Anemia aplastica

L'anemia aplastica (AA) è una condizione critica caratterizzata da pancitopenia, cioè riduzione o assenza di tutte e tre le linee cellulari del sangue, che deriva dall'insufficienza o incapacità del midollo osseo di produrre un'adeguata quantità e cellule ematiche. La velocità della diminuzione dei quantità di cellule è correlata alla loro rispettiva durata di vita; quindi, gli eritrociti (durata della vita di circa 120 giorni) sono gli ultimi a mostrare una riduzione. L'incidenza dell'AA è relativamente bassa (tasso annuale di 2-5 nuovi casi per milione). L'incidenza nei Paesi in via di sviluppo è alquanto più alta e può essere correlata alla maggiore esposizione a determinate sostanze chimiche di cui è nota la capacità di causare AA. L'incidenza è bimodale, con un picco tra i 15 e i 25 anni e un secondo picco in individui con più di 60 anni. L'AA è ugualmente distribuita tra i due generi. Le AA primitive sono il tipo più comune, con le forme idiopatiche (primarie acquisite) che rappresentano approssimativamente il 75% di tutti i casi confermati e sono il risultato di una malattia autoimmune.

Eziopatogenesi

L'AA secondaria, che rappresenta circa il 15% dei casi, è causata da una varietà di agenti chimici conosciuti e da radiazioni ionizzanti. Gli agenti chimici includono benzene, arsenico e molti farmaci, tra cui il cloramfenicolo e farmaci chemioterapici alchilanti e antimetaboliti (6-mercaptopurina vincristina e busulfano). Lo sviluppo di AA con l'uso di questi agenti è generalmente dose-correlato e l'effetto può essere controllato con la riduzione del dosaggio. In altri casi l'AA può svilupparsi dopo l'uso di piccole dosi di questi farmaci (idiosincrasia), con l'anemia che mostra una progressione rapida e irreversibile. Anche la patologia epatica (epatite sieronegativa) è riconosciuta come causa di AA. L'AA è di origine costituzionale o familiare, oppure è associata a una o più anomalie somatiche, in circa il 5-10% dei soggetti affetti. Si è osservato che un sottogruppo di questi pazienti possiede una RNA telomerasi difettosa che porta alla formazione di telomeri più corti. Questa anomalia si rileva anche in alcuni individui con AA idiopatica. L'irradiazione corporea totale causa AA e in alcune situazioni può essere usata per ottenere questo effetto a scopo terapeutico. è noto che anche le infezioni sono una causa di AA, con i virus, inclusi il virus dell'immunodeficienza umana (HIV), il virus di Epstein-Barr e il virus dell'epatite, che rappresentano gli agenti più comuni. Anche l'infezione persistente da parvovirus B19 è in grado di causare insufficienza del midollo osseo e portare alla AA.


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Il parvovirus B19 è stato identificato come causa di crisi aplastiche in bambini affetti da emoglobinopatia a cellule falciformi e sferocitosi ereditaria. Un'altra condizione associata all'AA è l'aplasia pura dei globuli rossi (Pure Red Celi Aplasia, PRCA), in cui sono colpiti solo gli eritrociti. La PRCA è un disturbo raro che è stato associato a malattie autoimmuni, virali e neoplastiche (leucemie), patologie infiltrative del midollo osseo (mielofibrosi), insufficienza renale, epatite, mononucleosi e lupus eritematoso sistemico. è anche una ben nota, seppur rara, complicanza del trapianto allogenico di midollo osseo, particolarmente quando vi è un'incompatibilità ABO donatore-ricevente. Spesso si riscontra un timoma associato alla PRCA, presente anche nella sindrome di Diamond-Blackfan, un disturbo congenito. Una percentuale molto piccola di casi di AA è legata ad alterazioni genetiche. L'anemia di Fanconi è una rara anemia di origine genetica caratterizzata da pancitopenia derivante da difetti nella riparazione del DNA. Questa anemia si sviluppa precocemente nel corso della vita ed è associata a molteplici anomalie congenite.

 FISIOPATOLOGIA.

La lesione caratteristica dell'AA è l'ipocellularità del midollo osseo, che viene rimpiazzato da grasso. La maggior parte dei casi di AA deriva da una malattia autoimmune diretta contro le cellule staminali ematopoietiche. Come in molte malattie autoimmuni, è evidente una predisposizione genetica che è stata attribuita a polimorfismi negli antigeni leucocitari umani (Human Leukocyte Antigens, HLA) e negli inibitori delle citochine (per es., fattore di necrosi tumorale-alfa [Tumor Necrosis Factor-a, TNF-a], fattore di crescita trasformante-beta [Trasforming Growth Factor-fi, TGF-beta] e interferone-gamma [IFN-y]). Le prove a sostegno di un processo autoimmune includono la risposta dell'AA alla terapia immunosoppressiva, che comporta la deplezione di cellule T attraverso anticorpi anti-timociti. Sembra che le cellule T citotossiche (cellule Te) siano le principali responsabili, sebbene l'antigene non sia stato ancora identificato. Citochine Thl (coinvolte nella differenziazione delle cellule Te), come IFN-y e TNF-a, così come il legame cellulare con le cellule Te tramite FasL, inducono l'apoptosi delle cellule bersaglio CD34+, che includono la maggior parte dei progenitori ematopoietici.

MANIFESTAZIONI CLINICHE.

 L'insorgenza dei sintomi è insidiosa e correlata alla rapidità con la quale il midollo osseo è distrutto e rimpiazzato. Approssimativamente il 50% dei casi di AA progredisce rapidamente, con un'elevato rischio di morte per infezioni gravi o sanguinarh'ento. In alcuni casi la velocità di decadimento è lenta e il soggetto può adattarsi progressivamente a un nuovo livello di funzione ematologica. Questa condizione è definita come anemia ipoplastica anziché anemia aplastica. I sintomi iniziali dipendono da quali linee cellulari sono affette. La malattia rapidamente progressiva è normalmente associata a ipossiemia, pallore (occasionalmente con pigmentazione bronzina della cute), astenia, febbre e dispnea con segni rapidamente progressivi di emorragia se sono affette le piastrine (per es., lividi inspiegati, epistassi, gengive sanguinanti, sanguinamenti del tratto gastrointestinale, prolungato sanguinamento in sedi di lesioni minori). Un'insorgenza più lenta, nell'arco di settimane o mesi, è caratterizzata da astenia e affaticamento ingravescenti con sviluppo di segni di emorragia. Un'emorragia significativa può verificarsi in qualsiasi organo, ma generalmente si osserva negli stadi tardivi ed è spesso secondaria ad altri eventi. Possono anche essere evidenti menorragia e porpora; tuttavia, la porpora non è necessariamente un'indicazione classica di AA e può non essere rappresentativa del grado di trombocitopenia. Nell'AA a insorgenza sia rapida sia lenta, la ridotta produzione di leucociti può portare a un aumento della frequenza e della durata delle infezioni. Le manifestazioni tardive comprendono ulcerazioni del cavo orale e della faringe o una cellulite di basso grado nel collo. La splenomegalia è estremamente rara e, se presente, impone l'esclusione di altre condizioni che possono mimare l'AA.  Alterazioni neurologiche si rendono evidenti solamente in caso di emorragia all'interno del sistema nervoso; tuttavia, alcuni individui accusano parestesie.
 

VALUTAZIONE E TERAPIA.

La diagnosi è posta mediante esami del sangue e biopsia del midollo. L'AA viene sospettata se i livelli di eritrociti, leucociti e piastrine circolanti sono ridotti: conta granulocitaria inferiore a 500/uL, conta piastrinica inferiore a 20000/uL e conta assoluta dei reticolociti inferiore o uguale a 40 x 109/L. La diagnosi è confermata dalla biopsia del midollo osseo. Il midollo ha in genere una ridotta cellularità (meno ce. 25% del normale). La morfologia delle poche cellule ematopoietiche rimanenti è in genere normale. Occasionalmente gli eritrociti sono macrocitici, con anisocitosi e poichilocitosi, e possono apparire immaturi. Il midollo prelevato tramite biopsia da soggetti con AA tipica contiene materiale giallastro che consiste per lo più in grasso, tessuto fibroso e linfociti. La pancitopenia è generalmente caratterizzata da riduzione delle popolazioni di cellule staminali e dei progenitori, approssimativamente fino all'1% o meno rispetto al normale. Fino a 20 anni fa il trattamento implicava la determinazione della causa, la rimozione dell'esposizione al potenziale agente causale, trasfusioni e prevenzione e trattamento di infezioni ed emorragie. Veniva utilizzata anche la stimolazione della produzione delle cellule del sangue e, in alcune situazioni, era raccomandata la splenectomia. La prognosi, con queste forme di trattamento, era estremamente negativa. Nei casi acuti il 25% degli individui moriva entro 4 mesi e approssimativamente il 70% entro 5 anni; solo circa il 10% manifestava una completa guarigione. Le terapie più recenti, come il trapianto di midollo osseo e l'immunosoppressione, e l'identificazione dei soggetti ad alto rischio hanno ridotto significativamente la mortalità. Il trapianto di midollo osseo e, più recentemente, di cellule staminali del sangue periferico da un fratello istocompatibile spesso è curativo in caso di insufficienza del midollo osseo è stata riportata una percentuale di sopravvivenza dal 75 all'80% e la percentuale di morte nei primi 100 giorni si è ridotta. Prima del trapianto il ricevente solitamente viene sottoposto a radio- o chemioterapia per eliminare dal midollo osseo i linfociti che causano la malattia. Perciò, un trapianto inefficace può far sì che il ricevente resti con un sistema immunitario depresso e un'aumentata vulnerabilità alle infezioni. La malattia del trapianto contro l'ospite (Graft-Versus-Host Disease, GVHD) rimane un rischio ed è la principale causa di morte prematura. bambini mostrano una sopravvivenza maggiore rispetto agli adulti. Per i soggetti che non possono essere sottoposti al trapianto di midollo osseo o per coloro che non hanno fratelli come possibili donatori, l'immunosoppressione rimane il trattamento di scelta. Le globuline anti-timocita (AntiThymocyte Globulins, ATG) sopprimono in modo specifico i linfociti, inclusi quei linfociti autoreattivi che distruggono le cellule del midollo osseo. Farmaci come la ciclosporina, che è spesso usata in combinazione con le ATG, sopprimono l'attività delle cellule immunitarie. Un tasso di risposta dal 40 al 50%, con aumento della conta delle cellule ematiche, è osservabile nei soggetti che ricevono le ATG. L'aggiunta di ciclosporina ha aumentato la risposta e la percentuale di sopravvivenza fino al 70-80%, con sopravvivenza a 5 anni tra l'80 e il 90%. La ciclosporina come singolo agente terapeutico non è ugualmente efficace. I corticosteroidi sono spesso utilizzati simultaneamente alle ATG e alla ciclosporina. Anche la ciclofosfamide è stata usata come agente immunosoppressivo e ha prodotto gli stessi effetti delle ATG; tuttavia, il suo utilizzo è stato interrotto a causa dell'elevata tossicità. L'aggiunta di fattori di crescita ematopoietici ricombinanti, come il fattore stimolante le colonie di granulociti e macrofagi (Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor, GM-CSF), l'IL-6 e l'eritropoietina, alla terapia immunosopressiva ha prodotto un significativo ulteriore beneficio sia nei bambini sia negli adulti. La terapia immunosoppressiva non è priva di rischi. Può essere inefficace e i pazienti che vi si sottopongono possono sviluppare condizioni patologiche clonali o neoplasie maligne tardive, che comprendono l'emoglobinuria parossistica notturna (Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria, PNH), la MDS, la leucemia acuta e tumori solidi. Anche se raramente (meno del 3% dei casi), la somministrazione di ATG può causare una reazione anafilattica.
 

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