Le dislipidemie, classificazione, fisiopatologia e diagnosi

Lipidi

I lipidi sono una tratta di una classe eterogenea di composti scarsamente solubili in acqua; si dividono principalmente in trigliceridi e colesterolo. I triglicerisi servono come fonte di energia, per immagazzinare energia e liberare energia, mentre il colesterolo costituisce le membrane cellulari, serve per la sintesi degli steroidi e degli acidi biliari. Poichè i lipidi sono dei grassi, per tale ragione in acqua restano insolubili, ne più, ne meno che se si tratta di olio in acqua, e per questo motivo necessitano per il trasporto di un involucro proteico, che a mo' di un contenitore, li ospita al suo interno. Si parla, pertanto, di lipoproteine. Nel caso in cui i grassi sono liberi, sotto forma di acidi grassi o NEFA, sono veicolati dalla albumina ed il loto T/2 è di 2-3 minuti; viceversa come lipoproteine possono circolare liberamente nel sangue, dove entrano a far parte del grande metabolismo della famiglia dei lipidi.

Classificazione delle lipoproteine.

Essa è funzione della densità e/o delle lipoproteine che compongono le molecole di grasso e, dunque, della elettroforesi. Per tale ragione si possono suddividere le lipoproteine a seconda di a) elettroforesi e b) densità. Nel caso della elettroforesi abbiamo i chilomicroni, più pesanti ed ingombranti, le pre-beta, le beta, le alfa. Nel caso della densità distinguiamo i chilomicroni, sempre i più ingombranti (<0,95), a seguire VLDL (0.95-1.006), le LDL (1.006-1.063), le HDL2 (1.063-1.210 ) e le HDL3.  In medicina l'alterazione del metabolismo delle lipoproteine è alla base della patologia che va sotto il nome di " dislipidemia", che poi è fondamentale per l'innesco del processo aterogenetico, delle placche lipidiche nei vasi e per le patologie "vascolari" e cardiovasculometaboliche, ictus cerebri, infarto ed arteriopatie periferiche.

Le dislipidemie

Le dislipidemie costituiscono un gruppo di alterazioni del metabolismo lipidico e si manifestano con un aumento o una riduzione delle lipoproteine plasmatiche. l'OMS suddivide le dislipidemie sulla scorta della classificazione di Fredrickson in base a precisi fenotipi, a seconda se il siero è cremoso o limpido; infatti, per es. il siero può diventare francamente torbido in questi pazienti, quasi una crema; vicevera nelle forme con lipoproteine più leggere, sarà limpido, e già questo aspetto consente di fare una disitnzione pratica.

Classificazione di Fredrickson

I CM + TG, CT/TG <0.1; strato cremoso con infranatante limpido

II A LDL + CT, CT/TG>1.5; siero limpido

IIB  VLDL + LDL + TG e CT; CT/TG:1.0-2.7 ; siero + torbido

III  BETA-VLDL larga banda BETA; +TC e TG; CT/TG: 0.3-1.0; siero torbido

IV VLDL +TG; CT/TG: 0.2-1.0; siero torbido

V CM + VLDL +TG, CT/TG:0.1-0.4; siero torbido + cremoso

Classificazione delle dislipidemie in base alla causa

Alcune dislipidemie sono geneticamente determinate, altre sono secondarie a precise condizioni patologie. Nel primo caso abbiamo:

- le Dislipidemie pimitive (familiari o congenite)

Nell'altra condizione, sulla scorta del difetto metabolico, avremo le forme:

-dislipidemie con ipercolesterolemia
-dislipidemie con ipertrigliceridemia
-dislipidemia combinate o miste


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LE DISLIPIDEMIE ( p r i m i t i v e)

IPERTRIGLICERIDEMIA:
- Ipertrigliceridemia familiare
- Iperchilomicronemia


-IPERCOLESTEROLEMIA
-Ipercolesterolemia familiare
- Ipercolesterolemia autosonica recessiva
- Ipercolesterolemia poligenica
- Apo B difettiva familiare
- Beta-sisterolemia
-COMBINATE:


- Iperlipidemia familiare combinata
- Disbetalipoproteinemia

LE DISLIPIDEMIE (secondarie)

IPERTRIGLICERIDEMIA:
diabete
uremia
alcool
LES
Glicogenosi I
obesità
estrogeni
beta-blocc
paraproteinemie
lipodistrofia

IPERCOLESTEROLEMIA:
colestasi porfiria acuta intermitt.
Anoressia ipotiroidismo

COMBINATE:
ipotiroidismo
glucocorticorticoidi
acromegalia
nefrosi, per perdita di proteine
Diuretici

Il colesterolo ed il suo metabolismo

Considerato oggi il nemico principale dell'uomo, per i rischi connessi con le malattie vascolari; in realtà, se tenuto entro determinati range, il colesterolo "è buono", e contribuisce a costituire ormoni sessuali, acidi biliari e membrane. Una parte viene dalla dieta, una parte proviene dal fegato e viene prodotto ex-novo per sintesi.  Il suo nome deriva  dal greco, dove signidica chole, cioè bile ed ha una struttura steroidea, cioè è un lipide a struttura del tipo "ciclo-pentano-peridro-fenantrenica". Distinguiamo, perciò, un colesterolo che è :

-componente essenziale delle membrane cellulari
-Substrato per la biosintesi di ormoni progesterone, cortisolo, testosterone, estradiolo
-Colesterolo esogeno introdotto con gli alimenti
-Colesterolo endogeno sintetizzato nei tessuti (fegato)

Con la dieta ogni giorno introduciamo almeno 300-700 con la dieta mg/die, mentre il fegato ne produce 900 mg/die, ed il colesterolo della bile, riversato nell'intestino, è di 1000 mg/die. Perciò, alla fine, fra quello della dieta, quello che il fegato riversa nel tubo digestivo come acidi biliari, ne riassorbiamo tra 600-800, ma esiste una omeostasi, e l'organismo cerca di mantenere il livello nel plasma circolante intorno a 170 mg%. L'epatocita è responsabile della sintesi di una determinata quota, circa 900 mg al giorno, tramite l'enzima HMG-CoA reduttasi. A questo livello dei farmaci, molto in voga attualmente, le statine (simvastatina, rosuvastatina,  atorvastatina) intervengono per bloccare l'enzima e ridurre di conseguenza i livelli ematici di colesterolo. Esistono, ancora, altri farmaci che agiscono nell'intestino, bloccandone l'assorbimento e sono l'ezetimibe, Il bersaglio molecolare di ezetimibe è un trasportatore degli steroli, la proteina Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), presente nell'uomo e nei primati sia nell'orletto a spazzola delle cellule epiteliali intestinali che nella membrana canalicolare delle cellule epatiche e responsabile della captazione di colesterolo e fitosteroli.

Metabolismo delle lipoproteine

Il fegato, captati gli acidi grassi dal tessuto adiposo, produce le VLDL dette "VLDL nascenti"nel reticolo endoplasmatico rugoso dove viene incorporata l'apolipoproteina apoB100 (anziché apoB48 ); le VLDL vengono poi secrete nel circolo sanguigno. Le VLDL immesse nel circolo vengono dette nascenti e hanno un alto contenuto di trigliceridi e una quantità ridotta di colesterolo esterificato. Entrando in contatto con le lipoproteine ad alta densità (HDL) ricevono da esse apoC2 e apoE, diventando così VLDL mature.  Tramite la circolazione raggiungono l'endotelio dei tessuti adiposo e muscolare dove apoC2 interagisce con la lipoproteinlipasi (LPL) presente sull'endotelio stesso. LPL scinde i trigliceridi in monoacilglicerolo e acidi grassi liberi, che vengono trasportati dentro la cellula adiposa o muscolare. Dopo la perdita di gran parte dei trigliceridi (delipidazione), il mantello della VLDL matura diviene sovrabbondante a causa della notevole riduzione del nucleo, per cui si verifica uno scambio di componenti anche a livello dell'involucro: la VLDL conserva le apoE, ma restituisce apoC2 alle HDL e, tramite l'azione di apoD (detta anche CETP), riceve colesterolo esterificato in cambio di trigliceridi dalle HDL stesse. A questo punto le lipoproteine originarie sono diventate IDL, il cui contenuto è suddiviso in proporzioni simili tra trigliceridi e colesterolo esterificato.

Le IDL ricevono, nuovamente dalle HDL, colesterolo esterificato restituendo trigliceridi, grazie alla mediazione di apoD. Proseguendo nella circolazione le IDL raggiungono il fegato; a questo punto circa metà di loro viene endocitata dal fegato stesso, tramite l'interazione di apoB100 e apoE, che espongono sull'involucro, con il recettore per le LDL (LDL-R) il quale riconosce oltre alle LDL anche le IDL. L'altra metà invece viene depauperata del suo contenuto di trigliceridi sempre ad opera del fegato, in particolare da un enzima/recettore, detto HTL (hepatic triacylglycerol lipase) o HL (hepatic lipase), che funziona come la lipoproteinlipasi appena descritta.
La restituzione di apoE ad una HDL nascente completa la trasformazione delle IDL in LDL, che contengono principalmente colesterolo esterificato. Le LDL a questo punto seguono due diversi destini: circa il 30% viene endocitato dal fegato tramite LDL-R, come precedentemente era successo a metà delle IDL, e il restante 70% prosegue verso i tessuti periferici, ai quali forniscono il colesterolo. A ll ' interno della cellula  il c o l e s t e r o l o libero ha 3 effetti:
1. Inibisce la HMG-CoA reduttasi (feed-back ngativo per la sintesi di nuovo colesterolo)
2. Attiva ACAT
3. Sopprime sintesi dello LDL-R (ree. Apo B/E)

E' chiaro che se le apolipoproteine sono difettose, il metabolismo del colesterolo ne risente, con grave nocumento per l'organismo che vede impennare i valori della colesterolemia e dei trigliceridi,a seconda delle forme di dislipidemia.

IPERCOLESTEROLEMIA

Distinguiamo le forme primitive e le forme secondarie.

IPERCOLESTEROLEMIA PRIMITIVA
• Ipercolesterolemia familiare
• Ipercolesterolemia poligenica
• Apo B difettiva familiare
• Beta-sisterolemia

IPERCOLESTEROLEMIA FAMILIARE (FH o HoFH)

Malattia Autosomica dominante in cui vi è un ridotto catabolismo delle LDL a causa di un difetto genetico nel recettore delle LDL (LDL B,E R) sul cr 19.
Freq: Eterozigoti 1:500; omozigoti 1:1000.000
Clinica: Familiarità : (+ genitore e 50% parenti di I grado)
Xantomi tendinei sono patognomonici (bilaterali, tendone di Achille, ginocchio, gomiti ed estensori mani). Frequenti anche xantelasmi e xantomi cutanei.
Patologie Cardio vascolari C VD precoci (I decade di vita omozigoti; III decade eterozigoti)
•Laboratorio: TG normali o aumentati
Eterozigoti: CT: 500 mg/dl e LDLc: 200-300 mg/dl
Omozigoti : CT: 1000 mg/dl e LDLc: 500-800 mg/<
• Diagnosi : ++ LDLc / xantomi tendinei / familiarità
Ricerca mutazioni specifiche
Possibilità di diagnosi prenatale (liq. amniotico)

Criteri diagnostici sono determinati dalla ricerca di xantomi perfino nei ragazzi di meno di 10 anni, entrambi i genitori (eterozigoti) hanno livelli elevati di LDLc.  e precoce insorgenza di complicazioni cardiache

DIFETTO DI APO B

Prevalenza
• 0,2% popolazione caucasica
Patogenesi
• Mutazione gene apoproteina BlOO (cromosoma 2)
in posizione 3500
Fenotipo
• IIa
Clinica
• Quadro clinico di minor gravità rispetto a FH

IPERCOLESTEROLEMIA POLIGENICA

Class :Ipercolesterolemia poligenica

Trasmissione:recessiva

Deficit biochimico:ignoto

Fenotipo:IIa

Frequenza : 80% ipercolesterolemie primitive

Quadro clinico
10% parenti di 1° grado
Colesterolemia >240/300 mg/dl, con aumentato rischio CV, arco cornelae e xantomi tuberosi, xantelasmi.

FORME RARE: SITOSTEROLEMIA O FITOSTEROLEMIA

Si tratta di una malattia autosomica recessiva descritta per la pria volta nel 1974 che si caratterizza per elevati livelli di fitosteroli plasmatici, molto rara, si contempla 1 caso su 1 milione e si associa ad aterosclerosi prematura che si associa con eventi coronarici acuti (studio Procam). Si caratterizza per un massivo assorbimento di steroli dalla dieta con incapacità alla loro escrezione tramite l'emuntorio ematico e la bile.

 

IPERCOLESTEROLEMIA SECONDARIA


• colestasi: Accumulo di colesterolo e fosfolipidi che refluiscono dalla bile. Presenza di una Lp anomala (LpX) priva di apoB e ricca di colesterolo libero. Se compare lentamente, possibili xantomi striati e piani e xantomi ai nervi, causa di neuropatia.
• Sindrome nefrosica: perdita di proteine col tubulo, ipercolesterolemia, a volte associata ad ipertrigliceridemia (forme miste) secondaria alla perdita con le urine di proteine importanti nel metabolismo lipidico (LpL, LDL Ree, ACAT, etc.) e all'aumento della quota in circolo di FFA per deficit di albumina.
• Anoressia
• Ipotiroidismo: Ipercolesterolemia con aumento dei livelli di LDL-C associata ad una riduzione del numero di recettori per LDL ( LDL-R)
• Farmaci (estrogeni, diuretici, e t c)

FORME PARTICOLARI DI IPERCOLESTEROLEMIA: La LIPOPROTEIIMA "a"- Lp (a)

La Lp ( a ) è una LDL modificata che contiene una apoproteina, l'apo (a), che si attacca con un ponte S-S all ' apo B100 e viaggia veicolata dalle LDL. Le sue concentrazioni sono largamente geneticamente determinate e dipendono dalle sue varie isoforme.   Elevate concentrazioni sono associate ad una aumentato rischio  cardiovascolare. I valori di tale lipoproteina si determina con tecniche sofisticate non alla portata di tutti i laboratori. La cura è con la niacina perchè le statine non sono efficaci.
 

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