Anemia sideroblastica


Con il termine anemia sideroblastica (Sideroblastic Anemias, SA) si definisce un eterogeneo gruppo di disturbi caratterizzati da comparsa di sideroblasti ad anello nel midollo osseo e di eritrociti ipocromici nel sangue periferico, dovuta a un deficit della sintesi dell'eme nei mitocondri. La SA è caratterizzata dalla presenza di sideroblasti ad anello all'interno del midollo osseo. I sideroblasti ad anello sono eritroblasti che contengono mitocondri carichi di ferro disposti in un colletto perinucleare attorno a un terzo o più del nucleo. Nei soggetti con SA si rilevano anche livelli aumentati di ferro nei tessuti. Il sangue, a seconda del tipo di malattia, contiene eritrociti ipocromici, microcitici o macrocitici.
 

Eziopatogenesi.

La SA ha eziologie multiple:

a)  l'alterata sintesi dell'eme nelle cellule eritroidi del midollo osseo. L'aminolevulinato sintasi mitocondriale utilizza la glicina per convertire la succinil-CoA in acido aminolevulinico (AminoLevulinic Acid, ALA). Nel citoplasma l'ALA subisce un'ulteriore modificazione enzimatica nella struttura della porfi-rina, diventando coproporfirinogeno III, che rientra nei mitocondri. All'interno dei mitocondri la molecola è progressivamente convertita in protoporfirina IX, in cui poi l'enzima ferrochelatasi inserisce il ferro (Fe2+). L'alterazione di questa via porta all'accumulo di ferro nei mitocondri e ai caratteristici sideroblasti.

b) mutazione della proteina mitocondriale glutaredoxina 5 (GRX-5), una proteina ossido-riduttiva che bilancia l'equilibrio redox tra la forma ridotta (GSH) e quella ossidata (GSSG) del glutatione. La GRX-5 ha però una funzione aggiuntiva nel mitocondrio: serve alla costruzione dei centri ferro-zolfo di certe proteine respiratorie ed enzimi ossido riduttivi. La sua mutazione, quindi, compromette lo stato redox del mitocondrio e la sua catena respiratoria che porta come risultato alla eccessiva produzione di anioni superossido. Questi vengono trasformati dalla superossido dismutasi mitocondriale (SOD2) a perossido di idrogeno (H2O2), che innesca lo stress ossidativo principalmente sul glutatione e su certi enzimi del ciclo di Krebs. Viene così a crearsi un'interferenza sulla produzione di energia ed una cronica produzione di radicali liberi ossidanti.


c) La SA può essere acquisita o ereditaria. L'anemia sideroblastica acquisita, che è la più comune, si manifesta come un disturbo primitivo senza cause conosciute (idiopatico), oppure è associata ad altre affezioni mieloproliferative o mielodisplastiche. La principale causa conosciuta di SA acquisita è la sindrome mielodisplastica (MyeloDysplastic Syndrome, MDS), un gruppo di disturbi a carico delle cellule staminali ematopoietiche, con tutte e tre le linee cellulari che mostrano caratteristiche displastiche. Inizialmente, tutte le ASA associate alla sindrome mielodisplastica erano considerate simili e identificate come un'anemia refrattaria con sideroblasti ad anello. Questa classificazione si è dimostrata insufficiente perché in soggetti che hanno apparentemente la stessa malattia sono stati osservati diversi esiti. Studi successivi hanno scoperto caratteristiche morfologiche e cromosomiche con differenti decorsi clinici.


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Sono stati identificati due sottogruppi di sideroblasti mielodisplastici ad anello in base alla linea cellulare affetta. In un sottogruppo, definito come SA pura, le manifestazioni mielodisplastiche erano limitate alla serie eritroide. Gli individui affetti dalla forma pura necessitano di trasfusioni, che possono causare un sovraccarico di ferro.

Con un'adeguata terapia chelante, essi sono in grado di sopravvivere in salute per molti anni. Un importante sviluppo di questa condizione è la rara possibilità di conversione in leucemia. Il secondo sottogruppo di MDS è caratterizzato da anomalie di molteplici linee cellulari. In aggiunta alla SA, si osservano alterazioni marcate a carico dei neutrofili e delle piastrine. Le infezioni, frequentemente fatali, sono frequenti a causa della neutropenia e della disfunzione dei neutrofili. Anche il sanguinamento da trombocitopenia e da disfunzione piastrinica è comune. Tra coloro che sopravvivono, il 40% sviluppa una leucemia (mieloblastica) acuta.

d) Un'altra forma è descritta come anemia sideroblastica reversibile; si tratta di un tipo di anemia dovuta a varie condizioni, come alcolismo, reazione a farmaci, deficit di rame e ipotermia. Nella SA associata ad alcolismo l'alcol ostacola la sintesi dell'eme riducendo l'attività di specifici enzimi lungo la via di biosintesi e anche attraverso un effetto diretto dell'alcol stesso o dell'acetaldeide, o di entrambi, sulle reazioni della sintesi dell'eme o sul metabolismo mitocondriale. Anche alcuni farmaci specifici, come per esempio gli antitubercolari (isoniazide [IsoNiazid, INH], pirazinamide, cicloserina e cloramfenicolo), che interferiscono con il metabolismo della vitamina B12 o danneggiano direttamente i mitocondri, possono causare la SA reversibile. La carenza di rame causa SA reversibile interferendo con la conversione del ferro ferrico in ferro ferroso. Quest'ultima condizione, estremamente rara, è associata a gastrectomia e a nutrizione parenterale prolungata senza supplementazione di rame. L'ipotermia determina una riduzione della sintesi dell'eme e della sua incorporazione nell'emoglobina.


e) L'anemia sideroblastica ereditaria è rara e si presenta quasi esclusivamente nei maschi, suggerendo una trasmissione principalmente recessiva con ereditarietà legata al cromosoma X. La SA ereditaria (anemia sideroblastica legata al cromosoma X [X-Lin-ked Sideroblastic Anemia, XLSA]) è stata correlata a mutazioni missenso nel gene specifico eritroide ALAS-E Xpll. Sono state identificate più di 25 mutazioni missenso. L'ALAS è il primo enzima, velocità-limitante, nella via della biosintesi dell'eme e le sue mutazioni portano a una ridotta sintesi della protoporfirina IX e al caratteristico accumulo di ferro negli eritrociti.

Un'occasionale trasmissione autosomica recessiva che interessa le femmine si verifica in caso di mutazioni mitocondriali e deficit di ferrochelatasi. Anche altre disfunzioni genetiche, cromosomiche o enzimatiche sono state associate alla SA ereditaria. L'anemia della SA ereditaria è generalmente già rilevabile nel lattante o nel bambino, ma può rimanere inosservata anche fino alla mezza età. In alcune situazioni, altri sintomi (per es., diabete o insufficienza cardiaca risultanti dall'accumulo di ferro nei tessuti) possono essere la prima manifestazione della SA. La differenziazione della SA dall'emocromatosi idiopatica deve essere confermata perché entrambe sono caratterizzate da depositi tissutali di ferro.


Clinica

 Le anemie della SA sono generalmente da moderate a gravi, con livelli di emoglobina variabili da 4 a 10 g/dL. In aggiunta alle manifestazioni cardiovascolari e respiratorie comuni a tutte le anemie, i soggetti con SA possono mostrare segni di sovraccarico marziale (emocromatosi). Si verifica ingrandimento da lieve a moderato della milza (splenomegalia) e del fegato (epatomegalia); tuttavia, la funzione epatica rimane normale o solo lievemente compromessa. Occasionalmente si osserva un'anomala pigmentazione cutanea (bronzina). Le alterazioni neurologiche ed epiteliali comunemente associate alle altre anemie sono assenti. L'emosiderosi del tessuto cardiaco, che porta a disturbi del ritmo cardiaco e insufficienza cardiaca congestizia, costituisce la principale complicanza, potenzialmente mortale, del sovraccarico cardiaco di ferro. Queste manifestazioni sono fortunatamente rare e si verificano tardivamente nella progressione della malattia. I bambini piccoli e i lattanti gravemente affetti possono mostrare una compromissione della crescita e dello sviluppo.
 

Terapia.

 Inizialmente la SA può essere scambiata per un difetto delle cellule staminali del midollo (anemia ipoplastica) o per un'anemia da carenza di ferro.  L'esame midollare osseo stabilisce la diagnosi. Il midollo è infarcito di cellule staminali eritrocitarie e i fagociti mononucleati del midollo sono carichi di ferro sotto forma di emosiderina. La presenza di sideroblasti conferma la diagnosi di SA. I valori di piastrine e leucociti sono in genere normali; tuttavia, possono essere ridotti se la splenomegalia è significativa.
La gravità dell'anemia è abbastanza variabile e alterazioni qualitative degli eritrociti (per es., ridotto volume corpuscolare medio [Mean Corpuscular Volume, MCV] e aumento dell'ampiezza della distribuzione del volume eritrocitario) possono essere evidenti anche quando l'anemia non è presente. Il dimorfismo, in cui cellule normocitiche e normocromiche si osservano contemporaneamente a cellule microcitiche-ipocromiche, può essere presente e si osserva molto frequentemente in individui con anemia lieve, in donne portatrici o in coloro che ricevono un trattamento con piridossina. All'esame di uno striscio di sangue si osservano anche anisocitosi e poichilocitosi.
Il trattamento iniziale della SA è volto all'identificazione di un agente causale (per es., farmaci o tossine). La terapia è di supporto, con le trasfusioni che costituiscono il primo intervento. In seguito alla rimozione della causa, la piridossina orale (es. benadon cpr o fiale, almeno 100 mg/ die) può essere somministrata in via sperimentale. La SA acquisita correlata all'abuso di alcol e agli antagonisti della piridossina spesso mostra una risposta completa alla piridossina. Nella SA causata da altre eziologie non si osserva lo stesso miglioramento.
I soggetti con SA ereditaria sono inizialmente trattati con piridossina (da 50 a 200 mg/die), che è efficace in circa un terzo dei casi. Una risposta ottimale è la reticolocitosi, con il ritorno alla normalità, entro 1-2 mesi, dei livelli ematici di emoglobina e di protoporfirina eritrocitaria libera. Le anomalie morfologiche delle cellule (microcitosi), tuttavia, non scompaiono, nemmeno in presenza di una normale attività dell'ALA sintasi e dell'emoglobina. Anche i livelli di emoglobina possono aumentare in risposta alla terapia, stabilizzandosi tuttavia a livelli inferiori alla norma. Quando si osserva una risposta alla terapia con piridossina, viene impostata una terapia di mantenimento per tutta la vita a un dosaggio più basso. Un'interruzione della terapia dà luogo a recidiva. I soggetti che non rispondono alla piridossina richiedono trasfusioni di sangue per alleviare i sintomi e permettere la crescita e lo sviluppo. L'evidenza di sovraccarico marziale richiede una terapia volta alla deplezione del ferro per prevenire o minimizzare il danno d'organo. La flebotomia, o rimozione di sangue dal circolo, è generalmente ben tollerata e preferibile per i soggetti che hanno un'anemia lieve-moderata senza altre complicanze (per es., malattia cardiaca). Una volta che tutto il ferro immagazzinato è stato rimosso, vengono effettuate flebotomie di mantenimento in maniera continuativa. I soggetti con anemia grave e/o che dipendono da trasfusioni diventano estremamente sovraccarichi di ferro. Quando ciò si verifica, è necessaria la terapia con desferoxamina (un agente chelante del ferro) per eliminare il ferro in eccesso. I soggetti con SA acquisita rispondono infrequentemente alla piridossina. Fortunatamente, è raro che questi individui siano gravemente menomati dalla SA. In assenza di anomalie di altre cellule del sangue e senza sovraccarico di ferro, la progressione ha luogo nell'arco di anni. Quando indicata, la terapia chelante e trasfusionale è la stessa applicata per la SA ereditaria. Recenti miglioramenti nel trattamento della SA comprendono la somministrazione prolungata di eritropoietina e il trapianto di cellule staminali. Il trattamento con eritropoietina ricombinante umana porta a miglioramenti nel 30% delle anemie con MDS. I soggetti con il sottotipo di MDS identificata come anemia refrattaria presentano complessivamente la migliore percentuale di risposta. La SA congenita è stata trattata con successo con il trapianto di cellule staminali; tuttavia, questo trattamento è nello stadio iniziale di utilizzo e l'efficacia a lungo termine non è stata ancora ben stabilita. La morte per SA è rara e spesso secondaria a complicanze come infezioni, insufficienza midollare,  insufficienza epatica, insufficienza cardiaca e/o aritmie.

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