Homocysteine-lnduced Endothelial Dysfunction
 

cfr anche omocisteina

Definizione

lperomocisteinemia è definita come una condizione patologica associata ad elevati livelli di omocisteina plasmatica (livelli di riferimento di Hcy variano da 4 a 12.3 /smol/L)
Nel 1969, quando si osservò che i bambini con homocysteinuria avevano una elevata suscettibilità alla morte prematura a causa di gravi alterazioni associate ad aterosclerosi e occlusioni trombotiche (Me Cui ly et al. 1969), fu proposta la nozione di
come un fattore di rischio cardiovascolare indipendente.

Da allora, è emerso che un elevato livello di Hcy nel range di  15-25 /moli/L correlava con malattia coronarica, ictus,  stenosi periferiche, trombosi venosa e cosi pure la carenza di folati  nella dieta. Allo stesso modo, una studio di meta-analisi ha evidenziato che per un aumento di Hcy pari a 5 microM nel  plasma, potrebbe aumentare il rischio di coronaropatia  e malattie cardiache del 60% per i maschi adulti e  dell'80% per le donne. Nel 2015, McCully [Expert Rev Clin Pharmacol 2015;211-219] ulteriormente ribadiva che un aumento di omocisteina plasmatica potrebbe portare ad aterosclerosi nella popolazione generale.

Valori di omocisteinemia alterati.

- moderata (16-30 umoli/L)
- intermedia (31-100 umoli/L)
- grave (> 100 umoli/L).

Quando l'omocisteinemia raggiunge valori estremamente elevati (200 umoli/L) si ha omocistinuria. Si può determinare l'omocisteina dopo un carico orale di metionina (100 mg/kg peso corporeo): i livelli di omocisteina aumentano e vengono misurati dopo 2, 4, 6 o 8 ore dal carico. Una risposta anomala al carico di metionina sembra indichi in particolare un difetto della via metabolica che coinvolge la vitamina B6.
I fattori di rischio convenzionali per le malattie cardiovascolari comprendono fumo, l'ipercolesterolemia, l'ipertensione, il diabete, la familiarità.  Negli ultimi anni, una grande attenzione è stata data al ruolo dell' omocisteina, sia come marker di rischio per la patologia aterosclerotica e trombotica che come fattore patogenetico di danno vascolare. L'omocisteina in eccesso può essere associata alla produzione di radicali liberi dell'ossigeno provocando: disfunzione endoteliale e poi necrosi delle cellule endoteliali con loro distacco dalla parete vasale; Proliferazione delle cellule muscolari lisce con successiva fibrosi e fibrocalcificazione della parte vasale, ossidazione dei lipidi di membrana con perdita della funzionalità di queste strutture;
ossidazione delle LDL che diventano fortemente aterogene.


L'Iperomocisteinemia (HCY) induce disfunzione endoteliale: Ruolo dello L-Arginina

HCY riduceva il trasporto celllulare di L-Arginino (inibizione del CAT-1)

HCy sopprimeva NO senza alterare i livelli proteici e l'attività enzimatica eNOS

HCy aumentava i livelli di perossinitrito (stress nitrosativo) e questo effetto viene ridotto dalla supplementazione con L-Arginino,

La somministrazione di L-ARG è in grado di migliorare le funzioni vascolari endotelio-dipendenti in soggetti con elevati livelli di ADMA e HCY.

Elevati livelli di omocisteina conducono alla formazione della placca aterosclerotica e la proliferazione delle cellule muscolari lisce con conseguente danno endoteliale e ridotta elasticità del vaso. L'omocisteina in eccesso forma il complesso omocisteina-tiolattone che reagendo con le LDL (lipoproteine a bassa densità) forma un complesso insolubile LDL-Tiolattone che viene fagocitato dai macrofagi che, incapaci di scinderlo, si trasformano in cellule schiumose costituendo il "core" dell'ateroma. Una delle patologie attualmente più studiate dove l'Hcy rappresenta un fattore di rischio è l'insufficienza renale cronica (CKD). L'iperomocisteinemia è anche il fattore di rischio cardiovascolare a più elevata prevalenza: si riscontra nel 90-95% dei casi di CKD. I valori di Hcy aumentano quando la funzione renale declina e progredisce verso l'uremia. Nel CKD l'iperomocisteinemia comincia ad apparire quando il filtrato glomerulare scende sotto i 70 mL/min. L'ipotesi più plausibile, a questo punto degli studi, è una riduzione della rimozione di omocisteina da parte del rene o di altri organi. Nella insufficienza renale acuta è stato dimostrato un rapporto marcatamente ridotto L-arginina/SDMA, questo potrebbe non solo essere un indicatore della funzione renale, ma anche un parametro fisiopatologico segnalando carenza intrarenale L-arginino. I primi risultati ned' uomo dimostrano un modello di regolazione simile (in corso di sperimentazione clinica). Pertanto, correggere il rapporto L-arginina/SDMA potrebbe essere un nuovo bersaglio promettente per migliorare il risultato terapeutico nel danno renale acuto. (Betzetal. 2013)
Esiste inoltre una correlazione tra atrofia cerebrale e livelli di omocisteinemia; infatti se l'incremento della omocisteinemia si associa ad aterosclerosi, l'encefalopatia multinfartuale è maggiormente rappresentata in questi soggetti (Sydney Stroke Study).
 

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