Sistema riproduttivo femminile e sue funzioni ormonali non in gravidanza

Le funzioni riproduttive femminili si caratterizzano per due aspetti: il primo riguarda la preparazione al concepimento e alla gravidanza, il secondo l'evoluzione e la fisiologia della gravidanza stessa.

Anatomia funzionale dell'apparato genitale femminile

L'apparato riproduttivo femminile e'costituito dalle ovaie, dalle tube di Falloppio (chiamate anche tube uterine), dall'utero e dalla vagina. La riproduzione inizia con lo sviluppo delle cellule uovo nelle ovaie. A meta' di ciascun ciclo mensile, un solo uovo viene, di solito, espulso da un follicolo ovarico nella cavita' addominale. Attraverso una delle tube di Falloppio, l'uovo discende nell'utero e, se e' stato fecondato da uno spermatozoo, vi si impianta per dare origine al feto, alla placenta e alle membrane fetali. Durante la vita fetale, la superficie dell'ovaio e' ricoperta da un epitelio germinativo, che dal punto di vista embriologico deriva dall'epitelio delle creste genitali. Se il feto e' di sesso femminile, via via che si sviluppa, le uova primordiali si differenziano dall'epitelio germinativo per migrare nello spessore della corticale dell'ovaio, dove intorno a ciascun uovo si costituisce uno strato di cellule, provenienti dallo stroma ovarico, che manifestano caratteristiche di cellule epitelioidi, le cellule della granulosa. L'uovo circondato da un solo strato di cellule della granulosa costituisce un follicolo primordiale e in questo stadio e' ancora immaturo, in quanto devono ancora avvenire due divisioni per la sua maturazione; in questa fase viene indicato come oocita primario. Nel corso della vita fertile della donna solo 400-500 follicoli maturano fino all'espulsione dell'uovo, mentre gli altri degenerano, diventando cioe' atresici. Alla fine del periodo fertile, con la comparsa della menopausa, nell'ovaio non restano che pochi follicoli primordiali, anch'essi destinati a degenerare subito dopo.

Ormoni femminili

Il sistema ormonale femminile, come quello maschile, comprende tre tipi di ormoni che funzionano secondo una scala gerarchica, e cioe':
1. Un ormone di origine ipotalamica, l'ormone liberatore delle gonadotropine (GnRH), detto anche ormone liberatore dell'ormone luteinizzante (LHRH)
2. Due ormoni prodotti dall'ipofisi anteriore, l'ormone follicolostimolante (FSH) e l'ormone luteinizzante (LH), secreti entrambi in risposta all'ormone liberatore ipotalamico.
3. Gli ormoni ovarici, estrogeni e progesterone, secreti dall'ovaio in risposta ai due ormoni adenoipofisari.
La produzione di questi ormoni varia molto a seconda delle diverse fasi del ciclo. La Figura 2 illustra come variano le concentrazioni degli ormoni adenoipofisari, FSH e LH, e degli ormoni ovarici, estradiolo (estrogeno) e progesterone.La produzione dell'ormone liberatore ipotalamico (GnRH) varia poco durante il ciclo mensile, e l'ormone viene secreto per brevissimi periodi, in media una volta ogni 90 min, come avviene anche nel maschio.

Ciclo mensile e funzioni degli ormoni gonadotropi

La vita fertile della donna e' caratterizzata da variazioni ritmiche mensili della secrezione degli ormoni sessuali e da corrispondenti modificazioni a carico delle ovaie e degli altri annessi dell'apparato riproduttivo. Nel loro insieme queste modificazioni costituiscono il ciclo sessuale della donna (o, impropriamente, il ciclo mestruale), che dura in media 28 giorni. La sua durata puo' ridursi a 20 giorni oppure aumentare fino a 45, anche in donne del tutto normali, ma se varia molto si ha spesso una diminuzione della fertilita'. I due eventi piu' significativi del ciclo sono: (1) la liberazione dalle ovaie di un solo uovo maturo per ciclo, per cui di solito puo' cominciare a svilupparsi un solo embrione per volta; (2) la modificazione in anticipo dell'endometrio, in modo da essere pronto per l'impianto dell'uovo fecondato nel periodo utile del ciclo.

Ormoni gonadotropi e loro effetti sulle ovaie

Le modificazioni delle ovaie che si manifestano durante il ciclo dipendono dagli ormoni gonadotropi secreti dall'ipofisi anteriore, cioe' l'FSH e l'LH, che sono piccole glicoproteine con peso molecolare di quasi 30.000 Da. In loro assenza le ovaie, se non vengono stimolate da ormoni esogeni, restano del tutto inattive, cosa che normalmente si verifica durante l'eta' infantile, quando la produzione degli ormoni gonadotropi e' quasi nulla. Intorno all'eta' di 9-10 anni l'ipofisi comincia a secernere quantita' sempre crescenti di ormoni gonadotropi, processo che culmina con l'avvio dei cicli mensili in un'eta' compresa fra gli 11 e i 16 anni. Questo periodo di cambiamenti viene definito puberta' e il primo ciclo prende il nome di menarca. Durante ciascun ciclo si manifesta un picco sia dell'FSH sia dell'LH, come mostrato nella Figura 2. Queste variazioni periodiche inducono modificazioni cicliche dell'ovaio, che verranno esaminate nei paragrafi successivi. Sia l'FSH sia l'LH stimolano le loro cellule bersaglio nell'ovaia legandosi a recettori altamente specifici che si trovano sulla membrana di queste cellule. Una volta attivati, i recettori aumentano l'entita' della secrezione nonche' la crescita e la proliferazione delle cellule. Quasi tutti questi effetti stimolatori derivano dall'attivazione nel citoplasma del sistema dell'AMP ciclico come seconde messaggero, con conseguente formazione della proteinchinar. e fosforilazione degli enzimi chiave che stimolano la sintesi degli ormoni sessuali.

Maturazione dei follicoli ovarici. La fase "follicolare" del ciclo ovarico

La Figura 81.4 illustra le fasi della progressiva maturazione dei follicoli nelle ovaie. Alla nascita, ciascun uovo e' circondato di un singolo strato di cellule della granulosa e costituisce con queste cellule il follicolo primordiale. Durante l'infanzia le cellule della granulosa forniscono il nutrimento all'uovo e secernono anche un fattore inibente la maturazione dell'oocito, che mantiene l'uovo nel suo stato primordiale, sospeso per tutto questo tempo nello stadio di profase della divisione meiotica. Dopo la puberta', quando l'ipofisi anteriore inizia a secernere grandi quantita' di FSH e di LH, le ovaie, e con esse alcuni dei follicoli, cominciano a crescere.
Il primo stadio del processo di maturazione follicolare e costituito da un moderato ingrandimento dell'uovo stesso, che aumenta di diametro due o tre volte, seguito dalla proliferazione delle cellule della granulosa in alcuni follicoli, che pertanto sono detti follicoli primari.

Sviluppo dei follicoli antrali e dei follicoli vescicolosi

Nei primi giorni del ciclo, le concentrazioni di FSH e LH aumentano appena, o in misura modesta, e in genere l'aumenti dell'FSH e' un po' maggiore e precede di qualche giorno quello dell'LH. Questi ormoni, in particolare l'FSH, provocano liquido dal follicolo, attraverso lo stigma. Dopo quasi 2 min, si ha una vasta rottura dello stigma e, nella cavita' addominale, fuoriesce un fluido piu' viscoso che, in precedenza, occupava la parte centrale del follicolo. Questo fluido viscoso contiene l'uovo, circondato dalla corona radiata, costituita da migliaia di piccole cellule della granulosa. Il picco ovulatorio dell'ormone luteinizzante e' essenziale per l'ovulazione. L'ormone luteinizzante (LH) e' necessario perche' avvenga la maturazione finale del follicolo e quindi l'ovulazione. Senza questo ormone, anche in presenza di forti quantita' di FSH, il follicolo non riesce mai a raggiungere lo stadio dell'ovulazione. Circa 2 giorni prima dell'ovulazione (per motivi non ancora del tutto noti, dei quali pero' si parlera' piu' avanti e con maggiori dettagli) la secrezione di LH dall'ipofisi anteriore aumenta notevolmente, 6-10 volte, raggiungendo il massimo quasi 16 ore prima dell'ovulazione. Nello stesso tempo anche la secrezione di FSH aumenta di circa 2-3 volte; l'azione sinergica dei due ormoni provoca un rapido aumento del volume del follicolo negli ultimi giorni che precedono l'ovulazione. L'LH esercita, inoltre, un'azione specifica sulle cellule della teca e della granulosa, trasformandole in cellule che dapprima secernono meno estrogeni, ma poi producono quantita' sempre crescenti di progesterone. Percio', quasi 24 ore prima dell'ovulazione la secrezione di estrogeni comincia a scendere, mentre inizia la secrezione di quantita' crescenti di progesterone. e' in queste condizioni (1) di accrescimento veloce del follicolo, (2) di diminuita secrezione di estrogeni dopo una loro prolungata e abbondante secrezione e beta) di inizio della secrezione di progesterone che avviene l'ovulazione. Senza il picco preovulatorio dell'ormone luteinizzante l'ovulazione non si verifica.
 

Avvio dell'ovulazione.

Come si puo' vedere nella Figura 81.5, che illustra il meccanismo dell'ovulazione, l'avvio e' scatenato dall'abbondante secrezione di LH da parte dell'ipofisi anteriore. Quest'ormone, a sua volta, promuove una rapida secrezione di steroidi follicolari, contenenti progesterone. Nel giro di poche ore si verificano due eventi, entrambi necessari per l'ovulazione:
(1) la teca esterna (la capsula del follicolo) comincia a rilasciare enzimi proteolitici dai lisosomi; questi enzimi dissolvono la parete capsulare, assottigliandola e consentendo cosi' un'ulteriore espansione del follicolo e la degenerazione dello stigma;
(2) contemporaneamente si verifica una rapida neoformazione di vasi sanguigni nella parete del follicolo, con secrezione di prostaglandine (ormoni locali che inducono vasodilatazione) nei tessuti follicolari. A seguito di tali effetti, trasuda plasma nel follicolo, che si rigonfia ancora di piu'. Infine, il rigonfiarsi del follicolo, insieme alla simultanea degenerazione dello stigma, causa la rottura del follicolo stesso e l'eiezione dell'uovo.

Corpo luteo. La fase "luteinica" del ciclo ovarico

Nelle prime ore dopo l'espulsione dal follicolo, le cellule residue della granulosa si trasformano rapidamente in cellule luteiniche, le quali si ingrandiscono sino a raggiungere un diametro due o piu' volte maggiore rispetto a quello delle cellule della granulosa e si caricano di inclusioni lipidiche che conferiscono loro un aspetto giallastro. Questo processo si chiama luteinizzazione; la massa di cellule che ne risulta costituisce il corpo luteo (si veda la Figura 81.4), nel quale, inoltre, si sviluppa una fitta rete di vasi sanguigni. Le cellule della granulosa nel corpo luteo sviluppano al loro interno un reticolo endoplasmatico liscio molto esteso nel quale vengono sintetizzate grandi quantita' di ormoni sessuali femminili, soprattutto progesterone e, in misura minore, estrogeni durante la fase luteinica. Le cellule della teca sintetizzano principalmente gli androgeni androstenedione e testosterone, anziche' ormoni sessuali femminili. La maggior parte di questi androgeni viene convertita dall'enzima aromatasi, presente nelle cellule della granulosa, in estrogeni, gli ormoni femminili.Il corpo luteo normalmente cresce fino a raggiungere un diametro di circa 1,5 cm verso il settimo o l'ottavo giorno dopo l'ovulazione. Quindi comincia a regredire e verso il dodicesimo giorno perde la sua funzione secretoria e le sue caratteristiche inclusioni lipidiche, trasformandosi nel cosiddetto corpus albicans; infine, dopo poche settimane, viene sostituito da tessuto connettivo e dopo qualche mese assorbito.

Funzioni dell'ormone luteinizzante

La trasformazione delle cellule della granulosa in cellule luteiniche dipende principalmente dalla secrezione di LH da parte dell'ipofisi anteriore. Infatti, e' a questa funzione che l'ormone deve il suo nome, dove "luteinizzante" vuole indicare un processo quasi di "ingiallimento". La luteinizzazione delle cellule della granulosa dipende anche dall'estrusione dell'uovo dal follicolo. Sembra, infatti, che un ormone locale, il fattore inibente la luteinizzazione, presente nel liquido follicolare, tenga a freno il processo di luteinizzazione fino a che non sia avvenuta l'ovulazione.

Attivita' secretoria del corpo luteo: una funzione aggiuntiva dell'ormone luteinizzante

Il corpo luteo e' un organo che possiede un'intensa attivita' secretoria, potendo produrre notevoli quantita' sia di progesterone sia di estrogeni. Una volta che l'LH (specialmente quello secreto durante il picco ovulatorio) ha agito sulle cellule della granulosa per dar luogo alla luteinizzazione, le cellule luteiniche neoformate, come se fossero programmate, vanno incontro a una sequenza preordinata, che si svolge in circa 12 giorni, di: (1) proliferazione, (2) ingrossa-mente, beta) secrezione e, infine, (4) degenerazione. Si vedra' che esiste un altro ormone, la gonadotropina corionica, che ha quasi esattamente le stesse proprieta' dell'ormone luteinizzante. La gonadotropina corionica e' secreta dalla placenta e agisce anch'essa sul corpo luteo, prolungandone la vita e mantenendolo, di solito, attivo almeno per i primi 2-4 mesi di gravidanza.

Involuzione del corpo luteo e inizio del ciclo ovarico successivo

Gli estrogeni, in particolare, e in misura minore il progesterone, secreti dal corpo luteo durante la fase luteinica del ciclo, hanno un potente effetto a feedback sull'ipofisi anteriore diminuendone la secrezione sia di FSH sia di LH. Inoltre, piccole quantita' dell'ormone inibina, identico a quello secreto dalle cellule di Sertoli dei testicoli, sono secrete dalle cellule luteiniche. Questo ormone esercita un effetto inibitorio sulla secrezione dell'ipofisi anteriore, soprattutto di quella di FSH, e di conseguenza, si abbassa di molto la concentrazione plasmatica sia di FSH sia di LH. Tutto cio' provoca la totale degenerazione del corpo luteo, cioe' il processo noto come invo-luzione del corpo luteo. L'involuzione avviene quasi esattamente al termine del dodicesimo giorno di vita del corpo luteo, che corrisponde appros-simativamente al 26 giorno del ciclo normale, 2 giorni prima dell'inizio della mestruazione. A questo punto, la mancanza di secrezione di estrogeni, progesterone e inibina da parte del corpo luteo rimuove l'inibizione a feedback sull'ipofisi anteriore, che comincia nuovamente a secernere quantita' sempre maggiori di FSH e, pochi giorni dopo, anche di LH. Questi due ormoni avviano lo sviluppo di nuovi follicoli, dando cosi' inizio a un nuovo ciclo ovarico. La caduta della secrezione di progesterone ed estrogeni provoca la mestruazione, come si vedra' in seguito.

Funzioni degli ormoni ovarici. L'estradiolo e il progesterone

L'ovaio secerne due tipi di ormoni: gli estrogeni e i progestinici. Il piu' importante tra gli estrogeni e' senz'altro l'estradiolo, tra i progestinici il progesterone. La principale funzione degli estrogeni e' quella di promuovere la proliferazione e lo sviluppo di cellule specifiche dell'apparato riproduttivo; essi sono anche responsabili dello sviluppo dei caratteri sessuali secondari femminili. I progestinici, invece, hanno la funzione di completare la preparazione dell'utero per la gravidanza e della mammella per la lattazione.

Estrogeni

Nella donna normale non gravida questi ormoni sono secreti in quantita' notevoli dalle ovaie e, solo in piccola parte, dalla corticale dei surreni. Nel corso della gravidanza vengono secreti in quantita' enorme anche dalla placenta. Nel plasma della donna non in gravidanza sono presenti in misura significativa tre estrogeni: il beta-estradiolo, l'estrone e l'estriolo, le cui formule sono riportate nella Figura 4. Il principale estrogeno secreto dalle ovaie e' il beta-estradiolo. In piccole quantita' viene secreto anche l'estrone, che si forma pero' soprattutto nei tessuti periferici a partire da androgeni secreti dalla corticale dei surreni e dalle cellule tecali dell'ovaio. L'estriolo possiede un'attivita' molto debole e si forma principalmente nel fegato per ossidazione dal beta-estradiolo e dall'estrone.
Il beta-estradiolo e' 12 volte piu' potente dell'estrone e 80 piu' dell'estriolo. Considerando questi effetti relativi, anche in rapporto alle quantita' disponibili, l'attivita' totale esercitata dal beta-estradiolo e' decisamente superiore a quella degli altri due messi insieme. Per questo motivo il beta-estradiolo viene considerato come il principale estrogeno, anche se gli effetti dell'estrone sono tutt'altro che trascurabili.

Progestinici

Il piu' importante tra gli ormoni progestinici e' il progesterone, assieme al quale, comunque, sono secrete anche piccole quantita' di un altro progestinico, il 17-a-idrossiprogesterone, che ha essenzialmente gli stessi effetti. In pratica, pero', il progesterone viene considerato come l'unico vero importante progestinico. Nella donna normale non gravida, il progesterone viene secreto dal corpo luteo in quantita' significative solo durante la seconda meta' del ciclo ovarico. Nella prima meta' del ciclo nel plasma compaiono solo piccole quantita' di progesterone, secrete dalle ovaie e dalla corteccia surrenale in misura quasi identica. Ma ne vengono prodotte notevoli quantita' anche dalla placenta, specialmente dopo il quarto mese di gestazione.

Sintesi di estrogeni e progestinici

Le formule degli estrogeni e del progesterone dimostrano che sono tutti steroidi. Essi sono sintetizzati nelle ovaie, prevalentemente a partire dal colesterolo che si trova nel sangue, ma in piccola parte anche dall'ace-tilcoenzima-A, le cui molecole possono unirsi per formare il nucleo steroideo appropriato.
Durante la sintesi, il progesterone e gli androgeni (testosterone e androstenedione) sono sintetizzati per primi; quindi, durante la fase follicolare del ciclo ovarico, prima che possano lasciare le ovaie, quasi tutti gli androgeni e gran parte del progesterone vengono convertiti in estrogeni dall'enzima aroma-tasi nelle cellule della granulosa. Essendo le cellule della teca prive di aromatasi, esse non possono trasformare gli androgeni in estrogeni. Tuttavia gli androgeni diffondono dalle cellule della teca nelle cellule della granulosa adiacenti, dove vengono convertiti in estrogeni dall'aromatasi, la cui attivita' e' stimolata dall'FSH (Figura4).
Durante la fase luteinica del ciclo, il progesterone viene prodotto in quantita' troppo elevata per poter essere tutto convertito, questo spiega la forte secrezione di progesterone che si ha in questo periodo. Le ovaie, inoltre, secernono testosterone nel plasma in una quantita' pari a Vis di quella secreta dai testicoli.


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