Alterazioni della funzione leucocitaria

La funzione leucocitaria è alterata quando nel sangue sono presenti troppi o troppo pochi leucociti o se i leucociti sono alterati da un punto di vista strutturale o funzionale. In pratica quando i valori dei globuli bianchi, nella famiglia dei neutrofili, si abbassano sotto 500 elementi/mm3, allora il paziente è veramente a rischio di contrarre infezioni e vengono meno le difese immunitarie innate. Ciò è facilmente riscontrabile nei pazienti sottoposti a cure chemioterapiche. Viceversa se i neutrofili si impennano oltre 7500 elementi/mm3, allora pensiamo ad infezioni batteriche, in genere respiratorie (riacutizzazioni di bronchiti o infezioni urinarie, oppure tonsilliti, ascessi purulenti ecc.).

Se i valori dei globuli bianchi si attestano fino a 20.000 elementi/mm3, il medico è fiducioso di poter risolvere il caso con opportuni trattamenti antibiotici (sicuramente occorre ospedalizzare il paziente e prescrivere antibiotici per via iniettiva); in caso di ulteriore elevazione dei valori, per es. 30.000, 40.000 globuli bianchi, allora il quadro è francamente quello di una sepsi, sempre se il sospetto è l'infezione o, piuttosto, se ancora i valori sono maggiori, di una sindrome mieloproliferativa.

Le alterazioni quantitative dei leucociti, come le infezioni e le leucemie, hanno origine, in questo caso, da una diminuita produzione da parte del midollo osseo; in altri casi è un'accelerata distruzione delle cellule circolanti la causa di tale riduzione.

Altri disturbi quantitativi si verificano invece in risposta alle infezioni. Le alterazioni qualitative dei leucociti consistono in disturbi della funzione leucocitaria. Le cellule fagocitiche (granulociti, monociti, macrofagi) possono perdere la loro capacità di fagocitare, mentre i linfociti possono perdere la capacità di rispondere agli antigeni. Altri disturbi dei leucociti includono la mononucleosi infettiva e i tumori ematici, come leucemia e mieloma multiplo.

Alterazioni quantitative dei leucociti

La leucocitosi è una condizione in cui la conta leucocitaria è superiore alla norma; viceversa, la leucopenia è una condizione in cui la conta leucocitaria è inferiore alla norma. Leucocitosi e leucopenia possono interessare tutti i tipi cellulari o solo uno specifico tipo di leucocita e possono avere origine da una varietà di malattie e alterazioni fisiologiche. La leucocitosi insorge come una normale risposta protettiva in caso di stress quali infezioni batteriche, esercizio fisico intenso, cambiamenti emotivi, variazioni di temperatura, anestesia, interventi chirurgici, gravidanza ed esposizione ad alcuni farmaci, ormoni e tossine. Inoltre, è causata da condizioni patologiche come tumori e malattie ematologiche. La leucopenia non è mai una condizione normale ed è definita come una conta assoluta di cellule ematiche inferiore a 4000 cellule/mm3. La leucopenia è associata a una diminuzione dei neutrofili, una condizione che aumenta il rischio di infezione. La conta assoluta dei neutrofili (CAN) è calcolata moltiplicando la conta dei leucociti per la percentuale dei neutrofili a banda e segmentati. La CAN è classificata come lieve (da 1000 a 1500 cellule/mm3), moderata (da 500 a 1000 cellule/mm3) o grave (<500 cellule/mm3). Quando è inferiore a 500/mm3, la probabilità che si verifichino infezioni potenzialmente letali è elevata. La leucopenia può essere causata da radiazioni, shock anafilattico, malattie autoimmuni (per es., lupus eritematoso sistemico), immunodepressione ed esposizione ad alcuni farmaci e agenti chemioterapici.

Granulociti e monociti

L'aumento del numero di granulociti (neutrofili, eosinofili, basofili) e monociti circolanti è principalmente una risposta all'infezione. Conte elevate si rilevano anche in seguito a malattie mieloproliferative (per es., policitemia vera, leucemia mieloide cronica, leucemia neutrofilica cronica, leucemia eosinofilica cronica) che aumentano la proliferazione delle cellule staminali nel midollo osseo.

Una diminuzione del numero di granulociti si verifica quando i processi infettivi esauriscono la scorta di granulociti e monociti circolanti, richiamandoli dal flusso circolatorio nei tessuti infetti troppo rapidamente perché possano essere rimpiazzati.

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Diminuzioni possano anche essere causate da patologie che sopprimono la funzione midollare.
La granulocitosi, un aumento del numero di granulociti (neutrofili, eosinofili, basofili), ha inizio con il rilascio dei leucociti accumulati dai seni venosi midollari. Neutrofilia è un termine alternativo utilizzato per descrivere la granulocitosi dal momento che i neutrofili costituiscono la frazione più abbondante dei granulociti. La neutrofilia si presenta negli stadi precoci dell'infezione o dell'infiammazione ed è conclamata quando la conta assoluta di neutrofili è superiore a 7500/uL. I neutrofili immagazzinati sono circa 2040 volte più numerosi rispetto ai neutrofili circolanti. In rari casi, quando la conta dei neutrofili aumenta molto, raggiungendo valori superiori a 100.000/u.L (in genere tali valori si osservano solo nei soggetti con leucemia mielocitica), la viscosità del sangue può aumentare a tal punto che si verificano trombosi ed occlusioni dei vasi sanguigni. Il rilascio e la deplezione dei neutrofili accumulati nei seni venosi stimolano la granulopoiesi per ripristinare le riserve di neutrofili.

Cause di neutrofilia

- infezioni batteriche: Batteri Gram-positivi (stafilococchi, streptococchi, pneumococchi) e Gram-negativi (Escherichia coli, Pseudomonas spp.)
- Infiammazione o necrosi tissutale, per esempio dopo interventi chirurgici; infezioni,
- Fisiologiche, per es. attività fisica, caldo o freddo estremi, terzo trimestre di gravidanza, stress emotivo;
-ematologiche: emorragia acuta, emolisi, malattia mieloproliferativa, leucemia granulocitica acuta
- Farmaci o sostanze chimiche: Adrenalina, steroidi, eparina, istamina, endotossine
- Metaboliche: diabete, eclampsia gravidica, gotta, tempesta tiroidea
- Neoplasie: fegato, tratto gastrointestinale, midollo osseo

Quando la richiesta di neutrofili circolanti maturi supera la quota disponibile, il midollo osseo comincia a rilasciare neutrofili (e altri leucociti) immaturi nel sangue. Il rilascio precoce di leucociti immaturi è responsabile del fenomeno noto come spostamento a sinistra o reazione leucemoide in riferimento alla presenza, rilevabile al microscopio, di un numero anomalo di leucociti immaturi negli strisci di sangue periferico. Molti diagrammi illustrano il differenziamento e la maturazione delle cellule del sangue che progrediscono da sinistra verso destra all'interno del diagramma. Quando i leucociti immaturi sono rilasciati precocemente si verifica uno spostamento nella distribuzione delle cellule del sangue verso il lato sinistro dei diagramma, o lato dell'immaturità. Questo fenomeno si osserva anche negli strisci di sangue di soggetti leucemici ed è questa la ragione per cui è denominato reazione leucemoide. Con il regredire dell'infezione o dell'infiammazione e il ripristino dei granulociti circolanti a opera della granulopoiesi, la distribuzione ritorna al suo assetto normale.

Neutropenia

La neutropenia è una condizione associata a una riduzione del numero di neutrofili circolanti. Clinicamente, si parla di neutropenia quando la conta dei neutrofili è inferiore a 2000 pL. La conta assoluta di neutrofili riflette non solo il grado di neutropenia, ma anche il rischio di infezione (vedi la discussione precedente sulla leucocitosi). Una riduzione del numero dei neutrofili può verificarsi in associazione con infezioni gravi e prolungate, quando la produzione di granulociti non è in grado di soddisfare la domanda.
Altre cause di neutropenia, in assenza di infezione, comprendono: (1) ridotta produzione di neutrofili o inefficiente granulopoiesi; (2) ridotta sopravvivenza dei neutrofili; (3) anomalie nella distribuzione e nel sequestro dei neutrofili. La neutropenia è anche classificata come primaria o secondaria; le forme primarie sono a loro volta distinte in congenite o acquisite.
I difetti congeniti nella produzione dei neutrofili includono la neutropenia ciclica e la neutropenia con immunodeficienze congenite, così come diverse sindromi (per es., le sindromi di Kostmann, di ShwachmanDiamond, di DiamondBlackfan. di Griscelli, di Chédiak Higashi e di Barth). La neutropenia primaria acquisita è associata a diverse patologie, come per esempio l'anemia ipoplastica o aplastica, la leucemia (leucemia mieloide acuta/leucemia linfocitica cronica), il linfoma (Hodgkin, non-Hodgkin) e la sindrome mielodisplastica (MyeloDysplastic Syndrome, MDS). Le anemie megaloblastiche (da deficit di vitamina B12 e folati), così come la malnutrizione e l'anoressia nervosa, sono responsabili di neutropenia a causa dell'inadeguato apporto di vitamine e nutrienti necessari per la produzione di proteine.

La ridotta sopravvivenza dei neutrofili e le anomalie nella distribuzione e nel sequestro sono in genere secondarie ad altre patologie. La neutropenia si verifica in una varietà di disturbi immunologici, in particolare nel lupus eritematoso sistemico, nell'artrite reumatoide, nelle sindromi di Felty e Sjògren e nella splenomegalia, e per cause connesse a farmaci.
La neutropenia grave, detta granulocitopenia (conta inferiore a 500/uL) o agranulocitosi (assenza completa di granulociti nel sangue), è in genere secondaria a blocco dell'ematopoiesi nel midollo o a distruzione massiva delle cellule nel circolo sanguigno. Gli agenti chemioterapici usati nel trattamento di tumori ematologici e altre forme tumorali provocano soppressione midollare generalizzata. Diversi altri farmaci e anche dosi elevate di radiazioni ionizzanti sono causa di agranulocitosi, che si verifica raramente ma comporta un'elevata mortalità (dal 10 al 50%). Le manifestazioni cliniche dell'agranulocitosi includono infezioni potenzialmente letali ricorrenti e persistenti (in particolare a carico del sistema respiratorio) che conducono a setticemia, malessere generale, febbre, tachicardia e ulcere nel cavo orale e nel colon. Se non trattata, la sepsi correlata all'agranulocitosi conduce al decesso del paziente in 36 giorni.

Cause di neutropenia

- Ridotta produzione midollare: Radiazioni, chemioterapia, leucemia, anemia aplastica, granulopoiesi aberrante;

- Infezione: Gram-negativi (febbre tifoide), virale (influenza, epatite B, morbillo, parotite, rosolia), infezioni
gravi, infezioni da parassiti (malaria)

Eosinofilia

L'eosinofilia consiste in un aumento assoluto (valori superiori a 450/pL) del numero totale di eosinofili circolanti. Le malattie allergiche (ipersensibilità di tipo I) associate ad asma, febbre da fieno e reazioni ai farmaci, così come le infezioni parassitarie (in particolare da parte di parassiti metazoi), sono spesso riportate come cause. Le reazioni di ipersensibilità e la normale difesa contro i parassiti scatena il rilascio del fattore chemiotattico di anafilassi degli eosinofili (Eosinophil Chemotactic Factor of Anaphylaxis, ECFA) dai mastociti, che attrae gli eosinofili nell'area. I tessuti ricchi di mastociti, come i tratti respiratorio e gastrointestinale, sono siti molto comuni di invasione da parte degli eosinofili. I mastociti, inoltre, rilasciano interleuchina 5 (IL5), che stimola il midollo osseo a produrre più eosinofili e a rilasciarli nel sangue. L'eosinofilia può essere associata a patologie dermatologiche, come la dermatite atopica, l'eczema e il pemfigo. Diverse malattie eosinofiiiche simili alia sclerodermia sono state descritte in associazione con disturbi ematooncologici (per es., cellulite eosinofilica [sindrome di Wells], fascite eosinofilica [sindrome di Shulman]). Un incremento del numero di eosinofili è stato osservato in soggetti con sindrome eosinofiliamialgia (Eosinophilia Myalgia Syndrome, EMS), che è associata a ingestione di Ltriptofano. La sindrome eosinofiliamialgia può svilupparsi in pazienti con sindrome fibromialgica come una reazione allergica all'L-triptofano.
L'eosinopenia, ovvero la diminuzione del numero di eosinofili circolanti, in genere è causata dalla migrazione degli eosinofili nei siti infiammatori. Può essere osservata anche nella sindrome di Cushing e come conseguenza di stress causato da interventi chirurgici, shock, traumi, ustioni o stress mentale.

Cause di eosinofilia

- Infezioni: Parassiti (trichinosi, anchilostoma), croniche (micotiche, lebbra, tubercolosi);

- Tumori: Leucemia mieloide cronica, polmoni, stomaco, ovaie, linfoma di Hodgkin;

- Farmaci: Digitale, eparina, streptomicina, triptofano (sindrome eosinofilia-mialgia), penicillina, propranololo

Cause di eosinopenia

-Risposta da stress: Trauma, shock, ustioni, interventi chirurgici, stress mentale

La basofilia, un aumento del numero di basofili circolanti, è rara e in genere è una risposta all'infiammazione e a reazioni di ipersensibilità immediata. I basofili contengono istamina, che è rilasciata durante una reazione allergica. Un aumento del livello di basofili si riscontra anche nelle malattie mieloproliferative, come la leucemia mieloide cronica e la metaplasia mieloide. Altre patologie associate a basofìlia sono elencate nella Tabella 101.
La basopenia (conosciuta anche come leucopenia basofila) è una diminuzione del numero di basofili circolanti che si osserva nell'ipertiroidisrnp, nelle infezioni acute e in caso di terapia a lungo termine con steroidi. Una diminuzione del numero di basofili può essere riscontrata durante l'ovulazione e la gravidanza.

Cause di basofilia

- Infiammazioni: Infezione (morbillo, varicella), reazione di ipersensibilità (immediata)

- Ematologiche: Malattie mieloproliferative (leucemia mieloide cronica, policitemia vera, linfoma di Hodgkin, anemia emolitica)

Cause di basopenia

La monocitosi

La monocitosi è un aumento (in genere la conta è superiore a 800/uL) del numero di monociti circolanti. La condizione è spesso transitoria e non connessa a una disfunzione della produzione di monociti. Quando presente, si verifica più comunemente in combinazione con neutropenia associata a infezioni batteriche, in particolare negli stadi tardivi e nella fase di recupero, quando i monociti sono necessari per fagocitare i microrganismi sopravvissuti e i detriti. La monocitosi è spesso osservata nelle infezioni croniche, in genere da batteri intracellulari, come la tubercolosi, la brucellosi, la listeriosi e l'endocardite batterica subacuta (Subacute Bacterial Endocarditis, SBE). è stato riscontrato che la monocitosi periferica è in correlazione con l'estensione del danno miocardico conseguente a infarto del miocardio. Un aumento del numero di monociti può anche essere indice di recupero del midollo osseo successivo ad agranulocitosi.
La monocitopenia, una diminuzione del numero di monociti circolanti, è rara e poco conosciuta a causa del ridotto numero di monociti generalmente presenti nel sangue, ma è stata osservata in associazione con leucemia a cellule capellute e terapia con prednisone.

Cause di Monocitosi

Linfociti

Alterazioni quantitative dei linfociti si verificano quando questi sono attivati da stimoli antigenici, in genere microrganismi. La linfocitosi è rara nelle infezioni batteriche acute e si verifica più comunemente nelle infezioni virali acute, in particolare quelle causate dal virus di EpsteinBarr (EpsteinBarr Virus, EBV), un agente causale della mononucleosi infettiva.
La linfopenia può essere attribuita a: (1) anomalie nella produzione di linfociti associate a neoplasie e deficienze immunitarie; (2) distruzione dovuta a farmaci, virus o radiazioni. Può anche verificarsi senza alcuna ragione apparente. La linfopenia associata a insufficienza cardiaca e altre malattie acute può essere causata da livelli elevati di cortisolo. La linfopenia è un disturbo primario nella sindrome da immunodeficienza acquisita (Acquired ImmunoDeficiency Syndrome, AIDS) in cui il virus dell'immunodeficienza umana (Human Immunodeficiency Virus, HIV) è citopatico per i linfociti T helper.

Cause di linfocitosi

- Infezioni acute: Mononucleosi infettiva, infezione da citomegalovirus, pertosse, epatite, polmonite da micoplasma,febbre tifoide

-Tumori: Leucemia linfocitica acuta, leucemia linfocitica cronica, leucemia a cellule linfosarcomatose

Cause di linfopenia

Distruzione dei linfociti: Steroidi (sindrome di Cushing), radiazioni, chemioterapia, linfoma di Hodgkin, insufficienza cardiaca congestizia (sinistra), insufficienza renale, tubercolosi, lupus eritematoso sistemico,
anemia aplastica