il metabolismo influenzato dall'insulina sia quello glicidico ma l'insulina è un ormone panmetabolico. Interviene sia sul metabolismo proteico sia sul metabolismo lipidico sia sul metabolismo glicidico. Lo stimolo piu' importante è l'iperglicemia, la quale stimola la cellula beta a produrre insulina. Questa avrà un effetto protido-anabolico (con il conseguente incremento della sintesi proteica e decremento di protidolisi); un effetto sul metabolismo lipidico (aumenta la liposintesi, diminuisce la lipolisi1). La lipogenesi avviene sia a livello epatico sia a livello del tessuto adiposo. Il fegato non accumula i trigliceridi che sintetizza; si creerebbe una condizione gravissima, individuata come fegato grasso Gli effetti sul metabolismo glicidico sono l'aumento della glicolisi (via metabolica piu' importante), dello shunt dell'esoso monofosfato (significativo per la sintesi dei lipidi a livello del tessuto adiposo); l'agevolazione della glicogeno sintesi; la riduzione della glicogenolisi e della neoglucogenesi. La conseguenza sarà l'ipoglicemia. Affinchè si verifichino i vari eventi, è necessario che l'insulina agisca a livello di membrana comportando una risposta a livello citoplasmatico. Tra i risultati delle risposte, l'insulina favorisce il trasporto transmembrana di glucosio, il trasporto di transmembrana di aminoacidi, il trasporto transmembrana di acidi grassi ed il trasporto transmembrana di ioni potassio. L'ultimo risultato elencato è molto importante. Quando il soggetto va incontro ad iperpotassemia, viene prodotta insulina, la quale permette lo spostamento del potassio dall'ambiente extracellulare all'ambiente intracellulare. Tra le conseguenze, si evitano i danni da iperpotassemia, danni che sono rilevanti soprattutto a livello cardiaco per i fenomeni bioelettrici.

Trasporto transmembrana del glucosio.

Il trasporto transmembrana di glucosio avviene ad opera di un meccanismo di diffusione facilitata, semplice, attraverso un carrier di nome GLUT. Esistono diversi GLUT (vengono elencate solo alcune isoforme):

- GLUT1, nel tessuto encefalico. GLUT1 è un trasportare ubiquitario

- GLUT2, nel pancreas, a livello della cellula B, molto importante nella secrezione di insulina a seguito ad una iperglicemia;

- GLUT 3, anche nei globuli rossi

- GLUT4, nel muscolo, nell'adipocita e nel fegato, insulino-dipendente.

Oltre ai carrier, a livello di membrana sono presenti dei cotrasportatori di glucosio Na+, SGLT. Sono tipici delle membrane di cellule enteriche e nefrotubulari.

Effetti metabolici della secrezione insulinica

La secrezione d'insulina viene stimolata non soltanto dalla iperglicemia, che è lo stimolo piu' eclatante, ma anche da una iperamminoacidemia (aumento degli aminoacidi circolanti) e da un aumento dei lipidi liberi, dei NEFA liberi, ed anche dei corpo chetonici.

Effetti complessivi:
- Una riduzione della glicemia;
- Un aumento della glicogenosintesi;
- Un aumento della glicolisi;
- Una ridotta produzione di glucosio dal fegato ad opera della glicogenolisi;
- Una riduzione della neoglucogenesi;
- Un aumento sintesi proteica (in sinergia col GH; si ricordi a tal proposito che alla fase seconda in cui si creava l'iperglicemia, seguiva poi la fase in cui la glicemia veniva normalizzata dalla secrezione diinsulina; per cui, la sintesi proteica iniziata dal GH, viene completata dall'insulina);
- Catabolismo proteico ridotto;
- Ridotta ureogenesi (conseguente all'effetto precedente);
- Bilancio azotato positivo (la sintesi è maggiore rispetto al catabolismo);
- Riduzione della lipolisi a livello del tessuto adiposo (viene inibita la lipasi ormon-sensibile; c'è un'altra lipasi di membrana endoteliale, la lipoproteinlipasi, che viene attiva, perchè agisce sui chilomicroni e sulle VLDL di origine epatica; la lipoproteinlipasi permetterà la scissione degli acidi grassi che poi potranno, per diffusione semplice, attraverso la matrice lipidica, e quindi liposolubile, penetrare all'interno della cellula);
- Riduzione della chetogenesi;
- Aumenta l'attività per il trasporto del potassio.

Uno dei problemi del paziente diabetico è un aumento dal catabolismo proteico ed un aumento dell'ureogenesi, i quali col tempo possono comportare determinate conseguenze. L'insulina, determinando un abbassamento della glicemia, agisce a livello del nucleo arcuato ed inibisce la fame. L'effetto centrale è diverso dall'effetto periferico. La glicolisi e la glicogenosintesi vengono attivate in quanto vengono stimolati i sistemi enzimatici. La gluconeogenesi è inibita perchè vengono inibiti altri sistemi enzimatici. La lipogenesi è stimolata cosi' come gli enzimi che la determinano. La lipasi ormon-sensibile è inibita, mentre a livello proteico, aumenta la sintesi, diminuisce il catabolismo. L'attività fosforilasica che porta alla glicogenolisi è ridotta, inibita. L'attività glicogenosintasica è aumentata in tutti i distretti (soprattutto nel fegato, nel muscolo scheletrico e nel miocardio). Anche nel tessuto adiposo una piccola quota di glucosio viene convertita in glicogeno. La gluconeogenesi, invece, a livello del fegato viene inibita. Quali sono gli organi neoglucogenetici? Fegato e rene come azione vicariante. Il muscolo dà i substrati per la neoglucogenesi ma non è neoglucogenetico. L'ingresso di glucosio viene favorito, è vero, però gli epatociti, per gli effetti a livello di membrana, sono insulino-indipendenti (infatti non si ha alcun effetto provato). Tutti gli altri effetti sono positivi. Perchè non è necessaria l'insulina per il trasporto transmembrana di glucosio a livello della membrana epatocitica? L'insulina interviene in una fase postprandiale, dopo i pasti, quindi il glucosio che verrà assorbito a livello intestinale viene portato immancabilmente attraverso la via porta a livello epatico. C'è quindi un'abbondanza di glucosio a livello dell'epatocita e non è necessaria l'attivazione di un meccanismo di trasporto. Si assiste ad un'entrata di potassio in tutti i distretti. L'urogenesi è ridotta a livello epatico (il ciclo dell'urea è tipicamente epatico). La sintesi proteica è presente in tutti i distretti (per sintesi proteica non s'intendono soltanto proteine strutturali ma anche proteine funzionali, cioè di proteine enzimatiche correlate coi diversi metabolismi). Non vi sono riserve proteiche. Le proteine del muscolo sono una riserva di proteine ma non hanno lo scopo di riserva! I trigliceridi del tessuto adiposo hanno un ruolo di deposito per l'utilizzazione nei momenti di digiuno. Le proteine muscolari non hanno funzione di riserva per le fasi successive, ma permettono le contrazioni muscolari! Perchè? Si preferisce risparmiare le proteine, non le si usa a fini energetici, tranne che come ultimo impiego. L'insulina fa ingrassare perchè facilità l'ingresso di acidi grassi a livello del tessuto adiposo (lipoproteinlipasi).

Viceversa nel digiuno prolungato o nella febbre l'organismo utilizza i corpi chetonici. I corpi chetonici non sono prodotti da rifiutare! L'acido lattico non è negativo per l'organismo. Questo, se viene ossidato con metabolismo aerobico, dà un rendimento di 16 molecole di ATP per una mole di lattato, una quantità elevata! Da chi viene utilizzato il lattato? Dal miocardio e dai muscoli che non sono impegnati nell'attività fisica. Perchè il lattato dà fatica? Perchè determina un ambiente acido. è l'acidosi che causa fatica.Lo stesso, i corpi chetonici non sono da buttar via (a parte l'acetone), e sono l'acido acetoacetico e l'acido fi-idrossibutirrico. Sono una buona fonte di ATP, anche per il tessuto nervoso. Fin quando non danno una condizione di acidosi scompensata. I corpi chetonici vengono utilizzati anche dal muscolo.

Azioni dell'insulina in sintesi.

TESSUTO ADIPOSO

-aumentata entrata di glucosio
- aumentata sintesi di acidi grassi
- aumentata sintesi di trigliceridi
- attivazione della lipoproteinlipasi che agisce sui chilomicroni e sulle VLDL

MUSCOLO

-aumentata entrata di glucosio
-aumentata glicogenosintesi e glicolisi
-aumentata captazione di aminoacidi
- aumentata sintesi proteica
-diminuito rilascio di aminoacidi glucogenetici che poi potrebbero essere usati per la gluconeogenesi
-aumentata captazione di corpi chetonici
-aumentata captazione di potassio
 

Recettore insulinico

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Il recettore per l'insulina è un recettore ad attività enzimatica. Possiede un domino extracellulare che funge da recettore dell'insulina (quindi presenta un domino di legame con l'ormone), un dominio transmembrana ed un dominio intracellulare che ha attività enzimatica. Nel caso del GH e della prolattina, la struttura è molto simile però il sito intracellulare non ha attività enzimatica ma, se attivato, attiva una tirosino-chinasi citoplasmatica della famiglia JANUS . La Janus chinasi (JAK) è una famiglia di tirosina chinasi non-recettore che trasducono segnali mediati da citochine attraverso la via metabolica JAK-STAT. Questa famiglia di chinasi è stata chiamata "just another kinase - JAK" 1 e 2 ("proprio un'altra chinasi" in inglese, dato che le JAKs sono solo alcune fra un grande numero di chinasi scoperte in un esperimento basato sulla PCR). Successivamente hanno ricevuto la denominazione "Janus chinasi", in riferimento al dio romano Giano, dio delle porte, che aveva due facce -Nel caso del recettore per l'insulina, il dominio intracellulare ha un'attività enzimatica tirosino-chinasica. Per cui, quando l'ormone si lega al sito recettoriale, l'enzima tirosino-chinasico viene attivato con meccanismo di autofosforilazione del dominio intracellulare. Questo comporta l'attivazione di altre chinasi con i relativi effetti metabolici. Quando il dominio si autofosforila, il recettore si attiva cosicchè possa agire sui substrati del recettore insulinico. Il risultato è la fosforilazione di proteine enzimatiche, con conseguenti lipogenesi, glicogenosintesi, sintesi proteica, espressione genica (effetto tardivo - sintesi ex novo di proteine enzimatiche), trasporto della vescicola che contiene i trasportatori a livello di membrana. Il discorso è piu' complesso. Una volta che la tirosina-chinasi agisce sui substrati, ci sono fenomeno o di fosforilazione di proteine già presenti o di defosforilazione. Per cui ci sono fenomeni di attivazione enzimatica o disattivazione enzimatica. Ci sono enzimi bersaglio per la sintesi di glicogeno, per la sintesi di lipidi, per la glicolisi, tutti eventi insulino-dipendenti.Viene attivata una chinasi dell'inositolo trifosfato (IP3), quindi permette la traslocazione del trasportatore GLUT a livello di superficie di membrana; vengono sintetizzate strutture mitogene, segnali mitogeni per la sintesi di mRNA per la sintesi di proteine enzimatiche. L'agente mitogene è MAP-chinasi che, a livello del nucleo, attiva i geni per la sintesi di mRNA, il quale verrà tradotto da ribosomi per la sintesi proteica.Per quanto riguarda la traslocazione, è dovuta al fatto che le molecole di inositolo trifosfato attivano la molecola AKT [conosciuta anche come protein-chinasi B o PKB, è una proteina citosolica che svolge un ruolo chiave nel pathway PI3K/Akt. La sua attività consiste nella fosforilazione di vari substrati proteici nei residui serina e treonina, portando spesso alla inattivazione della loro attività. Ciononostante, l'attivazione di Akt provoca come risultato effettivo l'attivazione di vie biochimiche che portano alla crescita cellulare ed alla resistenza all'apoptosi , la quale che permette la traslocazione. L'attivazione di AKT dipende dalla chinasi dell'inositolo trifosfato.

Fattori che influenzano la secrezione di insulina

Non soltanto il glucosio stimola la produzione e la secrezione di insulina, ma anche il mannosio, il galattosio, proteine, aminoacidi (soprattutto l'arginina e la leucina, potenti stimolatori della secrezione di insulina), chetoacidi, acidi grassi liberi, ormoni. Tra gli ormoni, in particolare, il glucagone stimola per via e diretta ed indiretta. Diretta perchè agisce sulla cellula beta; indiretta perchè causa iperglicemia. Anche alcuni ormoni gastrointestinali permettono la produzione e/o secrezione di insulina, il cui significato è poco chiaro, si vedano la secretina, colecistochinina e la gastrina. L'incretina è il glucagone intestinale che, una volta prodotto a livello intestinale, agisce a livello pancreatico, sulla cellula beta. Il peptide simile al glucagone viene prodotto in seguito ad un pasto glicidico. La cellula L dell'intestino produce quindi il peptide che per via portale raggiunge prima il fegato, poi il pancreas, con la conseguente secrezione d'insulina. Si tratta dell'asse entero-pancreatico (dall'intestino, origine, alla cellula beta, bersaglio). Perchè è importante? Perchè arriva il glicide, si libera l'incretina e si ha la produzione di insulina. Nel frattempo si ha la digestione del glicide, il glucosio viene assorbito, quindi c'è lo stimolo da glucosio. Qual è il significato? Che si ha una produzione di insulina prima ancora che il glucosio venga assorbito. Quindi il pancreas è già pronto a ridurre la glicemia. L'incretina è bersaglio di farmaci per gli individui affetti da diabete di secondo tipo. Il vago è stimolante. Il simpatico, con il beta-recettore, è anch'esso stimolante. I fattori inibenti sono il digiuno, l'esercizio fisico di lunga durata (maratona), la somatostatina pancreatica, la leptina, l'attività a-adrenergica. Quindi il simpatico, con i beta recettori stimola, con gli alfa inibisce. L'effetto piu' comune è l'aumento della glicemia, della concentrazione plasmatica di aminoacidi, le incretine (tra cui il peptide intestinale simile al glucagone), l'assunzione di cibo. Il parasimpatico stimola, l'ortosimpatico con gli a inibisce. Viene stimolata la cellula P, viene secreta l'insulina con i relativi effetti metabolici.è chiaro che lo stimolo piu' efficace è rappresentato dalla glicemia. Quando si ha il passaggio del bolo alimentare, aumenta il glucosio plasmatico e c'è la risposta insulinica - quindi monofasica! Se il pasto invece è prolungato, non unica somministrazione, ci sono due tipi: un picco rapido, l'insulinemia aumenta, poi tende a diminuire, poi un piu' lento ulteriore aumento. Quindi una fase iniziale rapida cui segue una fase piu' lenta tardiva. A cos'è dovuta? Perchè la fase iniziale rapida è dovuta al fatto che le vescicole che contengono l'insulina sono pronte all'esocitosi. Quindi si ha l'immediata esocitosi. Nel secondo caso c'è bisogno dell'attivazione della vescicola e dello spostamento verso la membrana plasmatica. Quindi ci vuole piu' tempo.Il meccanismo dell'esocitosi è Ca2+-dipendente. Quindi c'è bisogno dell'ingresso di calcio nella cellula. Se la cellula è a riposo - condizione di ipoglicemia -, il trasportatore GLUT2 trasporta poco glucosio, quindi l'attività metabolica è modesta, si formano meno molecole di NADPH, meno molecole di ATP. Queste condizioni mantengono aperti i canali del potassio, il quale fuoriesce. Il canale del calcio è chiuso. Non può cosi' entrare lo ione Ca2+ e non può avvenire l'esocitosi. Se però il soggetto va incontro ad una condizione di iperglicemia, alla quale è necessaria una risposta insulinica, c'è un maggiore ingresso di glucosio nella cellula, quindi aumentano le vie di utilizzazione del glucosio, un aumento di ATP e di NAPDH. Il canale del potassio viene cosi' chiuso e lo ione in esame non può uscire dalla cellula, che si depolarizza. Alla depolarizzazione segue l'apertura del canale del calcio, il quale ione penetra nel citoplasma e si lega alle proteine che lo trasportano verso altri polipeptidi che permettono lo spostamento delle vescicole verso la membrana. La membrana vescicolare si può cosi' fondere con la membrana citoplasmatica e si ha quindi l'esocitosi della vescicola. Altri fattori che determinano quest'effetto sono l'aumento del calcio dalle riserve di calcio intracellulare, quindi non calcio "esterno" ma "interno". Qual è il secondo messaggero che permette uno spostamento di calcio dalle riserve intracellulari verso il citoplasma? L'inositolo trifosfato. Viene infatti attivata la fosfolipasi C con tutte le conseguenze che ne derivano. Dopo un pasto aumentano la glicemia e l'insulina; la cellula a del pancreas viene invece inibita, sicchè la produzione di glucagone, invece, diminuisca. Se ci fosse stata l'ipoglicemia, ci sarebbe stata una situazione diversa. Dopo un pasto proteico, la glicemia non si modifica. Aumenta invece il tasso ematico di aminoacidi, con conseguente aumento sia di insulina sia di glucagone. 

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