Le due ghiandole surrenali, poste al di sopra del polo superiore del rene, si presentano a forma di piramide e sono formate da due distinte unità dal punto di vista sia morfologico sia funzionale: la corticale del surrene e, al suo interno, la midollare del surrene (catecolamine).
Nella corticale si riconosconono tre) zone, che vanno dall'esterno verso l'interno: glomerulare, fascicolata e reticolare.
La sottile zona esterna (glomerulare) è caratterizzata da cellule piccole con andamento tortuoso fino a organizzarsi a forma di glomeruli; nella zona sottostante (fascicolata) le cellule, di dimensioni maggiori rispetto alle precedenti assumono aspetto abbastanza regolare: sono disposte a colonne lineari e con decorso perpendicolare rispetto alla capsula.
Nella zona più interna le cellule si organizzano a cordoni e hanno la tipica disposizione a
rete.
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Dal sangue refluo dalle ghiandole surrenali si isolano numerosi steroidi dei
quali alcuni sono precursori degli ormoni propriamente detti.
Per quanto concerne la struttura chimica, si riconoscono fondamentalmente tre
gruppi di ormoni:
- steroidi a 21 atomi di carbonio che hanno attività sul metabolismo glucidico
(ormoni glicoattivi) e/o sul metabolismo dell'acqua e dei sali minerali (ormoni
mineraloattivi);
- steroidi a 19 atomi di carbonio che presentano attività androgena;
- steroidi a 18 atomi di carbonio con attività estrogenica.
Del primo gruppo (21 atomi di carbonio) fanno parte: il cortisolo
ed il corticosterone, principalmente glicoattivi, e l'aldosterone
ed il desossicorticosterone ormoni mineraloattivi di cui il secondo ha
un'attività pari al 3% rispetto al primo.
Fra gli ormoni del secondo gruppo (19 atomi di carbonio) si riconoscono:
11 deidroepiandrosterone, secreto per circa i tre quarti come solfato, il
delta4-androstenedione, secreto oltre che dal surrene anche dalle gonadi,
l'11-idrossi-delta4-androstenedione, secreto dal surrene, e il
testosterone, secreto in quantità modiche dal surrene e in grande quantità
dalle gonadi.
Gli ormoni del terzo gruppo a (18 atomi di carbonio) sono rappresentati dagli
estrogeni (17 beta-estradiolo ed estrone).
Dal punto di vista fisiologico la quantità di tali ormoni prodotta dalla
corticale del surrene è minima e quindi il loro effetto non è significativo.
Questi ultimi due gruppi di ormoni sono anche denominati ormoni sessuali in.
quanto esercitano la propria attività sulla funzione riproduttiva. La loro
attività è analoga a quella degli ormoni prodotti dalle gonadi (ovaio e
testicolo)
Gli ormoni prodotti dal corticosurrene sono caratterizzati da una struttura chimica comune, che è il nucleo del ciclopentanoperidrofenantrene, formato da quattro anelli, A, B, C e D, dove gli atomi di carbonio sono numerati. Tale nucleo è comune al colesterolo, agli acidi biliari, alla vitamina D e agli steroidi testicolari e ovarici.
Gli steroidi a 18 atomi di carbonio derivano dall'estrano per la presenza di un gruppo metilico (CH3 angolare nel carbonio 13 quello a 19 atomi di carbonio dall'androstano per la presenza di due gruppi metilici angolari in posizione 13 e in 10, e, infine, quelli a 21 atomi di carbonio da pregrano che, oltre ai due ruppi metilici in posizione 13 e 10 come l'androstano, ha un gruppo etilico (CH3-CH2) in posizione C17.
Gli steroidi con 21 atomi di carbonio presentano un gruppo idrossilico (OH) in posizione C11, che ne condiziona la glicoattività, la quale viene potenziata dalla presenza di un altro idrossile in posizione C17 (cortisolo). L'aldosterone è, invece, il principale ormone mineraloattivo per la presenza di un gruppo aldeidico in posizione C18 che ne esalta la mineraloattività.
Il precursore comune di tutti gli steroidi è il colesterolo: in parte esso è
sintetizzato nelle cellule della corticale a partire dall'acetato ma la maggior
parte deriva dalle lipoproteine a bassa densità (low densitv lipoprotein, LDL)
presenti in circolo che vengono captate per la presenza di recettori delle LDL
sulla superficie della membrana cellulare.
Dopo la sua captazione, il colesterolo viene esterificato e conservato in depositi intracellulari; successivamente, è convogliato ai mitocondri da una proteina trasportatrice degli steroli, dove è convertito a pregnelolone, a opera della colesterolo desmolasi. Una parte viene deidrogenata nel reticolo endoplasmatico liscio con formazione di progesterone opera della 3 beta-idrossisteroide deidrogenasimentre una tra parte di pregnenolone e di progestertone viene idrossilata ad opera di uina 17 alfa) -idrossilasi, a 17 alfa-idrossipregnenolone nel reticolo endoplasmatico liscio. La formazione di cortisolo, che avviene in prevalenza nella zona fascicolata procede con l'intervento di altri puyenzimi, la beta21 idrossilasi e la la 11 beta idrossilasi, che trasformano il 17 a-idrossiprogesterone in 11-desossicortisolo e quindi in cortisolo.
La biosintesi dell'aldosterone che avviene principalmente nella zona
glomerulare, continua, par-tendo dal progesterone, "per intervento della 21
beta-idrossilasi e dell'aldosterone sintasi, che danno origine a
11-desossicorticosterone e aldosterone. L'aldosterone sintasi, infatti, ha la
proprietà di idrossilare in posizione 11 beta e di metilossidare in posizione 18.
Nella zona reticolare, l'enzima 17,20 liasi catalizza la scissione del legame
17,20 e trasforma il 17 alfa-idrossipregnenolone in androstenedione.
La maggioranza degli enzimi impegnati nella biosintesi degli ormoni surrenalici
appartiene alla superfamiglia del citocromo P450.
Gli enzimi sono distribuiti
tra mitocondri e reticolo endoplasmatico liscio, di modo che la sintesi degli
ormoni richiede il loro trasferimento dai mitocondri al reticolo endoplasmatico
secondo le reazioni codificate.
Il cortisolo e il corticosterone, secreti nel sangue, sono legati in gran parte
alla transcortina - una alfa2-globulina, anche denominata CBG (corticosteroid-binding-globulin,
globulina legante i corticosteroidi), composta da 383 aminoacidi, la cui
sintesi epatica è incre-mentata dagli estrogeni - e nella restante parte (15%)
all'albumina (forme fisiologicamente non attive). La quota attiva di cortisolo
è
in forma libera e ha una concentrazione di circa 0,5 ug di-1, mentre la quota
totale ammonta a circa 10-20 microgrammi dl-1.
I glucocorticoidi, essendo liposolubili, diffondono nel citosol attraverso la membrana cellulare, e si legano a specifici Recettori dei glucocorticoidi (GR). Il legame con l'ormone determina l'attivazione e dunque un cambio di conformazione nel recettore, che viene traslocato all'interno del nucleo.
Qui il complesso glucocorticoide-recettore dimerizza a seguito dell'interazione con altri complessi e si lega all'elemento di risposta per i glucocorticoidi (GRE), una specifica sequenza nucleotidica del promotore del gene di cui si regola l'espressione.
Così il dimero glucocorticoide-recettore agisce da fattore di trascrizione attivante, stimolando così la trascrizione di determinati geni e la sintesi di specifiche proteine nel citoplasma. In particolare, agendo a livello nucleare, non attivano solo singoli geni, ma fanno partire un programma genico che serve a spegnere il processo infiammatorio. Ancora tra le azioni avremo: aumento della glicemia mediante gluconeogenesi a livello epatico oppure lipolisi nelle cellule adipocitiche (controllo agli opposti, quando questa regolazione è fuorviata da dosaggi troppo alti di glicocorticoidi si ha accumulo di grasso in particolari zone del corpo, collo, viso e zona sovra clavicolare, conferendo aspetto "bufalino" all'individuo); aumentano l'assorbimento di ioni sodio, mentre favorisco la fuoriuscita di ioni potassio e ioni idrogeno, provocando così ritenzione idrica diffusa, tale azione si determina per effetto permissivo sul ANP (peptide natriuretico atriale).
Queste funzioni sono
tutte finalizzate a fornire pronta energia all'organismo in condizioni
sfavorevoli. Tuttavia bisogna ricordare che una deplezione prolungata delle riserve
energetiche può portare a sgradevoli effetti catabolici sul tessuto linfatico,
connettivo, muscolare, adiposo, cutaneo ed osseo, che coincidono con gli effetti
avversi di questa categoria farmacologica.
Sebbene gli effetti collaterali non sia trascurabili, i farmaci glicorticoidi
hanno un largo impiego grazie alla loro azione antinfiammatoria, più potente di
quella esplicata dai FANS. L'attività antinfiammatoria si raggiunge grazie ad
un sinergismo di effetti a diversi livelli: inibizione della fosfolipasi A2, anche quest'enzima
è coinvolto nelle primissime
fasi della via dell'acido arachidonico, per cui una sua inibizione coincide con
il blocco di entrambe le vie enzimatiche, quella delle ciclossigenasi e quella
delle lipossigenasi; inibizione della trascrizione genica delle COX2;
Riduzione dell'attività di linfociti T e B e NK, con riduzione della produzione
di anticorpi, citochine e fattori di crescita;
Blocco del rilascio di importanti mediatori chimici pro-infiammatori, come
l'istamina e la bradichinina. Le azioni nel loro complesso
determinano la
sindrome di Cushing.
Il segnale per la sintesi dell'aldosterone viene generato quando l'organismo
richiede una maggiore
pressione sanguigna, un maggior volume plasmatico e un aumento di ioni
Na+ nel sangue. L'angiotensina II o l'angiotensina III, entrambi ormoni
peptidici facenti parte del sistema renina-angiotensina si legano al
recettore dell'angiotensina, che riconosce entrambe le molecole ed attiva
all'interno della cellula la fosfolipasi C. Questa a sua volta scinde un
fosfatidilinositolo-4,5-difosfato (PIP2) della membrana plasmatica nelle
molecole inositolo trifosfato (IP3) e diacilglicerolo (DAG). L'IP3
si lega al proprio recettore sulla superficie del reticolo endoplasmatico liscio
e ad alcune vescicole di deposito intracellulari, determinando la liberazione da
questo di ioni Ca2+.
Nel frattempo lo stesso complesso recettore dell'angiotensina-angiotensina apre
i canali del calcio facendo affluire Ca2+ dallo spazio extracellulare nel
citoplasma. Il DAG e l'aumentata concentrazione di Ca2+ (normalmente molto bassa
nel citoplasma) attivano la proteina chinasi C (PKC) che fosforila gli enzimi
che costituiscono le tappe limitanti della sintesi di aldosterone.
L'acetilcolina ha un effetto simile, ma si lega ai recettori muscarinici. La sintesi di aldosterone è aumentata. L'aldosterone è quindi secreto nello spazio extracellulare delle cellule della corteccia glomerulare e nei vasi sanguigni che lo trasportano sino alle cellule del tubulo distale del rene. L'aldosterone diffonde attraverso la membrana plasmatica, essendo un ormone steroideo, e si lega al recettore MRα nel citoplasma, cui segue una cascata di fosforilazioni e l'attivazione di fattori di trascrizione che aumentano la sintesi di proteine che a loro volta aumentano l'assorbimento di ioni Na+ e acqua dal filtrato, incentivando l'escrezione nel filtrato di K+. L'ormone antagonista dell'aldosterone è il fattore natriuretico atriale (ANF) secreto dai cardiomiociti del cuore, esso infatti si lega al suo recettore e attiva la guanilato ciclasi, che converte GTP in cGMP, il quale inibisce la sintesi di aldosterone agendo sugli enzimi ed attiva la fosfodiesterasi che inibisce l'adenilato ciclasi. L'ANF viene secreto in risposta ad elevato volume plasmatico, ipokaliemia, ipernatriemia.
Midollare del surrene