Leucemie


La leucemia è una malattia clonale maligna dei linfociti nel sangue e negli organi emopoietici. La caratteristica comune di tutte le forme di leucemia è la proliferazione incontrollata di leucociti maligni che determina il sovraffollamento del midollo osseo e una riduzione della produzione e della funzionalità delle normali cellule emopoietiche. La prima descrizione di un soggetto "leucemico" fu riportata da Velpeau nel 1827.


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Virch un patologo, coniò il termine sangue bianco (Weisses Blut e successivamente introdusse quello di leucemia. A partire dall'iniziale scoperta di Virchow, la classificazione generale delle leucemie è diventata via via più complessa e ha subito molteplici variazioni.
L'attuale classificazione delle leucemie è basata su: (1) cellularità di origine predominante (mieloide o linfoide); (2) tasso di progressione, che in genere indica in che misura è stato arrestato il differenziamento cellulare quando le cellule sono divenute maligne (acuta o cronica).

Le cellule staminali emopoietiche, che si trovano nel midollo osseo rosso, danno origine a due linee cellulari:

La linea mieloide, da cui originano i globuli rossi, alcuni tipi di globuli bianchi (granulociti e monociti) e le piastrine.
La linea linfoide, da cui originano i linfociti (un altro tipo di globuli bianchi).
A seconda della linea cellulare verso cui evolve il clone leucemico si parla di leucemia linfoblastica acuta (LLA), leucemia mieloide acuta (LMA), leucemia linfatica cronica (LLC), leucemia mieloide cronica (LMC).
 

Leucemia acuta

La leucemia acuta è caratterizzata da cellule indifferenziate o immature, generalmente blasti e l'insorgenza della malattia è improvvisa e rapida, con tempo di sopravvivenza breve, se non si interviene con adeguato trattamento specifico. Nella leucemia cronica le cellule predominanti sono più differenziate ma non funzionano in modo normale e la progressione è relativamente lenta. Si riconoscono quattro tipi di leucemia:

- linfocitica acuta,
- mieloide acuta,
- linfociti a cronica
- mieloide cronica.
 Nel 1976 il French-American-Britisr Cooperative Group ha sviluppato criteri più dettagliati per classificazione delle leucemie acute. Questo sistema è basato  su caratteristiche che possono fornire informazioni prognostiche e terapeutiche rilevanti, quali struttura, numero di cellule, genetica, identificazione di marcatori di superficie e colorazioni istochimiche.


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Da allora, l'Organizzazione Mondiale della Sanità ha sviluppato una classificazione che include informazioni provenienti da studi più recenti sulla genetica e sulle caratteristiche cliniche della leucemia mieloide acuta di rilevanza prognostica e terapeutica.

La leucemia si verifica con frequenze che variano a secondi dell'età ed è più comune negli adulti che nei bambini Si stima che nel 2011 siano stati diagnosticati, negli Stati Uniti, più di 44 600 nuovi casi di leucemia, con un'incidenza lievemente superiore nei maschi rispetto alle femmine. In tutti i tipi di leucemia si osserva un'incidenza più elevata nei maschi (56%) e negli americani di discendenza europea. I bambini bianchi hanno un tasso di incidenza di leucemia più elevato rispetto ai bambini di altri gruppi etnici. In generale, la leucemia linfocitica acuta è il tipo di leucemia meno comune, ma è la più diffusa nei bambini (circa 0 66% dei casi di leucemia linfocitica acuta è diagnosticato prima dei 20 anni). La leucemia rende conto di circa il 34% di tutti i tumori nei bambini e la leucemia linfocitica acuta è responsabile di circa il 78% di tutti i nuovi casi di leucemia infantile. La leucemia linfocitica cronica e la leucemia mieloide acuta sono i tipi di leucemia più comuni nell'adulto. La leucemia mieloide cronica si osserva soprattutto negli adulti.

Nel corso degli ultimi 20 anni, si è verificato un incremento dei tassi di remissione indotta e di sopravvivenza nella maggior parte delle forme di leucemia. Attualmente, i tassi di sopravvivenza oscillano tra il 24% per la leucemia mieloide acuta e l'81% per la leucemia linfocitica cronica; nel caso della leucemia linfocitica acuta, il tasso di sopravvivenza raggiunge il 91% nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 15 anni. Questo progresso è ascrivibile all'introduzione di agenti chemioterapici più efficaci e di migliori prodotti ematici. Chemioterapia e trapianto di midollo hanno aumentato significativamente l'aspettativa di vita dei soggetti con leucemia acuta.
 

Fisiopatologia.

Tutte le leucemie presentano alcune caratteristiche fisiopatologiche comuni. Sebbene la causa precisa della leucemia non sia nota, molteplici fattori di rischio e aberrazioni genetiche connesse sono associate con l'insorgenza della malattia. Si osservano una tendenza statisticamente significativa della leucemia a riproporsi all'interno delle famiglie e un aumento dell'incidenza in associazione con altre anomalie genetiche, come la sindrome di Down, l'anemia aplastica di Fanconi, la sindrome di Bloom, la trisomia 13, la sindrome di Patau e alcune immunodeficienze (per es., atassia-teleangectasia, sindrome di Wiskott-Aldrich, agammaglobulinemia associata al cromosoma X). Nelle cellule leucemiche si osservano traslocazioni genetiche (errori mitotici). L'anomalia genetica più comune è la traslocazione reciproca tra i cromosomi 9 e 22 [t(9; 22)(q34; q11)], il cosiddetto cromosoma Philadelphia. Il cromosoma Philadelphia è stato osservato per la prima volta in soggetti con leucemia mieloide cronica ed è presente nel 95% dei pazienti con leucemia mieloide cronica, nel 3% dei pazienti con leucemia mieloide acuta, nel 25-30% degli adulti con leucemia linfocitica acuta e nel 2-10% dei bambini con leucemia linfocitica acuta. Questa traslocazione genera una fusione tra la regione del gene BCR1 sul cromosoma 22 e il proto-oncogene ABL1 sul cromosoma 9. La fusione genica BCR-ABL1 dà luogo all'espressione di un'unica oncoproteina di fusione, BCR-ABL1. La proteina ABL1 è una tirosinchinasi della via di trasduzione del segnale che promuove la proliferazione cellulare. La variante BCR-ABL1 possiede un'attività tirosinchinasica maggiore rispetto ad ABL1 ed è stato dimostrato che è essenziale per la trasformazione in cellule leucemiche. Sembra che BCR-ABL1 attivi in modo eccessivo le vie intracellulari, determinando un aumento della proliferazione, una riduzione della sensibilità all'apoptosi e un rilascio precoce di cellule immature nel flusso circolatorio. Nella maggior parte delle leucemie e dei linfomi, una singola anomalia genetica maggiore, come per esempio la traslocazione t (9;22), non determina una condizione maligna aggressiva. L'evento iniziale è in genere seguito da una serie di cambiamenti genetici secondari. Il tumore originale diventa pertanto geneticamente instabile e variegato.

I fattori di rischio includono fattori ambientali e anche altre patologie. L'aumento del rischio negli adulti è stato associato all'esposizione a fumo di sigaretta, benzene e radiazioni ionizzanti. In particolare, alte dosi di radiazioni ionizzanti determinano un aumento del tasso di incidenza della leucemia mieloide. Vi è una crescente preoccupazione per gli effetti alle basse dosi di radiazioni sul conseguente rischio di leucemia. Le infezioni da HIV o virus dell'epatite C aumentano il rischio di leucemia ed è ora ampiamente accettato che alcuni tipi di leucemia sono causati da infezione da parte del virus della leucemia/del linfoma umano a cellule T di tipo 1 (Human T-cell Leukemia/lymphoma Virus type 1, HTLV-1). Anche i farmaci che causano depressione del midollo osseo (per es cloramfenicolo, fenilbutazone e alcuni agenti alchilanti come il cytoxan) possono predisporre il soggetto alla leucemia. La leucemia mieloide acuta è il tumore secondario più frequentemente osservato in seguito ad alte dosi di chemioterapia per linfoma di Hodgkin, linfoma non-Hodgkin, mieloma multiple tumore ovarico e tumore della mammella. La leucemia acuta può anche svilupparsi secondariamente ad alcune patologie acquisite, quali la leucemia mieloide cronica, la leucemia linfocitica cronica, la policitemia vera, la mielofibrosi, il linfoma di Hodgkin, il mieloma multiplo, il tumore ovarico e l'anemia sideroblastica. Le leucemie sono considerate malattie clonali in quanto una singola cellula progenitrice va incontro a trasformazione maligna. I blasti maligni letteralmente "affollano" il midollo e determinano l'arresto della proliferazione delle altre linee cellulari. Le normali cellule progenitrici di granulociti-monociti linfociti, eritrociti e megacariociti cessano di funzionare, danno luogo a pancitopenia (riduzione di tutti i componenti cellulari del sangue). Un'interessante osservazione è che le cellule leucemiche apparentemente si dividono più lentamente e hanno bisogno di più tempo per la sintesi del DNA rispetto altri precursori ematici. Le cellule leucemiche si accumulano senza sosta nel midollo osseo, causando sovraffollamento, e competono con le cellule ematopoietiche normali per la interazione e la funzione. Per questo motivo la leucemia è stata definita una malattia da accumulo e anche una malattia proliferativa. Nella maggioranza dei casi le cellule leucemiche vengono liberate nel sangue, in cui si accumulano. Queste cellule possono anche infiltrare il fegato, la milza, i linfonodi e altri organi in tutto il corpo, accumulandosi in tali sedi. Il riscontro di un gran numero di cellule leucemiche nel sangue può essere uno dei più drammatici indicatori di leucemia, ma la leucemia rimane comunque un'alterazione primaria del midollo osseo.

Leucemie acute

Si distinguono due tipi di leucemie acute: la leucemia linfocitica acuta (Acute Lymphocytic Leukemia, ALL) e la leucemia mieloide acuta (Acute Myelogenous Leukemia, AML). Le leucemie acute si riscontrano in entrambi i sessi e a tutte le età, ma l'incidenza cresce drammaticamente nei soggetti di età superiore ai 50 anni. Negli Stati Uniti la mortalità dovuta a tutte le leucemie è pari a circa 7/100 000. Nei giovani di età inferiore ai 15 anni, la leucemia è responsabile di circa un terzo di tutti i decessi per tumore. Nordamerica e Scandinavia sono le aree con la più elevata mortalità; viceversa, le nazioni dell'Europa dell'Est, dell'Asia (eccetto il Giappone) e dell'America centrale hanno la mortalità più bassa. La più elevata mortalità rilevata in Giappone è una conseguenza delle bombe atomiche esplose nel corso della Seconda Guerra Mondiale. I neri mostrano una mortalità significativamente inferiore rispetto ai bianchi. Nel 2013 sono stati registrati più di 6070 nuovi casi di leucemia linfocitica acuta e 14 590 casi di leucemia mieloide acuta, con più di 1430 decessi attribuiti alla leucemia linfocitica acuta e 10 370 alla leucemia mieloide acuta.
 

Fisiopatologia delle leucemie acute.

La ALL è una neoplasia progressiva caratterizzata dalla presenza di più del 30% di linfoblasti nel midollo osseo o nel sangue. La maggior parte dei casi si osserva nei bambini (80% di tutti i casi) e la ALL è la forma più frequente di leucemia infantile nel corso della prima decade di vita. L'età mediana alla diagnosi è 13 anni. Sebbene gli adulti con leucemia linfocitica acuta costituiscano solo il 20% di tutti i casi, il loro tasso di mortalità è significativamente più elevato. Il tasso di sopravvivenza a 5 anni dei soggetti di età compresa tra 20 e 59 anni è circa del 30-40%, mentre è pari a circa il 15-16% nei soggetti di età superiore a 60 anni e al 5% in quelli di età superiore a 70 anni. Il tasso di sopravvivenza nei bambini è approssimativamente del 78%. Si ritiene che la significativa differenza tra i tassi di incidenza negli adulti e nei bambini sia dovuta a differenze nella biologia della malattia. I bambini con il tasso di sopravvivenza più elevato (82-83%) non presentano manifestazioni radiografiche, mentre quelli con cinque o più lesioni scheletriche hanno un tasso di sopravvivenza di circa il 72-73%. La tipizzazione immunologica dei blasti leucemici permette di identificare tutti i sottotipi di leucemia linfocitica acuta. Circa il 75% dei casi nei bambini ha origine da precursori delle cellule B trasformati, mentre negli adulti la leucemia linfocitica acuta è un insieme di tumori con origine da precursori di cellule B o di cellule T. Una piccola percentuale di casi di ALL non ha origine né da cellule B né da cellule T ed è definita ALL a cellule null. Le leucemie linfocitiche acute derivanti da precursori delle cellule B possono essere suddivise in fenotipi differenti, a seconda del grado di avanzamento dei precursori nel processo di maturazione in cellule B prima della trasformazione maligna. Il fenotipo generale delle leucemie linfocitiche acute da precursori delle cellule B è caratterizzato dall'espressione di CD 19, dell'antigene umano dei leucociti DR (Human Leukocyte Antigen DR, HLA-DR) e di altri antigeni citoplasmatici associati alle cellule B. La forma più immatura (leucemia linfocitica acuta a cellule pro-B) si osserva in circa il 5% di tutti i casi di leucemia linfocitica acuta derivante da precursori delle cellule B ed è caratterizzata dall'assenza di espressione di CD 10. Il CD 10 (antigene comune della leucemia linfocitica acuta [Common Acute Lymphocytic Leukemia Antigen, CALLA]) è una metalloproteasi della superficie cellulare. L'assenza di CD 10 è spesso associata a traslocazione del gene della leucemia mieloide/linfoide (Myeloid/Lymphoid Leukemia, MLL) e a prognosi negativa. Le leucemie linfocitiche acute che derivano dal precursore comune delle cellule B comprendono circa l'80% di tutti i casi di ALL da precursore delle cellule B; queste esprimono CD10 sulla superficie, ma non hanno ancora effettuato il riarrangiamento dei geni delle immunoglobuline. I rimanenti casi hanno una forma più matura di ALL da precursori delle cellule B (ALL a cellule pre-B), in cui le cellule esprimono molecole immunoglobuliniche nel citoplasma. Varianti meno comuni includono cellule con fenotipo intermedio tra il precursore comune e le cellule pre-B, che esprimono la catena pesante dell'immunoglobulina ma non la catena leggera, e cellule che sono più mature rispetto a quelle delle leucemia linfocitica acuta a cellule pre-B, esprimono immunoglobuline di superficie e non sono positive alla colorazione per l'enzima deossinucleotidil-trasferasi terminale (TdT).
Le leucemie linfocitiche acute che derivano dalla linea delle cellule T (leucemia linfocitica acuta da precursore delle cellule T) sono contraddistinte dalla presenza di marcatori associati alle cellule T. Il più comune marcatore specifico della linea delle cellule T è il CD3 citoplasmatico, ma spesso sono usati anche il CD7, il CD2 e il CD5. Oltre ai marcatori linfoidi, il riarrangiamento dei geni del recettore delle cellule T (T-Cell Receptor, TCR) costituisce l'alterazione genetica più comune in tutte le leucemie linfocitiche acute a cellule T. Nessuna specifica anomalia citogenetica è stata tuttavia associata al sottotipo di leucemia linfocitica acuta a cellule T. I blasti delle leucemie linfocitiche acute possono anche esprimere marcatori mieloidi nel 15-50% degli adulti e nel 5-35% dei bambini. Le leucemie linfocitiche acute da precursore delle cellule B sono fortemente associate ad aneuploidie di vario tipo, da ipodiploidia a iperdiploidia con più di 50 cromosomi. I soggetti con leucemia linfocitica acuta iperdiploide in genere hanno una prognosi migliore rispetto a quelli con meno di 46 cromosomi. I pazienti con leucemia linfocitica acuta da precursore delle cellule T usualmente presentano meno anomalie citogenetiche e nella maggior parte dei casi sono presenti delezioni. Caratteristiche sono le traslocazioni genetiche tra il locus MYC sul cromosoma 8 e uno dei loci dei geni per la catena pesante o leggera delle immunoglobuline (Ig) (14q32, 2pl2 e 22q11). Diverse altre traslocazioni sono comunemente osservate nelle leucemie linfocitiche acute, quali il cromosoma Philadelphia e traslocazioni che coinvolgono i geni ETV6 (precedentemente denominato TEL e MLL. Le leucemie linfocitiche acute positive per il cromosoma Philadelphia sono quelle con la prognosi peggiore rispetto a tutti i tipi di leucemia linfocitica acuta e si riscontrano nel 25-30% di tutti i casi di leucemia linfocitica acuta nell'adulto e in meno del 5% di quelli infantili. Una traslocazione tra i cromosomi 12 e 21 (t [12; 21]) dà luogo alla fusione dell'oncogene ETV6 sul cromosoma 12 con il gene AML1 (leucemia mieloide acuta 1) sul cromosoma 21, che genera la proteina di fusione ETV6-AML1. AML1 è un fattore di trascrizione che controlla molti geni importanti per l'ematopoiesi (per es., IL-3, il fattore stimolante le colonie di granulociti e macrofagi [Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor, GM-CSF] e il recettore CSF1). La traslocazione t (12; 21) si verifica nel 25-30% dei casi infantili di leucemia linfocitica acuta a cellule pre-B. ma solo nel 2% dei casi di leucemia linfocitica acuta dell'adulto. Questa traslocazione influisce significativamente sulla prognosi della leucemia linfocitica acuta infantile; i bambini di età inferiore ai 10 anni con leucemia linfocitica acuta a cellule pre-B e traslocazione ETV6-AML1 presentano un tasso di guarigione a 5 anni del 90%, rispetto al 60-65% di quelli senza la traslocazione. Le traslocazioni del gene MLL sul cromosoma 11 si osservane in circa 0 10% dei soggetti con leucemia linfocitica acuta e nel 70% dei bambini con leucemia mieloide acuta o leucemia linfocitica acuta. Neonati e adulti con questa traslocazione sviluppano una forma molto aggressiva di leucemia, con prognosi assai negativa e frequente insuccesso dei trattamenti, sebbene i bambini con questa anomalia abbiano esiti migliori. Le traslocazioni più comuni che coinvolgono il gene MLL sono la t(4; 11) e la t(ll; 19). La traslocazione t(4; 11) dà luogo alla fusione di MLL con AFFI (il gene di fusione ALL1 sul cromosoma 4), mentre la t(l 1; 19) fonde MLL con MLLT1 (precedentemente chiamato ENL). Le cause specifiche della leucemia linfocitica acuta sono sconosciute, ma molteplici fattori possono contribuire alla sua insorgenza. I fattori di rischio per la leucemia linfocitica acuta infantile includono l'esposizione pre-natale a raggi X e l'esposizione post-natale a elevate dosi di radiazioni. Le infezioni virali da parte di HTLV-1 possono causare una forma rara di leucemia linfocitica acuta e il virus di Epstein-Barr è associato a una forma di ALL. Gli individui con la sindrome di Down hanno un rischio maggiore di sviluppare la leucemia linfocitica acuta e la leucemia mieloide acuta. Un rischio superiore di ALL si osserva anche in individui con altre patologie genetiche, quali la neurofibromatosi, la sindrome di Shwachman, la sindrome di Bloom e l'atassia teleangectasia. Una caratteristica peculiare delle leucemie linfocitiche acute, rispetto ad altre forme di leucemia, è che si sviluppano con frequenza diversa a seconda delle sedi geografiche. La ragione di ciò non è nota. I soggetti provenienti da Paesi sviluppati e appartenenti a categorie socio-economiche più agiate presentano un più elevato tasso di incidenza di leucemia linfocitica acuta. La prevenzione è quasi impossibile perché le cause sono ignote. La leucemia mieloide acuta è la forma di leucemia più comune negli adulti; l'età media alla diagnosi è 67 anni. Circa il 60-70% degli adulti con leucemia mieloide acuta può aspettarsi di raggiungere lo stato di remissione completa dopo un'appropriata terapia di induzione. I tassi di remissione negli adulti affetti da leucemia mieloide acuta sono inversamente proporzionali all'età; per individui di età inferiore a 60 anni il tasso di remissione è superiore al 65%. La leucemia mieloide acuta  ha origine da una proliferazione abnorme dei precursori della linea mieloide, da un ridotto tasso di apoptosi e dall'arresto del differenziamento cellulare. Perciò, il midollo osseo e il sangue periferico sono caratterizzati da leucocitosi e predominanza di blasti. All'aumentare del numero di blasti immaturi, questi si sostituiscono alle normali cellule mieloidi, ai megacariociti e agli eritrociti. Questa sostituzione in ultimo conduce a complicanze quali emorragie, anemia e infezioni. L'incidenza di leucemia mieloide acuta aumenta con l'età, raggiungendo un picco nella sesta decade di vita. Alcuni fattori di rischio sono stati identificati come possibili cause, quali l'esposizione a radiazioni, a benzene e a chemioterapia. è noto che malattie ereditarie come la sindrome di Down, l'anemia aplastica di Fanconi, la sindrome di Bloom, l'atassia-teleangectasia, la trisomia 13 (sindrome di Patau), la sindrome di Wiskott-Aldrich e l'agamma-globulinemia congenita legata all'X sono associate a un maggiore rischio di sviluppare la leucemia mieloide acuta. La leucemia mieloide acuta è classificata in sottotipi sulla base dello stadio di sviluppo raggiunto dai mieloblasti all'epoca della diagnosi.

CLASSIFICAZIONE DELLE LEUCEMIE MIELOIDI ACUTE

Leucemia mieloblastica acuta scarsamente differenziata (AML-MO)
Leucemia mieloblastica acuta senza maturazione (AML-M1)
Leucemia mieloblastica acuta con maturazione (AML-M2)
Leucemia promielocitica acuta (AML-M3)
Tipo ipergranulare
Variante microgranulare
Leucemia mielomonocitica acuta (AML-M4)
Aumento degli eosinofili nel midollo (AML-M4-E0)
Leucemia monocitica acuta (AML)
Leucemia monoblastica acuta (AML-M5A)
Leucemia monocitica acuta differenziata (AML-M5B)
Eritroleucemia (AML-M6)
Leucemia megacarioblastica acuta (AML-M7)

Nella leucemia mieloide acuta sono state individuate più di 150 anomalie cromosomiche strutturali e diverse duplicazioni o delezioni all'interno di geni.  Le anomalie più comuni sono traslocazioni bilanciate o inversioni che distruggono geni essenziali per l'emopoiesi delle cellule mieloidi. La traslocazione più comune è quella che coinvolge i cromosomi 8 e 12, in cu: i gene RUNX1T1 (precedentemente chiamato ETO e codificare per un fattore di trascrizione) sul cromosoma 8 è fuso con il gene AML1 sul cromosoma 21, dando origine al gene di fusione AML1-RUNX1T1 e alla proteina di fusione AML1-RUNX1TL. La produzione di AML1-RUNX1T1 impedisce il normale processo di emopoiesi delle cellule mieloidi e conduce direttamente al fenotipo maligno della leucemia mieloide acuta.
Nella leucemia mieloide acuta sono stati identificati molti tipi di mutazione; in circa un terzo di tutti i soggetti affetti si riscontra una mutazione nel gene che codifica per il recettore  tirosinchinasico FLT3. La forma normale di FLT3 invia un segnale di proliferazione nella fase precoce dello sviluppo cellule staminali del midollo, mentre la forma mutata rimari; attiva e promuove la proliferazione dei blasti. Diversi inibitori di FLT3 si trovano a stadi diversi di sviluppo clinico. Un'alta mutazione interessa il recettore tirosinchinasico KIT, che anch'esso un segnale di proliferazione e/o sopravvivenza alte cellule progenitrici. Insieme, queste mutazioni danno luogo a proliferazione senza differenziazione.

MANIFESTAZIONI CLINICHE.

In generale, tutte le varietà di leucemia acuta presentano manifestazioni cliniche simili.

Segni e sintomi

Alcuni associati a depressione del midollo osseo includono stanchezza causata da anemia, sanguinamento dovuto a trombocitopenia (ridotto numero di piastrine calanti) e febbre causata da infezioni. I siti di infezione comprendono la cavità orale, la gola, le vie respiratorie, il colon inferiore, il tratto urinario e la cute. Tra i microrganismi responsabili delle infezioni vi sono i bacilli Gram-negativi, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa e Klebsiella pneumoniae. La febbre un segno precoce, spesso accompagnato da brividi. Il sanguinamento può verificarsi nella cute, nelle gengive, nelle mucose e nei tratti gastrointestinale e urogenitale. Segni visibili di sanguinamento includono petecchie, ecchimosi e anche alterazioni del colorito cutaneo, sanguinamento gengivale, ematuria e perdite intermestruali o sanguinamento mestruale abbondante. L'anoressia può essere presente in tutte le varietà di leucemia acuta ed è associata a perdita di peso, ridotta sensibilità al .usto acido e dolce, atrofia muscolare e difficoltà di deglutizione. L'ingrossamento di fegato, milza e linfonodi è più comune nella leucemia linfocitica acuta che nella leucemia mieloide acuta. Splenomegalia ed epatomegalia in genere si osservano insieme. Il paziente leucemico spesso accusa dolore addominale, indolenzimento e dolenzia alla mammella. Si ritiene che il dolore alle ossa e alle articolazioni sia causato da infiltrazione leucemica con stiramento secondario del periostio. Il coinvolgimento del sistema nervoso centrale è comune e può essere causato da infiltrazione leucemica o da sanguinamento cerebrale. Possono verificarsi cefalea, vomito, edema della papilla, paralisi facciale, visione offuscata, disturbi uditivi e irritazione meningea se le cellule leucemiche infiltrano le meningi cerebrali o spinali. Il coinvolgimento del sistema ner-oso centrale all'epoca della diagnosi è raro e meno del 5% dei bambini e del 10% degli adulti ne sono affetti. Senza profilassi, tuttavia, circa un terzo dei soggetti sviluppa complicanze in tale sede. Interventi associati alla profilassi del sistema nervoso centrale includono irradiazione cranica, chemioterapia e alte dosi di chemioterapia sistemica. Le modalità terapeutiche specifiche o le combinazioni di trattamenti variano e sono stabilite in base a età e stato di rischio.
 

TERAPIA.

 La leucemia è spesso confusa con altre malattie e ciò rende difficile una diagnosi precoce. Sintomi persistenti richiedono un'attenta indagine medica. La diagnosi è stabilita attraverso l'esame delle cellule del sangue e del midollo. Lo striscio di sangue periferico colorato mostra basse conte di eritrociti e piastrine unitamente alla presenza di blasti leucemici. All'esame del midollo si evidenzia ipercellularità, con il 60-100% di blasti, occasionali precursori mieloidi o eritroidi normali, e scarsità o assenza di megacariociti. La chemioterapia, usata in varie combinazioni, è il trattamento d'elezione per la leucemia. Misure di supporto includono trasfusioni di sangue, farmaci antibiotici, antimicotici e antivirali. L'allopurinolo è usato per impedire la produzione di acido urico (che è elevato in seguito alla morte cellulare causata dal trattamento). Il trapianto di cellule staminali è oggi considerato la terapia standard per pazienti leucemici selezionati.

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