Il paziente che deve fare insulina

Come classificare in maniera pratica un paziente che si presenta al vostro ambulatorio di diabetologia, per capire se e' indicata o meno la terapia con insulina? Ci sono vari metodi pratici, per es. occorre valutare il suo compenso glicometabolico: quanto e' il valore della sua emoglobina glicata?  Se si raggiungono valori superiori a 9-10%, e' chiaro che il paziente beneficiera' del trattamento insulinico; fino a 9.5% chi vi scrive e' stato in grado di ottenere un ottimo compenso glicometabolico, ipiegando per es. i farmaci incretinici, insuninosensibilizzanti, anti SGLT2, acarbosio, pioglitazonici, repaglinide, glimepiride ecc.  Nel caso di pazienti cardiopatici, nefropatici, con malattie vascolari centrali in condizioni di severo scompenso metabolico, con scarso valore del peptide C (cioe' scarsa produzione di insulina endogena da parte della cellula beta insulare, e' chiaro che e' indicata la cura insulinica.

Criteri pratici nella cura dei pazienti

Pazienti diabetico non critici, meritevoli di terapia con antidiabetici orali
Per la maggior parte dei pazienti:
- glicemia preprandiale <140 mg/di, glicemia postprandiale <180 mg/dl
- Oiettivi glicemici piu' stretti possono essere appropriati in pazienti stabili
- Obiettivi glicemici meno stretti possono essere ragionevoli in pazienti con severe comorbidita'

Pazienti critici (terapia intensiva), meritevoli di insulinoterapia

Iniziare l'infusione per glicemia >180 mg/dl
- Mantenere la glicemia tra 140-180 mg/dl
- Obiettivi piu' bassi possono essere appropriati in pazienti selezionati, se ottenibili con sicurezza
- Obiettivi <110 mg/dl non sono raccomandabili: infatti i pazienti tenderebbero alle pericolose crisi ipoglicemiche e, se cardiopatici, potrebbero avere delle artimie. Pertanto e' sconsigliabile, o addirittura controindicato, perseguire un compenso glicometabolico assoluto nel paziente diabetico anziano e cardiopatico.

Monitoraggio glicemico nel paziente ricoverato

In situazioni non critiche:
- nel paziente che si alimenta per os misurare La glicemia almeno prima dei pasti e prima ili dormire (con la possibilita' di aggiungere misurazioni postprandiali e notturne qualora il controllo non sia soddisfacente o comunque in caso di necessita');
- nel paziente che non si alimenta per os (nutrizione parenterale o enterale) misurare la glicemia ogni 4-6 ore;
- in corso di infusione insulinica endovenosa continua, invece, il controllo dovra' essere piu' serrato, con determinazioni ogni 1-2 ore a seconda delle esigenze cliniche.

Tipi di insulina

Principio attivo - Nome commerciale-  Industria distributrice
Analoghi Rapidi :
- Aspart Novorapid Novo Nordisk
- Glulisina Apidra Sanofi-Aventis
- Lispro Humalog Eli Lilly
Analoghi ad Azione Prolungata, impiegati per la "basalizzazione", cioe' per ottenere un'azione insulinica lenta durante 18-24 ore che mima la secrezione insulinica fisiologica di base

- Detemir Levemir Novo Nordisk

- Glargine Lantus Sanofi-Aventis
- Lispro protaminata Humalog Basai Eli Lilly
- Degludec Tresiba Novo Nordisk

Umana Regolare (oggi in disuso):
-
Actrapid Novo Nordisk
- Humulin R Eli Lilly
- Insuman Sanofi-Aventis
Umana Intermedia (NPH):
-
Humulin I Eli Lilly
- Protaphane Novo Nordisk

La terapia insulinica nel paziente ricoverato e non

Nei pazienti ospedalizzati e' ormai ben documentata l'associazione tra iperglicemia e aumentato rischio di mortalita' e di complicanze (infezioni, prolungamento della degenza, maggiore necessita' di terapia intensiva, aumentata disabilita' dopo la dimissione), indipendentemente dal fatto che vi sia una precedente diagnosi di diabete o che si tratti di iperglicemia/diabete di nuovo riscontro. Il controllo dell'iperglicemia porta ad un miglioramento della prognosi e degli outcomes sia nei pazienti critici ricoverati nelle unita' di cura intensiva, sia nei pazienti non critici. Durante l'ospedalizzazione, l'uso degli ipoglicemizzanti orali (a parte nel paziente diabetico compensato e con glicemie stabili) e' spesso controindicato per le condizioni cliniche che accompagnano il paziente "acuto" (possibile coesistenza di insufficienza renale/epatica, cardiocircolatoria, respiratoria, somministrazione di farmaci iperglicemizzanti); pertanto tutte le linee guida raccomandano la terapia insulinica come il metodo migliore per ottenere un rapido controllo glicemico nel paziente metabolicamente scompensato. La terapia insulinica per via sottocutanea deve seguire uno schema programmato che puo' essere integrato da un algoritmo di correzione basato sulla glicemia al momento dell'iniezione. Il metodo di praticare insulina solamente "al bisogno" (sliding scale) deve essere abbandonato.

Come avviare la terapia insulinica sottocute

Per formulare un programma insulinico razionale e fisiologico e' sufficiente seguire 4 tappe:
a. Stimare il fabbisogno insulinico giornaliero
b. Ripartire il fabbisogno insulinico nell'arco della giornata
c. Scegliere il tipo di insulina da usare
d. Usare i boli di correzione

a. Stima del fabbisogno insulinico giornaliero
Il fabbisogno insulinico totale delle 24 ore puo' essere stabilito in base a:
- dose totale di insulina somministrata a domicilio prima del ricovero. Se il paziente era in terapia insulinica a domicilio e il controllo glicemico risulta adeguato e' possibile mantenere lo stesso dosaggio/schema insulinico. Questo a patto che il paziente continui ad alimentarsi e dopo aver escluso la presenza di fattori che possono influenzare il fabbisogno come ad esempio l'uso di corticosteroidi, una malattia severa, una insufficienza renale acuta etc.

- peso corporeo e caratteristiche del paziente: Kg di peso corporeo x 0,3-0,6 = Ul/die. In genere 0,4 UI/ Kg di peso e' una dose iniziale da considerarsi prudente per la maggior parte dei pazienti. Occasionalmente una dose inferiore, pari a 0,3 UI/Kg, potrebbe risultare piu' sicura per quei pazienti particolarmente sensibili all'insulina o piu' a rischio di ipoglicemia. Anche nel caso di pazienti "nuovi" all'insulina, molti autori suggeriscono di iniziare con questa dose piu' bassa per poi aggiustarla nei giorni successivi. Molti pazienti richiedono piu' di 0,4 UI/Kg e nei soggetti a rischio di iperglicemia potrebbe essere appropriato iniziare con 0,5-0,6 Ul/kg (alcuni pazienti possono richiedere fino a 1 Ul/kg o anche piu').

Stima del fabbisogno giornaliero di insulina in relazione alle caratteristiche cliniche del paziente

Caratteristiche del Paziente
- Insulino-sensibile: magro, malnutrito, a rischio di ipoglicemia, (soprattutto se DMT1), anziano, Insufficienza renale acuta o cronica 0,3 (in particolare se dialisi)= 0.3 U/kg/die
- Peso normale, con normale sensibilita' insulinica, incluso DT1= 0.4 U/kg/die
- Sovrappeso = 0.5 U/kg/die
- Insulino resistente (obeso) o in terapia con alte dosi di corticosteroidi = 0.6  U/kg/die

e' importante sottolineare che tutti questi calcoli servono solo per dare al clinico un modo sicuro e razionale per iniziare la terapia. Piu' importante di questi calcoli e' l'attenta vigilanza del paziente e le modifiche che possono seguire. Infatti l'ospedalizzazione e' un periodo molto dinamico associato a modificazioni anche rapide delle condizioni cliniche, della severita' della malattia, della sensibilita' all'insulina, dell'introito calorico, della terapia farmacologica, tutti fattori che possono condizionare il controllo glicemico. La presenza di fattori di rischio per ipoiperglicemia devono aumentare la cautela e l'attenzione (aggiusta verso l'alto la dose giornaliera calcolata se il paziente e' a rischio di iperglicemia, aggiusta verso il basso se a rischio di ipoglicemia). Poi c'e' un metodo pratico per calcolare alla buona quanto insulina rapida somministrare in un adulto prima di un pasto:  una formula empirica prevede valore della glicemia / 20 = unita', es. ho 200 mg/dl prima del pasto 200/ 20= 10 unita', ma questa formula non ha basi scientifiche, e' solo una formula alla buona e di uso pratico che va corretta poi per ciascuno individuo.

Fattori di rischio associati ad ipoglicemia nei pazienti ospedalizzati:
- soggetti insulino sensibili con basso fabbisogno insulinico giornaliero (es. Tipo 1 magro)
- malnutrizione o magrezza
- specifiche condizioni cliniche, incluse insufficienza renale acuta o cronica (specialmente quando e' richiesta la dialisi), epatopatia, insufficienza cardiaca, insufficienza circolatoria (shock), insufficienza surrenalica, alcoolismo
- precedente storia di ipoglicemia o d'instabilita' glicemica
- farmaci: sulfoniluree, glinidi, riduzione dose di cortisonici etc.
- riduzione nell'introito nutrizionale (es. per prescrizione medica, ritardo nella somministrazione dei pasti, interruzione improvvisa della nutrizione linciale o parenterale, fattori legati alle condizioni cliniche del paziente come nausea etc.)
- eta' avanzata


Fattori di rischio associati a iperglicemia nei pazienti ospedalizzati:
- insulino resistenza
- farmaci: glucocorticoidi, catecolamine, tacrolimus, ciclosporina
- malattie acute importanti (dolore, trauma, procedure chirurgiche, sepsi, ustioni, ipossia, malattie cardiovascolari, scompenso cardiaco, stress psicofisico etc): la "risposta allo stress" si associa a rilascio di ormoni della controregolazione
- aumentato introito calorico (es. ripresa dell'alimentazione, inizio nutrizione enterale o parenterale)

Ripartizione del fabbisogno insulinico nell'arco della giornata

Una volta calcolato il fabbisogno insulinico giornaliero, va deciso come somministrarlo. Lo schema di terapia insulinica raccomandato e' quello Basal-Bolus. Esso prevede la somministrazione di insulina ad azione prolungata/intermedia (1-2 volte die) allo scopo di ricreare la "secrezione basale" di insulina necessaria a sopprimere la produzione di glucosio e chetoni nei periodi di digiuno, associata alla somministrazione di insulina ad azione rapida (analogo rapido/umana regolare) ai pasti principali necessaria a controllare l'aumento glicemico postprandiale. Tale schema terapeutico, in particolare con l'uso degli analoghi dell'insulina, oltre a riprodurre la secrezione fisiologica pancreatica, si e' dimostrato essere il piu' efficace, rapido e sicuro (in termini di eventi ipoglicemici) per il controllo glicometabolico nel paziente con scompenso iperglicemico in ospedale; viene quindi ritenuto, ad oggi, il modello di riferimento da tutte le linee guida sulla terapia insulinica in ospedale.

Del fabbisogno insulinico giornaliero calcolato somministrarne

- il 40-50% come basale
- il restante 50-60% come boli prandiali suddivisi in parti uguali ai 3 pasti principali (o il 20-40-40% rispettivamente a colazione, pranzo e cena). Se l'introito nutrizionale viene interrotto o marcatamente ridotto la quota insulinica nutrizionale deve essere ridotta in modo proporzionale.

Esempio pratico

Per es. un paziente di peso normale, potra' somministra 6 unita' di novorapid a colazione, 10-12 a pranzo, 8 unita' a cena; per quanto riguarda la basale essa sara' la somma di 6+12+8, cioe' 26 unita', tenendo conto che la prima glicemia del mattino alle ore 8 (picco massimo d'azione dell'insulina basale) mi fara' da guida per regolare praticamente il dosaggio insulinico, cioe' se al mattino mi sveglio con glicemie di 160-180 mg/dl, allora devo incrementare il dosaggio della mia insulina lantus o detemir. E' chiaro?

Scelta del tipo di insulina da usare

La scelta di quale insulina usare come basale e quale come prandiale si basa sulla farmacocinetica/ farmacodinamica delle insuline a disposizione. Una durata d'azione particolarmente lunga, fino a 42 ore, che permette sia nei pazienti con diabete di tipo 1 che di tipo 2, una flessibilita' nell'orario di somministrazione dell'insulina da un giorno all'altro, con un intervallo minimo di 8 ore tra le somministrazioni, senza compromissione dell'efficacia o rischio di ipoglicemia. Un vantaggio importante per giovani e anziani: svincolati dalla rigidita' oraria della somministrazione dell'insulina. Una novita' e' rappresentata dall'insulina deglutec (tresiba), impiegata per la basalizzazione del paziente con diabete. Tresiba e' stato esaminato nell'ambito di tre studi principali, a cui hanno partecipato 1578 pazienti affetti da diabete di tipo 1, e di sei studi principali, a cui hanno partecipato 4076 pazienti con diabete di tipo 2. Negli studi sul diabete di tipo 1 Tresiba e' stato confrontato con insulina glargine o insulina detemir (altre insuline a lunga durata d'azione). Ai pazienti veniva inoltre somministrata insulina prandiale ad azione rapida. Negli studi sul diabete di tipo 2 Tresiba e' stato confrontato con insulina glargine, insulina detemir o sitagliptina (un medicinale orale per il diabete di tipo 2); al bisogno, i pazienti potevano anche assumere altri medicinali per diabete o insulina prandiale ad azione rapida. Tutti gli studi misuravano la concentrazione ematica di una sostanza del sangue denominata emoglobina glicosilata (HbA1c), che e' la percentuale di emoglobina nel sangue che si lega al glucosio. L'HbA1c da' un'indicazione dell'efficacia del controllo del glucosio nel sangue. Tre studi sono durati un anno, sei sono stati condotti per sei mesi.  Dagli studi e' emerso che Tresiba e' efficace almeno quanto altre insuline a lunga durata d'azione nel controllare i livelli di glucosio nel sangue nei pazienti con diabete di tipo 1 e di tipo 2, ed e' piu' efficace di sitagliptina nei pazienti con diabete di tipo 2. Nell'ambito degli studi, la riduzione media dei livelli di HbA1c con il trattamento a base di Tresiba e' stata di 0,6% nei pazienti con diabete di tipo 1 e di 1,2% nei pazienti con diabete di tipo 2.

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