Pioglitazone, benefici ed impiego clinico

aggiornamento sulle nuove terapie per il diabete tipo 2

Beneficio clinico

Come gia' ricordato, l'unico PPAR-y agonista in uso in Italia per il trattamento del diabete di tipo 2 e' il pioglitazone. Infatti, nel corso del 2010 il rosiglitazone e' stato ritirato dal commercio, su pronunciamento dcll'EMEA (European Medicines Agency), per una valutazione non favorevole relativamente al rapporto tra benefici e rischi. In numerosi studi clinici, il pioglitazone ha dimostrato un effetto favorevole sul controllo dell'iperglicemia, sia in monoterapia che in associazione con altri farmaci ipoglicemizzanti, quali metformina, sulfoniluree o insulina, con riduzione media dell'emoglobina glicata, dopo 4-6 mesi di trattamento, dell'1-1,5% rispetto ai gruppi di controllo. In particolare, non sono emerse differenze nell'efficacia ipoglicemizzante rispetto a farmaci quali metformina e sulfoniluree. In pazienti con diabete di tipo 2 e diagnosi recente di malattia trattati in monoterapia, il rosiglitazone ha dimostrato una maggiore capacita', rispetto alla metformina e soprattutto alla glibenclamide, di mantenere il controllo dell'iperglicemia nell'arco dei 4 anni di follow-up, e questo suggerisce una maggiore capacita' di preservare nel tempo la funzione β-cellulare pancreatica cosi' come una maggiore efficacia nella correzione dell'insulino-resistenza.

Sebbene non sia disponibile uno studio analogo con il pioglitazone, e' da rilevare che, nello studio PROACTIVE, il trattamento con pioglitazone ha determinato una riduzione del 50% del ricorso alla terapia insulinica, a sostegno, anche in questo caso, di un effetto sui meccanismi alla base della progressione dell'iperglicemia. Per quanto riguarda gli effetti sul profilo lipidico, il pioglitazone determina un aumento significativo dei livelli di HDL, dell'ordine del 5-13%; anche questo effetto si verifica sia in monoterapia, sia quando il farmaco e' associato ad altri ipoglicemizzanti. La terapia con pioglitazone non modifica in maniera significativa i livelli di LDL, a differenza del rosiglitazone, il cui uso era associato invece a un incremento dei livelli di colesterolo LDL pari al 10-15%. Inoltre, il trattamento con pioglitazone si associa a un profilo meno aterogeno delle LDL, con aumento del diametro e riduzione della densita' di queste particelle lipoproteiche. Anche i livelli di trigliceridi sono significativamente diminuiti dal pioglitazone, con una riduzione del 15-25%. Non e' chiaro se il pioglitazone possa avere questi effetti sul profilo lipidico, in particolare quelli su HDL e trigliceridi, anche attraverso una parziale attivita' di agonista dei recettori PPAR-α. Per quanto riguarda il rischio cardiovascolare, il trattamento di soggetti con diabete di tipo 2 con pioglitazone si associa a riduzione dei marker di infiammazione e della disfunzione endoteliale, nonche' dello spessore intima-media dell'arteria carotide comune, come gia' ricordato. Studi clinici, condotti in pazienti diabetici di tipo 2 in trattamento con pioglitazone, hanno anche evidenziato una riduzione dei livelli di albumina urinaria, indicatore della nefropatia diabetica incipiente e fattore di rischio indipendente per la malattia cardiovascolare.

Infine, il trattamento con pioglitazone si associa a una riduzione, minima ma significativa, dei livelli di pressione arteriosa sistolica e diastolica. In merito poi alla riduzione di eventi cardiovascolari, va ricordato nuovamente lo studio PROACTIVE, condotto in oltre 5.000 pazienti diabetici di tipo 2 con evidenza di malattia cardiovascolare, osservati per 3 anni, in cui il trattamento con pioglitazone, aggiunto a preesistente terapia ipoglicemizzante, rispetto al placebo, ha lievemente ridotto, del 16%, il rischio relativo di un endpoint composito secondario rappresentato da infarto del miocardio (IMA) non fatale, stroke e morte. Inoltre, in sottogruppi di pazienti con pregresso IMA o stroke, si e' osservata una riduzione maggiore del rischio relativo, pari rispettivamente al 28% per l'IMA fatale e non fatale e al 47% per lo stroke. In accordo con questi risultati clinici, lo studio PERISCOPE, condotto in 543 pazienti diabetici di tipo 2 trattati con pioglitazone o la sulfo-nilurea glimepiride per 18 mesi, ha evidenziato l'assenza di progressione delle lesioni aterosclerotiche delle coronarie, valutata mediante ultrasonografia intra-coronarica (coronary intravascular ultrasound, IVUS), nel gruppo pioglitazone, diversamente da quanto e' avvenuto nel gruppo glimepiride. Sebbene dagli studi PROACTIVE e PERISCOPE non si evidenzi con chiarezza quale sia il contributo della riduzione della iperglicemia dei livelli di pressione arteriosa e del miglioramento del profilo lipidico in risposta al trattamento con pioglitazone sulla riduzione degli eventi o delle alterazioni cardiovascolari, i dati disponibili concorrono a delineare un profilo di beneficio multifattoriale per il paziente diabetico. Va infine ricordata la possibilita' che il trattamento con PPAR-y agonisti possa incidere favorevolmente sulla steatosi epatica non alcolica (non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD) e sulla steatoepatite non alcolica (non-alcoholic steato-hepatitis, NASH). Infatti, alcuni studi hanno evidenziato come in presenza di NASH il livello delle transaminasi possa essere diminuito dal trattamento con pioglitazone e come possano essere anche significativamente migliorati alcuni indici istologici di compromissione epatica. Tuttavia, non tutti gli studi hanno dimostrato un effetto favorevole sugli endpoint istologici. Studi di maggior durata sono necessari per dimostrare il beneficio dell'impiego dei PPAR-y

Profilo di rischio

La terapia con PPAR-y agonisti, dunque, rappresenta un potenziale trattamento di elezione nel diabete di tipo 2 perche' migliora la funzione endocrina del tessuto adiposo, ha effetti positivi sul profilo lipidico, sull'infiammazione e sulla funzione endoteliale, e riduce in maniera importante l'insulino-resistenza con effetti di protezione della β-cellula pancreatica e della parete vascolare. Il pioglitazone puo' quindi rappresentare una modalita' di intervento patogenetica e multifattoriale nel paziente diabetico di tipo 2. Tuttavia, va sottolineato che a fronte di queste evidenze, l'uso del pioglitazone impone di considerare attentamente alcune situazioni cliniche specifiche nel singolo paziente, per la possibilita' che possa produrre eventi avversi, quali l'incremento ponderale, la ritenzione idrica, l'insufficienza cardiaca, e la riduzione della densita' ossea con aumento del rischio di fratture; piu' recentemente, e' stata anche ipotizzata una possibile associazione del pioglitazone con un aumento del rischio di carcinoma della vescica. L'incremento ponderale e' di frequente riscontro, e' in genere inferiore al 5% del peso iniziale e tende a stabilizzarsi dopo i primi mesi di trattamento, sebbene nei trial di durata pluriennale si assista a un aumento di peso apparentemente progressivo.

L'aumento di peso e' dipendente dalla dose utilizzata e dalla durata del trattamento, e riconosce quali meccanismi causali in massima parte l'aumento della massa adiposa e in minima parte la ritenzione di liquidi. Come ricordalo, infatti, i PPAR-y agonisti favoriscono il differenziamento di nuovi adipociti e il deposito di trigliceridi nel tessuto adiposo, soprattutto a livello del deposito sottocutaneo a scapito del tessuto adiposo viscerale. L'incremento ponderale non richiede un trattamento particolare, ma puo' essere in parte contrastato da una piu' efficace terapia dietetica. Inoltre, esso risulta maggiore se il pioglitazone si associa ad altri farmaci che favoriscono l'aumento di peso, quali insulina e sulfoniluree, mentre puo' essere parzialmente contenuto se si associano la metformina e farmaci ad azione incretinica quali gli agonisti del recettore del GLP-1. La ritenzione di liquidi, responsabile di edema periferico, e' maggiore se il pioglitazone e' somministrato in associazione con la terapia insulinica. Questo effetto sembra dovuto alla stimolazione da parte di PPAR-y, espresso a livello del tubulo renale, del riassorbimento del sodio da parte delle cellule epiteliali del tubulo distale e del dotto collettore. Il meccanismo e' analogo a quello dell'aldosterone, ma l'eccesso di aldosterone non si accompagna a edema perche' il riassorbimento del sodio si riduce a livello di settori distali del nefrone minimizzando la ritenzione di liquidi. Anche la modulazione dei canali del calcio di tipo L e l'aumentata espressione di VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) con incremento della permeabilita' microvascolare potrebbero contribuire all'effetto di promozione della ritenzione idrica indotto dai PPAR-y agonisti. Un interessante lavoro condotto in 260 diabetici di tipo 2, trattati con rosiglitazone 8 mg/die per 3 mesi e con evidenza di espansione del volume plasmatico (riduzione dell'ematocrito di oltre il 3%), ha valutato l'effetto di vari diuretici sulla ritenzione di liquidi. In questo studio, la ritenzione di liquidi non migliorava significativamente con la sospensione del rosiglitazone, peggiorava con la furosemide (40 mg), veniva stabilizzala con la idroclorotiazide (25 mg), e migliorava con l'uso dello spironolattone (50 mg). Come emerge tinche dai risultali di questo studio, la lieve riduzione dei globuli rossi e/o dell'ematocrito, che peraltro non ha correlati clinici significativi, e' da attribuire alla ritenzione di liquidi. Sebbene anche l'edema maculare sia stato associato all'uso di PPAR-y agonisti, una recente sottoanalisi dello studio ACCORD sembra escludere tale relazione. E' stato anche suggerito che i pazienti a maggior rischio potrebbero essere quelli che sono a rischio per edema periferico. Il significato prognostico dell'edema periferico indotto dai PPAR-y agonisti non e' probabilmente particolarmente sfavorevole poiche' esso non si associa a un aumento importante della mortalita' da cause cardiovascolari; tuttavia, la ritenzione idrica puo' favorire l'insorgenza di insufficienza ventricolare sinistra in soggetti con una malattia cardiaca di base. Il rischio di insufficienza cardiaca in soggetti in trattamento con pioglitazone impone, quindi, alcune precauzioni, che sono state oggetto di specifiche raccomandazioni da parte dell'American Heart Association e dell'American Diabetes Association nel 2003. L'aumento del rischio di scompenso cardiaco congestizio in pazienti diabetici trattati con pioglitazone e' di circa due volte rispetto ai farmaci di confronto. E' importante sottolineare, pero', che non vi sono evidenze che i PPAR-y agonisti possano avere un effetto negativo diretto sulla contrattilita' miocardica, e alcuni studi suggeriscono un effetto potenzialmente favorevole sulla disfunzione diastolica nei pazienti diabetici. I PPAR-y agonisti riducono la densita' ossea e aumentano il rischio di fratture, in particolare nelle donne, di circa due volte rispetto ai trattamenti di confronto e quando sono utilizzati per tempi piu' lunghi. L'effetto e' dovuto all'attivazione di PPAR-y, che, come si e' detto, e' un importante regolatore del differenziamento in senso adipocitario. Si ritiene, infatti, che la sua attivazione orienti le cellule stromali del midollo osseo verso la linea adipocitaria anziche' verso quella osteocitaria, con la conseguente riduzione della formazione di osso e l'aumento della adipogenesi. Un'altra teoria piu' recente suggerisce invece che l'attivazione di PPAR-y nelle cellule mesciti himali indifferenziate del midollo osseo non impedisce l'osteoblastogenesi, ma anzi la potrebbe favorire; tuttavia, essa e' associata a un aumento della suscettibilita' degli osteoblasti differenziati all'apoptosi indotta dai radicali liberi. Tale riduzione della sopravvivenza cellulare non si verificherebbe nei preadipociti. Il risultato finale sarebbe l'arricchimento di cellule orientate in senso adipocitario ti scapito degli osteoblasti. Potrebbe essere anche in gioco una alterazione del sistema dei fattori di crescita insulino-simili (insulin-like growth factors, IGFs), in quanto l'attivazione di PPAR-y riduce l'IGF-I, che e' un importante regolatore della proliferazione e della differenziazione osteoblastica delle cellule indifferenziate mesenchimali. Le fratture sono localizzate principalmente nella parte distale delle estremita' superiori o inferiori (avambraccio, mano, polso, piede, anca, fibula, tibia). In assoluto, il maggior rischio di fratture a seguito di terapia con PPAR-y agonisti sembra minimo. Tuttavia, tali farmaci non dovrebbero essere usati in donne con densita' ossea ridotta o con altri fattori di rischio per fratture

Consigli per l'uso

Prima di utilizzare i glitazoni, ai fini della prevenzione dello scompenso cardiaco in pazienti diabetici trattati con PPAR-y agonisti, seguire queste linee guida:
- Prima di iniziare il trattamento, verificare se il paziente ha segni di cardiopatia, o e' in trattamento con farmaci edemigeni, o presenta gia' edema da altre cause.
- In pazienti senza segni di cardiopatia, ma con frazione di eiezione < 40%, o in soggetti con scompenso cardiaco in classe I o II della NYHA, iniziare la terapia con PPAR-y agonisti con i dosaggi piu' bassi (per esempio, pioglitazone 15 mg/die).
- Non utilizzare i PPAR-y agonisti in pazienti con scompenso cardiaco in classe III o IV della NYHA.
- In ogni caso, istruire il paziente a riferire qualsiasi segno o sintomo comparso durante il trattamento, in particolare un brusco aumento di peso, edema localizzato agli arti inferiori, dispnea o astenia senza altra causa apparente.
- Considerare i fattori di rischio per scompenso cardiaco nei soggetti diabetici: storia di IMA o cardiopatia ischemica, ipertensione arteriosa, ipertrofia ventricolare sinistra, valvulopati'a, eta' avanzata (> 70 anni), sesso femminile, lunga durata di malattia (> 10 anni), edema preesistente o terapia diuretica in corso, terapia insulinica, insufficienza renale (creatininemia > 2 mg/dl).
 

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