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Malattie tromboemorragiche da consumo

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Le malattie tromboemorragiche da consumo sono un gruppo eterogeneo di patologie che mostrano l'intero spettro di condizioni patologiche emorragiche e trombotiche.

I sintomi variano molto per gravità, potendo essere lievi o devastanti. In genere questi disturbi sono considerati processi patologici intermedi che complicano molti stati patologici primari. Essi sono anche caratterizzati da confusione e controversie in merito a diagnosi, trattamento e gestione.

Non esiste una singola definizione che possa coprire tutte le varietà possibili di queste malattie; tuttavia, la denominazione più comunemente usata in ambito clinico per descrivere una condizione patologica associata a emorragia e trombosi è "coagulazione intravascolare disseminata" (CID).

Coagulazione intravascolare disseminata

La coagulazione intravascolare disseminata è una sindrome clinica acquisita caratterizzata da attivazione diffusa della coagulazionw, che dà origine alla formazione di coaguli di fibrina nei vasi di piccolo e medo calibro di tutto l'organismo. La CID può condurre a blocco del flusso sanguigno verso gli organi, determinando insufficienza di molti organi. La coagulazione diffusa può causare il consumo delle piastrine e dei fattori della coagulazione, portando a sanguinamento grave.  La coagulazione intravascolare disseminata è "una sindrome acquisita caratterizzata da attivazione intravascolare della coagulazione con perdita della localizzazione determinata da cause diverse. Può avere origine da danno microvascolare e può anche determinarlo; quest'ultimo, se sufficientemente grave, può produrre disfunzione d'organo". Il decorso clinico della CID è in ampia misura determinato dall'intensità dello stimolo, dalla risposta dell'ospite e dalle comorbilità e può spaziare da un processo acuto, grave, potenzialmente letale caratterizzato da estesa emorragia e trombosi a una condizione cronica di basso grado. La condizione cronica è caratterizzata da emorragia subacuta e diffusa trombosi del microcircolo. La CID può essere localizzata a uno specifico organo, oppure essere generalizzata e interessare più organi.
A causa della complessità e dell'ampia varietà di manifestazioni, la diagnosi è spesso difficile. I criteri diagnostici minimi accettabili che sono stati definiti includono un disturbo tromboemorragico sistemico con reperti di laboratorio che dimostrino:

(1) attivazione della coagulazione;
(2) attivazione fibrinolitica;
(3) consumo degli inibitori della coagulazione;
(4) evidenza biochimica di danno o insufficienza dell'organo terminale.

La CID è secondaria a un'ampia varietà di condizioni ben definite sotto il profilo clinico, in particolare alterazioni capaci di attivare la cascata della coagulazione. Queste includono:

(1) ipotensione arteriosa, spesso accompagnata da shock;
(2) ipossiemia;
(3) acidemia;
(4) stasi del flusso sanguigno capillare.

La sepsi è la malattia più comunemente associata a CID. Microrganismi Gram-negativi e Gram-positivi, funghi, protozoi (malaria) e virus (influenza e herpes) sono in grado di far precipitare la CID attraverso il danno dell'endotelio vascolare. Le endotossine dei batteri Gram-negativi sono la causa primaria di danno endoteliale; la CID può verificarsi in una proporzione di soggetti con sepsi da Gram-negativi che raggiunge il 50%.

Eziologia della CID

• Tumori: leucemie acute, tumori solidi metastatici
• Infezioni: batteriche (endotossine di Gram-negativi, mucopolisaccaridi di Gram-positivi), virali (epatite, varicella, citomegalovirus), micotiche, parassitarie
• Complicanze della gravidanza: eclampsia/pre-eclampsia, distacco di pla-centa, embolia di liquido amniotico
• Trauma grave: lesioni alla testa, lesioni da schiacciamento, necrosi tissutale
• Malattia epatica: ittero ostruttivo, insufficienza epatica acuta
• Emolisi intravascolare: reazioni a trasfusioni, emolisi indotta da farmaci
• Dispositivi medici: palloncino aortico, dispositivi protesici
• Ipossia e stati di basso flusso sanguigno: ipotensione arteriosa secondaria a shock, arresto cardiopolmonare

Si verifica, inoltre, in circa il 10-20% dei soggetti con tumore metastatico o leucemia acuta. Il danno tissutale diretto (per es., ischemia e necrosi, manipolazione chirurgica, danno da schiacciamento) dà luogo anche al rilascio del fattore tissutale (Tissue Factor, TF) da parte dell'endotelio. Il trauma grave, specialmente nel cervello, può indurre CID, che si osserva in circa due terzi dei soggetti con risposta infiammatoria sistemica al trauma. Alcune complicanze della gravidanza sono anch'esse associate a CID; l'incidenza oscilla tra il 50% nelle donne con rottura della placenta a meno del 10% in quelle con pre-eclampsia grave. Sono state identificate anche altre cause, tra cui è importante ricordare la trasfusione di sangue. Il sangue trasfuso diluisce i fattori della coagulazione e anche le antitrombine circolanti normalmente presenti. Nelle reazioni emolitiche da trasfusione l'endotelio è danneggiato da reazioni mediate dal complemento.
 

Fisiopatologia della CID

Il sistema della coagulazione è strutturato per funzionare in aree localizzate di danno vascolare, inducendo la cessazione del sanguinamento e l'attivazione dei meccanismi di riparazione dei vasi. La CID ha origine da un'attivazione patologicamente diffusa e duratura della coagulazione. Una varietà di malattie è associata a CID, principalmente attraverso l'attivazione della cascata della coagulazione estrinseca. La via comune nella CID sembra essere l'esposizione eccessiva e diffusa al fattore tissutale. Questo può verificarsi attraverso meccanismi diversi. Il danno esteso all'endotelio vascolare determina l'esposizione del fattore tissutale sottoendoteliale. Diversi tipi di cellule esprimono il fattore tissutale sulla loro superficie, costitutivamente o in seguito a stimolazione da parte delle citochine.


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Le cellule endoteliali e i monociti normalmente non esprimono il fattore tissutale di superficie, se non quando stimolate da citochine infiammatorie (in particolare IL-6 e TNF-alfa). Molti tumori esprimono il fattore tissutale di superficie o producono citochine che stimolano l'espressione del fattore tissutale da parte dell'endotelio e/o dei monociti. Queste citochine sono abbondantemente prodotte nel corso di molte delle malattie. L'endotossina, in particolare, scatena il rilascio di molteplici citochine che svolgono un ruolo significativo nello sviluppo e nel mantenimento della CID. Le citochine proin-fiammatorie (TNF-a, interleuchine [IL-1, IL-6, IL-8] e fattore di attivazione delle piastrine [Platelet Activating Factor, PAF]) sono responsabili dei segni e sintomi clinici associati alla sepsi. Inoltre, contribuiscono allo sviluppo della CID attraverso l'attivazione delle cellule endoteliali, causando il rilascio di fattore tissutale e vWF, aumentando la sintesi dell'inibitore-1 dell'attivatore del plasminogeno (Plasminogen Activator Inhibitor-1, PAI-1) e l'attività del fattore tissutale e diminuendo l'espressione della trombomodulina, promuovendo in tal modo lo sviluppo di trombi. Il fattore tissutale può essere anche rilasciato direttamente nel flusso sanguigno dai leucociti circolanti (interazione monociti/endotossine). Il fattore tissutale lega il fattore della coagulazione VII, che determina la conversione della protrombina in trombina e la formazione dei coaguli di fibrina. Questa via sembra essere il percorso principale attraverso cui la CID viene innescata; l'inibizione del fattore tissutale o del fattore Vlla impedisce completamente la generazione di trombi da parte delle endotossine dei batteri Gram-negativi in modelli animali di CID.
Nella CID, oltre all'ampia attivazione del sistema della coagulazione, si verifica anche una drastica diminuzione dei principali fattori anticoagulanti naturali (inibitore del fattore tissutale, antitrombina III [AT III], proteina C). Nel corso della CID, l'attivazione della coagulazione è prolungata dall'aumentato tasso di degradazione a causa della persistente produzione di trombina e della diminuita sintesi di questi inibitori e della proteina S, nonché dalla ridotta espressione, mediata da citochine, della trombomodulina sulla superficie delle cellule endoteliali. La disfunzione epatica che si osserva nella sepsi dà luogo a diminuzione della sintesi di antitrombina e a fuoriuscita dai capillari di questo inibitore delle proteasi. Inoltre l'antitrombina è degradata dall'elastasi rilasciata dai neutrofili attivati e la coagulazione è avviata congiuntamente alla perdita della regolazione dell'entità della trombosi; pertanto, la quantità di trombina prodotta durante la CID è superiore alla capacità dei regolatori naturalmente prodotti dall'organismo di controllarla.
Anche il tasso di fibrinolisi è diminuito nella CID. Il principale componente della fibrinolisi è la plasmina, presente nella circolazione sotto forma di un precursore inattivo, il plasminogeno. Il plasminogeno è trasformato in plasmina attiva, che scinde i coaguli di fibrina, controllando in tal modo il grado di deposizione di fibrina nei vasi. Durante la CID, l'attività della plasmina si riduce a causa dell'aumentata produzione di PAI-1, il suo inibitore naturale. Sebbene permanga un certo grado di attività fibrinolitica, il livello è inadeguato a controllare la deposizione sistemica di fibrina. La lenta demolizione della ri-brina da parte della plasmina genera i prodotti di degradazione della fibrina (Fibrin Degradation Products, FDP) che sono potenti anticoagulanti normalmente rimossi dal sangue dalla fibronectina e dai macrofagi. I prodotti di degradazione della fibrina, insieme alla trombina, inducono l'ulteriore rilascio di citochine da parte dei monociti, contribuendo al danno endoteliale e al rilascio di fattore tissutale. Durante la CID, la presenza di prodotti di degradazione della fibrina è prolungata probabilmente a causa della diminuita produzione di fibronectina, una glicoproteina con proprietà adesive che media la rimozione di materiale particolato (per es., coaguli di fibrina Il riscontro di bassi livelli di fibronectina indica una prognosi sfavorevole. Sebbene la trombosi sia generalizzata e diffusa, i pazienti con CID sono paradossalmente a rischio di emorragia. Le emorragie sono secondarie alla degradazione patologicamente elevata dei fattori della coagulazione e delle piastrine, nonché alle proprietà anticoagulanti dei prodotti di degradazione della fibrina, che interferiscono con la polimerizzazione dei monemeri di fibrina. Sia la trombina sia i prodotti di degradazione della fibrina hanno un'elevata affinità per le piastrine e causano attivazione e aggregazione piastrinica, evento che si verifica precocemente nello sviluppo della CID e che favorisce la coagulazione e l'ostruzione del microcircolo nella fase iniziale Tuttavia, la demolizione delle piastrine è superiore alla lori produzione, dando luogo a una trombocitopenia che aumenta il sanguinamento.

Clinica della CID

Apparato tegumentario
Emorragia diffusa e lesioni vascolari
Perdite ematiche da siti di puntura venosa o incisione delle mucose
Acrocianosi (macchie cianotiche di forma irregolare)
Gangrena

Sistema nervoso centrale
Emorragia subaracnoidea
Alterato stato di coscienza (da lieve confusione a convulsioni e coma)

Apparato gastrointestinale
Da sanguinamento occulto fino ad abbondanti emorragie gastrointestinali
Tensione addominale
Malessere
Debolezza


Sistema polmonare
Infarto polmonare
Sindrome da distress respiratorio acuto
Cianosi
Tachipnea
Ipossiemia


Sistema renale
Ematuria Oliguria
Insufficienza renale
L'attivazione della coagulazione conduce anche ad attivazione di altre vie infiammatorie, quali il sistema callicreina-chinina e il sistema del complemento. Il fattore Xlla, generato nella CID, converte la pre-callicreina in callicreina, determinando da ultimo la sua conversione in chinine circolanti. L'attivazione di questi sistemi concorre ad aumentare la permeabilità vascolare, l'ipotensione e lo shock. I componenti del complemento attivato inducono anch'essi la distruzione delle piastrine, contribuendo ulteriormente dapprima alla trombosi e successivamente alla trombocitopenia. La deposizione di coaguli di fibrina nella circolazione interferisce con il flusso sanguigno, causando ipoperfusione diffusa degli organi.
Questa condizione può condurre a ischemia, infarto e necrosi, potenziando e complicando ulteriormente il processo la CID già in atto attraverso l'induzione di ulteriore rilascio di fattore tissutale e, da ultimo, insufficienza d'organo.
La CID può essere precipitata non solo dall'innesco della coagulazione da parte del fattore tissutale, ma anche dall'attivazione proteolitica diretta del fattore X. Tale evento è anche chiamato "imitazione della trombina" ed è il risultato della conversione del fibrinogeno in fibrina in modo diretto da parte del fattore X attivato. Le proteasi che attivano il fattore X possono provenire da veleno di serpente, da alcune cellule tumorali o da pancreas e fegato, dove sono rilasciate durante episodi di pancreatite e in diversi stadi della malattia epatica. L'attività proteolitica diretta sembra essere indipendente da qualsiasi tipo di danno diretto a endotelio o tessuti.
L'ostruzione vascolare deriva dalla deposizione in circolo di trombina e dalla formazione di coaguli che impediscono il flusso sanguigno, causando ipoperfusione diffusa degli organi che può condurre a ischemia tissutale, infarto e necrosi. Il danno tissutale che ne risulta potenzia e complica ulteriormente il processo di CID in corso. Poiché la perfusione degli organi è drasticamente ridotta, ciò conduce a manifestazioni di disfunzione e insufficienza multiorgano.  Indipendentemente dalla causa che innesca la CID, il ciclo di trombosi ed emorragia persiste finché la causa di base non viene rimossa o non vengono messi in atto gli appropriati interventi terapeutici.
 I segni e i sintomi clinici della CID presentano un ampio spettro di possibilità a seconda del processo patologico che dà inizio alla CID e a seconda che questa sia acuta o cronica . La maggior parte dei sintomi è il risultato di emorragia o di trombosi. La CID acuta si presenta con lo sviluppo rapido di emorragie, come perdite da siti di puntura venosa, linee arteriose e ferite chirurgiche, o con la comparsa di lesioni ecchimotiche (porpora, petecchie) ed ematomi. Altri siti di sanguinamento includono gli occhi (sclera e congiuntiva), il naso (epistassi) e le gengive. La maggior parte dei soggetti con CID mostra sanguinamento in tre o più sedi non correlate ed è possibile osservare qualsiasi combinazione. Può manifestarsi anche uno shock di intensità variabile, sproporzionato rispetto alla perdita di sangue. Possono verificarsi emorragie in compartimenti chiusi dell'organismo e ciò può precedere lo sviluppo di shock.
La CID è stata definita come una malattia emorragica sistemica perché il sanguinamento, talvolta molto abbondante, è in genere il reperto iniziale. I sintomi di trombosi non sono sempre cosi evidenti, anche se la trombosi è la prima alterazione patologica che si verifica e alla fine determina il grado di morbilità e il rischio di morte. Possono verificarsi moltissime occlusioni microvascolari e macrovascolari non clinicamente evidenti. Diversi sistemi sono suscettibili alla trombosi microvascolare, che influisce sulla loro funzione; tra questi vi sono l'apparato cardiovascolare, il sistema polmonare, il sistema nervoso centrale, i sistemi renale ed epatico. Una diagnosi clinica tempestiva e accurata è essenziale per prevenire l'ulteriore progressione della CID che può condurre a disfunzione o insufficienza multiorgano. Tra gli indicatori di insufficienza multiorgano vi sono: alterazioni della coscienza, del comportamento e dell'attività mentale; confusione; attività epilettica; oliguria; ematuria; ipossia; ipotensione; emottisi; dolore al torace; tachicardia. Può essere presente cianosi simmetrica delle dita di mani e piedi ("sindrome delle dita blu") e, in alcuni casi, del naso e delle mammelle. Spesso sono interessate parti simmetriche e ciò è indicativo di trombosi microvascolare. Il processo può evolvere in infarto e gangrena e richiedere l'amputazione. Può manifestarsi anche ittero, che si ritiene dipenda
dalla distruzione dei globuli rossi piuttosto che da una disfunzione epatica.
I soggetti con CID cronica o di basso grado non presentano evidenti manifestazioni di emorragia e trombosi, ma piuttosto sanguinamento subacuto e trombosi diffusa e sono descritti come affetti da coagulazione intravascolare disseminata compensata o non evidente. La caratteristica principale di questo stato è un aumentato turnover con ridotta durata degli elementi coinvolti nell'emostasi, cioè piastrine e fattori della coagulazione. Occasionalmente può svilupparsi trombosi diffusa o localizzata, ma ciò è infrequente.
 

VALUTAZIONE E TERAPIA.

Nessun test di laboratorio singolo può essere utilizzato per diagnosticare con certezza la CID. La diagnosi è basata principalmente sui sintomi clinici ed è confermata da una combinazione di test di laboratorio. Il soggetto deve presentarsi con uno stato clinico notoriamente associato alla CID. La combinazione di test di laboratorio più comunemente effettuata in genere conferma la trombocitopenia o un rapido decremento della conta piastrinica in test ripetuti, il prolungamento dei tempi di coagulazione, la presenza di prodotti di degradazione della fibrina e la diminuzione dei livelli degli inibitori della coagulazione. Conte piastriniche inferiori a 100 000/mm3 o un progressivo decremento della conta piastrinica sono indici estremamente sensibili di CID, sebbene non molto specifici. Questi cambiamenti in genere indicano distruzione delle piastrine.
I test di coagulazione standard (per es., tempo di protrombina [Prothrombin Time, PT], tempo di tromboplastina parziale attivata [Activated Partial Thromboplastin Time, aPTT]) hanno anch'essi un alto grado di sensibilità, ma non sono molto specifici per la CID. Come conseguenza del consumo dei fattori della coagulazione circolanti, questi test presentano in genere risultati anomali, da tempi abbreviati a tempi prolungati. Tuttavia, patologie diverse dalla CID possono prolungare i tempi di coagulazione. Analisi di specifici fattori della coagulazione non forniscono informazioni diagnostiche utili.
L'identificazione dei vari prodotti di degradazione della fibrina è più specifica per la CID; tra questi test, l'individuane dei D-dimeri è quello più ampiamente usato, affidabile e specifico. Un D-dimero è una molecola prodotta dalla degradazione di complessi di fibrina con legami crociati presenti nei coaguli da parte della plasmina. I D-dimeri nel sangue possono essere quantificati usando il saggio immunoenzimatico (ELISA) che include anticorpi monoclonali disponibili in commercio e altamente specifici per i D-dimeri. Sono disponibili anche test di agglutinazione per altri prodotti di degradazione della fibrina. I livelli dei prodotti di degradazione della fibrina, in generale, sono elevati nel plasma nel 95-100% dei casi; tuttavia, questi sono meno specifici e documentano solo la presenza di plasmina e la sua azione sulla fibrina, mentre il test dei D-dimeri misura uno specifico prodotto connessi alla CID.
Talvolta sono utilizzati saggi ELISA per marcatori dell'attività trombinica. La normale conversione della protrombina in trombina produce un frammento protrombinico inattivo 1.2 (PF1+2)1 che è rilasciato dalla protrombina, generando un fattore intermedio chiamato pre-trombina 2.

Cura della CID

La terapia della coagulazione intravascolare disseminata è volta a:

(1) eliminare la patologia di base;
(2) controllare la trombosi in corso;
(3) mantenere la funzione dell'organo.
L'eliminazione della patologia di base è l'intervento iniziale nella fase di trattamento al fine di eliminare l'agente scatenante dell'attivazione della coagulazione. Una volta che lo stimolo è stato rimosso, la produzione epatica di fattori della coagulazione conduce al ripristino dei normali livelli plasmatici nell'arco di 24-48 ore.
Il controllo della trombosi è più difficile da conseguire. L'eparina è stata usata a questo scopo, ma il suo uso è controverso perché il suo meccanismo d'azione consiste nel legame e nell'attivazione di AT III, che è deficitaria in molti tipi di CID. Attualmente l'eparina è indicata solo in alcune circostanze; per esempio, sembra essere efficace nella CID causata dalla ritenzione di un feto morto o associata alla leucemia promielocitica acuta. La funzione d'organo è compromessa dai microtrombi e vi è il rischio di perdere un arto a causa di occlusioni vascolari; pertanto l'eparina è indicata anche in queste situazioni. Tuttavia, l'utilità dell'eparina nella CID innescata dallo shock settico non è stata stabilita e quindi il suo impiego in tale circostanza non è indicato; l'eparina è anche controindicata quando vi siano prove di sanguinamento post-operatorio, ulcera peptica o sanguinamento nel sistema nervoso centrale.
La terapia sostitutiva (interventi basati sul ripristino dell'equilibrio tra fattori della coagulazione, dei fattori della coagulazione deficitari, delle piastrine e di altri elementi del sistema della coagulazione) sta ricevendo buone conferme come modalità di trattamento efficace. I componenti utilizzati nella terapia sostitutiva comprendono piastrine, plasma fresco congelato e crioprecipitato. Le piastrine sono somministrate per la trom-bocitopenia, il plasma conferisce volume e ripristina i fattori di coagulazione e il crioprecipitato ripristina il fibrinogeno. Il loro utilizzo non è privo di controversie, tuttavia, a causa del possibile rischio di aggiungere componenti che potrebbero aumentare il tasso di trombosi. Il giudizio clinico è un fattore cruciale per determinare se sia opportuno utilizzare la sostituzione come modalità di trattamento.
Diversi trial clinici sono in corso per valutare la terapia sostitutiva con anticoagulanti (per es., AT III, proteina C)La sostituzione di AT III sembra essere efficace nella CID causata da sepsi. Bassi livelli di AT III risultano correlati alla CID innescata da sepsi, giustificandone l'uso terapeutico. L'AT III è un'a2-globulina che inattiva la trombina, il fattore Xa, il fattore IXa e altri componenti attivati del sistema della coagulazione. L'eparina induce un aumento di AT III, ma non è stato stabilito se la combinazione di eparina con la sostituzione di AT III offra maggiori benefici. Anche farmaci antifibrinolitici sono utilizzati nel trattamento, ma solo nei casi di sanguinamento potenzialmente letale che non siano risultati controllabili me-diante la terapia sostitutiva con componenti ematici. Il mantenimento della funzione d'organo è ottenuto con il ripristino dei fluidi per mantenere un adeguato volume di sangue circolante e una perfusione ottimale di tessuti e organi. I fluidi possono essere richiesti per ripristinare i normali valori di pressione arteriosa, gittata cardiaca e diuresi.

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