Malattie emorragiche dipendenti dalle piastrine

Classificazione delle malattie piastriniche

cfr anche

Trombocitopenia idiopatica

Porpora anafilattoide

Piastrinopenia, segni

CID

emostasi


Una prima distinzione può essere fatta tra piastrinopatie, quando appare alterata la struttura e/o funzione delle piastrine, e piastrinopenie, quando è diminuito il numero delle piastrine circolanti, mentre la funzione, studiata in vitro, può apparire normale. In alcuni casi, infine, sia il numero che la funzione possono risultare alterati. Il processo di emostasi che coinvolge le piastrine puo' essere così sintetizzato:

Fasi della risposta piastrinica.
I. Adesione all'endotelio o al subendotelio
II. Modificazioni di forma, emissione di pseudopodi
III. Aggregazione primaria
a. Aggregazione reversibile
b. Risposta biochimica e secrezione dei granuli
IV. Aggregazione secondaria (irreversibile, semipermeabile)
V. Tappo piastrinico: consolidamento (aggregazione irreversibile e impermeabile)

Classificazione delle malattie piastriniche.

 

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Piastrinopatie

Si tratta di difetti, ereditari o acquisiti, della funzione piastrinica:
•Difetti dell'adesione (proteine-recettore per le molecole di adesione)
•Difetti della risposta primaria (proteine-recettore per le molecole attivanti la funzione piastrinica)
• Difetti del signalling e secrezione:
• Difetti delle proteine delle cascate di segnali e della " risposta biochimica
• Difetti dei granuli Difetti del consolidamento

Piastrinopenie

 Si tratta di diminuzione, ereditaria o acquisita, del numero delle piastrine circolanti al di sotto di 100.000/µL.
• Da ridotto numero dei megacariociti

• Difetti della maturazione (normale numero di megacariociti)
• Da aumentata distruzione, utilizzazione, perdita
• Piastrinosi: aumento del numero delle piastrine al di sopra di 600.000/µL. Spesso si associa un aumento della risposta di aggregazione.
A questa prima distinzione, va aggiunta quella su base eziologica. Le cause possono essere genetiche o acquisite. Vi sono condizioni in cui la stessa alterazione piastrinica si può manifestare sia per una causa genetica che per l'azione di un agente esogeno o per il concorso di ambedue. Per esempio, la deficienza genetica di ciclossigenasi, l'enzima chiave per la sintesi delle prostaglandine, si manifesta con gli stessi effetti dell'acido acetilsalicilico (aspirina), che è un inibitore specifico di questo enzima. La sola differenza è clinica: i sintomi nel primo caso sono permanenti, nel secondo durano fino a che il farmaco è presente sulle piastrine (circa una settimana, ossia il tempo di ricambio delle piastrine che erano in circolo al momento della somministrazione dell'aspirina, essendo irreversibile il legame farmaco-enzima).
 


Alterazioni genetiche dell'adesività e delle modificazioni di forma

Le alterazioni della funzione piastrinica (piastrinopatie) si possono classificare in relazione alle fasi della risposta piastrinica. L'adesione piastrinica alle strutture sottoendoteliali e la capacità di modificare rapidamente la forma discoidale per emettere pseudopodi dipendono dalla presenza e dalla struttura dei vari recettori e molecole di adesione di superficie. La deficienza o l'alterazione di queste molecole danno luogo a difetti della risposta piastrinica.  Queste si manifestano con emorragie post-traumatiche, tempo di emorragia allungato e, tuttavia, con un normale numero di piastrine. Quando queste ultime vengono studiate in vitro all'aggregometro  mostrano risposte alterate a stimoli aggreganti o agglutinanti. Qui di seguito vengono illustrati alcuni esempi.

Sindrome di Bernard-Soulier

E' caratterizzata da mancata aggregazione del PRP (plasma ricco di piastrine) sia da ristocetina che da fattore VIII bovino, mentre è normale l'aggregazione da collagene. Al microscopio elettronico sono evidenti piastrine giganti con sistemi di membrana ipertrofici, citoscheletro disorganizzato e forma sferoidale. Nella sindrome di Bernard-Soulier è stata dimostrata l'assenza o l'alterazione di un complesso di glicoproteine di membrana [Gp1b+GpV+GpIX] che costituisce il recettore per il vWF. In quest'ultimo caso può essere coinvolta ciascuna della 4 subunità di cui è costituito il complesso. Da ricordare che i componenti di questo complesso glicoproteico non solo permettono il riconoscimento e il legame con il vWF (domini extracellulari), ma con i loro domini intracellulari, danno luogo a complicate interazioni con il citoscheletro piastrinico, per cui è possibile che siano direttamente coinvolti nelle alterazioni della morfologia e della maturazione piastrinica (piastrine giganti e sferoidali )mentre i loro domini extracellulari riconoscono e pos-seggono le sequenze RGD, tipiche delle molecole de . matrice extracellulare.

Pseudo-malattia di von Willebrand

In questo caso l'aggregazione da collagene e da F.VIII bovino è normale, mentre è assente quella da ristocetina. Questa deve essere considerata una malattia delle cellule endoteliali per la mancata produzione, secrezione, o per la produzione di molecole abnormi di vWF; d'altra parte la mancanza isolata del solo recettore piastrinico per il vWF che potrebbe costituire la malattia di von Willebrand piastrinica, con normali livelli, di vWF, non è stata ancora dimostrata con certezza.

Alterata adesione ai collagene

A differenza delle altre due malattie sopra descritte, le piastrine di questi pazienti non si aggregano in seguito a stimolazione da collagene, mentre rispondono normalmente, agglutinandosi, a ristocetina o F.VIII bovino. Morfologicamente esse appaiono simili a quelle della sindrome di Bernard-Soulier, ma al microscopio elettronico, a differenza di queste, non mostrano le tipiche interazioni con i polimeri di collagene. Tale difetto piastrinico può dipendere da mancanza di recettori della membrana piastri nica per il polimero di collagene. Clinicamente le manifestazioni emorragiche eventualmente presenti sono simili a quelle osservate nell'osteogenesi imperfetta e nella sindrome di Ehlers-Danlos, dove sono presenti varie alterazioni della molecola del collagene.
 

Alterazioni acquisite dell'adesività piastrinica

Sono caratterizzate dagli stessi aspetti clinici e aggregometrici delle analoghe malattie genetiche. La differenza si evidenzia nel fatto che è presente una causa esogena, la cui rimozione porta alla normalizzazione della fase di adesione. Più spesso queste condizioni sono rappresentate da uremia, malattie epatiche gravi, macroglobulinemie e altre disprotidemie, sindromi mieloproliferative e presenza in circolo di alcuni farmaci. Di esse non sempre si conosce il preciso meccanismo patogenetico. Nell'uremia e in malattie epatiche gravi è presente accumulo dei metaboliti del ciclo dell'urea nella cellula epatica, come l'acido succinico-guanidico, che sembrano responsabili dell'alterata adesione per le loro interferenze dirette con il fattore di von Willebrand.

Anche le deficienze del metabolismo di aminoacidi aromatici, in condizioni normali rapidamente neutralizzati ed escreti, producono molecole in grado di inibire l'interazione tra recettori piastrinici e fattore VIILvWF. Nel caso della presenza di macroglobuline abnormi (es. malattia di Waldenstrom) o di IgM monoclonali (mieloma IgM), queste molecole possono competere con il vWF, occupandone in maniera aspecifica il recettore. Nel caso delle sindromi mieloproliferative sono possibili varie alterazioni della membrana piastrinica risalenti ad alterazioni del megacariocita, eventualmente coinvolto nella neoproliferazione. Simili alterazioni possono essere anche indotte da un quadro citochinico abnorme. Le alterazioni di membrana possono riguardare varie molecole di adesione e integrine e quindi anche l'assenza del recettore per il vWF. Viene detta malattia di von Willebrand acquisita una situazione autoimmune caratterizzata dalla presenza di anticorpi neutralizzanti il F.vWF o anche una condizione di aumentata distruzione di tale fattore da parte di proteasi eccessivamente attivate. In ambedue i casi è dimostrabile una diminuita o assente attività del complesso F.VIII:vWF.
 

Alterazioni dell'aggregazione primaria

Sono malattie che riguardano la fase precoce della risposta piastrinica, nella quale esse rapidamente cambiano di forma emettendo protusioni e pseudopodi, responsabili dell'iniziale contatto tra le cellule (aggregazione primaria). Essendo questi soprattutto dei fenomeni contrattili, le malattie genetiche o acquisite avranno la loro base patogenetica in alterazioni di vari componenti del citoscheletro o di molecole che con esso interagiscono (es. fibrinogeno) o nelle alterazioni del carico energetico (diminuzione di ATP).
 

Classificazioni delle deficienze genetiche e acquisite della modificazione di forma e dell'aggregazione primaria.

* Genetiche:
Malattia di Glanzmann
• Atrombia essenziale
*  Acquisite:
• Afibrinogenemie e ipofibrinogenemie Agenti antiactina (es. citocalasine, falloidina)
•Inibitori canali del Ca*" e di proteine Ca -affini

Malattia di Glanzmann o alterazioni della glicoproteina GPIIb/llla

La GPIIb/IIIa, recettore per il fibrinogeno, è un'integrina che rappresenta il 15% di tutte le prete superficie della piastrina attivata. Come si è detto essa è associato un ruolo altrettanto importante al risposta piastrinica (adesione, modificazione di forma, aggregazione). Alterazioni di questa proteina danno un quadro clinico detto malattia di Glanzmann, caratterizzato da:
a) Mancata modificazione di forma e inibita aggregazione dopo stimolazione da agenti aggreganti, ADP, collagene, trombina, ecc.
b) Inibito legame con il fibrinogeno e mancata formazione dei contatti tra le piastrine.
c) Facili emorragie alle mucose e alla cute in seguito a traumi normalmente insignificanti.
A livello molecolare sono state identificate diverse varianti, ma molte altre sono state ipotizzate. In particolare, sono state dimostrate varianti che interessano uno solo dei due geni che codificano le due subunità dell'integrina. Sono possibili sia mutazioni puntiformi che macrodelezioni o inversioni che portano o alla mancata espressione del gene oppure alla sintesi di proteina non funzionale. In una delle forme della malattia di Glanzmann I detta anche atrombia essenziale, è stata dimostrata la deficienza di alfa-actinina. Questa proteina, abbonda nella linea Z del muscolo striato, nelle densità fusifor- I mi del muscolo liscio e nelle placche focali di adesio-ne. costituisce un sistema di ancoraggio necessario pa la funzione meccano-contrattile dei filamenti di acl na. Morfologicamente non si notano alterazioni del.e piastrine a riposo, se si eccettua una forma tendenzialmente sferoidale e un sistema canalicolare ipertrofico e dilatato: ambedue le osservazioni sono da collegare alla funzione di mantenimento della forma cellulare da parte dei microfilamenti. Quando le piastrine in pazienti con malattia di Glanzmann vengono stimolate, nelle tracce aggregometriche è visibile una caratteristica linea piatta, di totale mancanza di risposta, sia nella prima fase di aumento della densità ottica (cambiamento di forma), sia nella seconda fase di diminuzione della densità ottica
aggregazione).

Alterazioni genetiche dell'aggregazione secondaria

In queste malattie si presenta alterata la secrezione dei granuli e, quindi, l'aggregazione secondaria ad essa associata. Come si è visto, i due eventi sono strettamente connessi, tanto che in assenza di secrezione delle molecole dei granuli, non si formano i contatti fra le piastrine che rendono irreversibile la risposta piastrinica e impermeabile il tappo emostatico.
I difetti genetici di questa fase risiedono nella biogenesi e nella composizione dei granuli nei megacariociti, oppure in un difetto della risposta biochimica, principalmente la produzione di prostaglandine e trombossani. In quest'ultimo caso viene anche a mancare la liberazione dei granuli da parte di quelle piastrine successivamente stimolate dalle prostaglan-dine. Infine, la deficiente liberazione di granuli può essere dovuta a cause genetiche non dipendenti specificamente dalle piastrine, ma essere la conseguenza se-condaria di altre più generali deficienze metaboliche e strutturali, come nel caso delle malattie lisosomiali o di altri tipi di accumulo. La tabella 61.9 riassume le principali condizioni che si manifestano clinicamente come malattie emorragiche (porpore) con allungamento del tempo di emorragia e alterata risposta aggregometrica.

Classificazioni delle alterazioni genetiche dell'aggregazione secondaria

• Alterazioni dei granuli piastrinici:
•Sindrome di Hermansky-Pudlack
• Sindrome di Chediak-Higashi
•Sindrome di Wiskott-Aldrich Sindrome delle piastrine grigie
• Alterazioni della risposta biochimica
 Deficienze del signalling:
•Deficienza di fosfolipasi A2
•Deficienza di ciclossigenasi
•Deficienza di trombossanosintasi
 Alterata liberazione dei granuli per altre malattie genetiche:
• Anomalia di May-Hegglin
•Sindrome di Marfan
•Iperelastosi o pseudoxantoma elastico
•Osteogenesi imperfecta
•Accumulo citosolico o lisosomiale:
•Glicogenosi
• Mucopolisaccaridosi, sfingolipidosi, ecc.

Alterazioni proprie dei granuli

Nelle alterazioni della biogenesi dei granuli, per cause genetiche può essere assente un tipo di granulo o uno degli specifici componenti.

Alterazioni acquisite dell'aggregazione secondaria.

•Inibizione della risposta piastrinica.
•Inibizione dei recettori: autoanticorpi, analoghi bloccanti i recettori per trombina, ADP, trombossano A2, PAF, ecc.
• Inibizione dell'attivazione: agenti che disorganizzano il citoscheletro, agenti che aumentano i nucleotidi ciclici. •Inibizione della risposta biochimica:
• Inibitori della fosfolipasi A2: lipocortina (corticosteroidi), mepacrina.
•Inibitori della ciclossigenasi: acetilsalicilico (aspirina) e altri antinfiammatori.
•Inibitori della trombossanosintasi.

 Interferenza con i prodotti liberati dai granuli:
• Inibitori della trombina: eparina, eparina a basso PM, altri peptidi sintetici.
Inibitori del legame al fibrinogeno: Ab monoclonali anti-Gpllb/llla, derivati da alcuni veleni di serpenti.
• Inibitori della formazione dei contatti tra le piastrine: anticorpi che interagiscono con il dominio RDG.
Dal punto di vista genetico sono malattie molto complesse con numerose varianti. Questo dipende dal fatto che può essere coinvolta una qualunque delle proteine responsabili della biogenesi dei granuli (recettori per import delle proteine, trasportatore, proteasi per le sequenze di importazione, ecc.).
Nella malattia del pool metabolico o dì deposito (Storage Pool Disease), presente nella Sindrome di Hermansky-Pudlack, sono del tutto assenti i granuli densi e quindi nella reazione di liberazione mancano l'ADP, l'ATP, il Ca+ e la serotonina, necessari nella fase dell'aggregazione secondaria. Nella malattia delle piastrine grigie (Gray Platelet Syndrome) manca una delle subpopolazioni di a-granuli e, in particolare, granuli di deposito contenenti varie sostanze (fibrinogeno, fattore piastrinico 4, PAF, fattori di crescita, ecc.;  o, in alternativa, manca uno dei componenti di questi granuli. In questa malattia, oltre all'assenza o diminuzione dei granuli, al microscopio elettronico è visibile anche un sistema canalicolare aperto abnormemente dilatato e vescicolato, e questo, per spiegarne la diminuzione o l'assenza, ha suggerito che possa essere presente un abnorme meccanismo di secrezione dei granuli, fuori tempo e fuori luogo.
 

Deficienze enzimatiche della sintesi delle prostaglandine

Sono numerosi gli enzimi necessari alla sintesi delle prostaglandine a partire dagli acidi grassi insaturi (dei fosfolipidi di membrana) fino ai trombossani. Gli enzimi chiave nelle piastrine sono tre: la fosfolipasi A2 per la sintesi di acido arachidonico dai fosfolipidi; la ciclossigenasi per la sintesi degli endoperossidi; la trombossanosintasi, un'isomerasi caratteristica delle piastrine, per la sintesi del trombossano A2. Per tutti e tre è stata osservata perdita di funzione determinata da vari tipi di mutazioni. Il coinvolgimento di uno solo di essi è capace di bloccare la risposta biochimica nell'aggregazione secondaria. All'aggregometria, queste piastrine rispondono con cambiamento di forma, ma non si aggregano in aggregati stabili (aggregazione secondaria assente). Sotto l'aspetto clinico merita attenzione la deficienza di ciclossigenasi per le notevoli analogie biochimiche con gli effetti prodotti dall'aspirina (ac. acetilsalicilico), per cui questa malattia viene spesso chiamata Aspirin-like syndrome o sindrome simile a quella da aspirina. Altra caratteristica che è possi: osservare in vitro è la mancata secrezione dei granuli, questo suggerisce un'evidente associazione tra la sintesi dei trombossani e la secrezione dei granuli.

Altre condizioni di alterata liberazione dei granuli

Nel corso delle malattie genetiche elencate le piastrine mostrano una notevole difficoltà a liberare i granuli. Per lo più non si conoscono i vari meccanismi che sono alla base di una deficienza e quindi non è sempre possibile mettere : relazione la lesione genetica propria della malattia co : la deficienza della secrezione.

Alterazioni dell'aggregazione da farmaci e resistenza all'aspirina

Esistono farmaci che inibiscono con vari meccanismi l'aggregazione piastrinica e che in molti casi sono utilizzati in terapia. Gli inibitori della ciclossigenasi comprendono quelli aspecifici o con prevalente inibizione della COX-1, come l'aspirina e altri FANS (farmaci antinfiammatori non-steroidei), o quelli specificamente inibitori della COX-2 inducibile come il celecoxib e il rofecoxib. I recettori purinergici e, quindi, l'azione aggregante dell'ADP/ATP, possono essere inibiti da ticlopidina, clopidogrel e altri. L. formazione delle giunzioni tra le piastrine, mediata d-fibirinogeno, viene inibita da inibitori specifici del recettore come l'anticorpo monoclonale Abciximab o c. piccoli peptidi che mimano le sequenze del fibrinogeno necessarie ai legami-ponte e che saturano il recettore GpIIIa/IIb, come il Tirofiban. Infine, gli inibitori della PDE (fosfodiesterasi) piastrinica, come il dipiridamolo e il citostazolo, mantenendo alto il livello di nucleone ciclici, inibiscono o rallentano efficacemente le varie tappe dell'aggregazione piastrinica e, molto importante, il consolidamento e l'impermeabilizzazione dell'aggregato. La disponibilità di questa batteria di farmaci si rivela utile soprattutto quando l'aspirina a basse dosi, l'antiaggregante di prima scelta, si rivela problematica (effetti collaterali o resistenza all'aspirina). L'uso prolungato dell'aspirina ha reso più frequente il rilevamento di fenomeni di resistenza all'aspirina. che rende inefficace l'azione terapeutica. Sono stati ipotizzati diversi meccanismi, tra i quali la selezione nel tempo di cloni megacariocitari mutati il cui gene per la COX, grazie a una mutazione somatica, potrebbe aver acquisito l'insensibilità all'azione inibente dell'aspirina. L'uso prolungato del farmaco favorirebbe la selezione dei cloni resistenti, sulla base dell'espressione di trasportatori ABC, capaci di inattivare ed estrudere l'aspirina e, quindi, di evitare il blocco della ciclossigenasi.
 

Piastrinopenie

Le piastrinopenie ereditarie, molte delle quali sono anche piastrinopatie funzionali. Possono essere classificate sulla base delle dimensioni piastriniche che sono un indice dei difetti della piastrinopoiesi, della maturazione e dei segnali legati al rilascio. Tra queste vanno ricordate la sindrome di Wiskott-Aldrich con piastrine piccole (meno di 0,4 µm) e la cosiddetta anomalia di May-Hegglin con megapiastrine (spesso superiori a 8 µm). In ambedue i casi sono stati identificati i geni e le proteine coinvolti specificamente in fasi della maturazione megacariocitaria. Nel caso della sindrome di Wiskott-Aldrich la proteina WAS sembra essere associata ai meccanismi di traffico delle molecole nei vari compartimenti subcellulari necessari per la differenziazione e maturazione delle piastrine. Nell'anomalia di May-Hegglin è alterata una miosina non-muscolare, necessaria al rilascio delle piastrine dal megacariocita, ma presente anche in altre cellule extramidollari, come quelle cocleari dell'orecchio. Per cui in questa malattia si associa una sordità congenita o precoce, con anomalie piastriniche, come piastrinopenia e presenza di megapiastrine, suggerendo che tale miosina, il cui gene è localizzato nel cromosoma 22, possa essere coinvolta nell'organizzazione del citoplasma megacariocitario e nel rilascio finale delle piastrine. Anche nella trombocitopenia amegacariocitaria si può associare la fusione di ossa lunghe (radio e ulna) quando è coinvolto un omeogene (HOXAU) responsabile della loro morfogenesi. Tra le altre malattie genetiche risultano interessanti, anche se molto rare, quelle legate ai vari segnali di proliferazione, differenziamento e maturazione delle piastrine. Il GATA1 è un importante fattore di trascrizione per la differenziazione delle linee midollari inclusa quella megacariocitaria, per cui una sua perdita di funzione darà luogo a una diseritropoiesi con piastrinopenia. La deficienza di trombopoietina, il principale fattore di crescita e maturazione per la piastrinopoiesi, e la perdita di funzione del suo recettore mpl o dei segnali successivi sono tra le più frequenti cause di piastrinopenia primaria. Possono tuttavia essere coinvolte molto più raramente altre vie di segnali da altri fattori di crescita e differenziazione e dai loro recettori.  Tra le numerose piastrinopenie megacariocitarie da cause acquisite sono da ricordare le malattie infiltrative midollari (tumori, tubercolosi, ecc.) e l'azione tossica di farmaci e radiazioni. Tra le seconde, con alterata liberazione di piastrine da parte del megacariocita vanno ricordate alcune deficienze vitaminiche (B,, ac. folico, deficienze di ferro e altri metalli bivalenti, alcune forme di leucemie).

Piastrinopenie da aumentata distruzione o perdita.

• Distruzione delle piastrine da cause immuni:
Piastrinopenie isoimmuni (neonati, trasfusioni multiple
• Porpora post-trasfusionale
• Porpora trombocitopenica idiopatica (autoimmune)
• Piastrinopenie da farmaci (sedormid, penicilline, fenacetina)
• Distruzione delle piastrine da cause non immuni:
• Coagulazione intravascolare disseminata
• Infezioni (es. mononucleosi infettiva)
• Porpora trombotica trombocitopenica
• Uremia (emolisi e piastrinolisi)
•  Trombocitopenia da ristocetina (agglutinazione in vivo)
• Perdita di piastrine:
• Prelievi di sangue multipli e abbondanti
• Circolazione extracorporea.

Piastrinopenie da aumentata distruzione o perdita

Queste piastrinopenie sono facilmente diagnosticabili perché l'emivita di piastrine marcate è diminuì:. mentre a livello midollare il numero dei megacariocir. tende ad aumentare per un meccanismo di compenso da liberazione di trombopoietina. Le manifestazioni emorragiche sono tanto più gravi, quanto maggiore è la riduzione del numero di piastrine. I principali meccanismi di distruzione sono di carattere immune o tossici.

Porpora trombocitopenica idiopatica cronica

La trombocitopenia autoimmune o porpora trombocitopenica autoimmune si presenta (m. di Werlhof ) porpora trombocitopenica idiopatica) sotto diverse forme cliniche, ma è dovuta ad una risposta immune di tipo anticorporale (di solito IgG, ma anche IgM contro antigeni piastrinici. Nel caso delle piastrine, questi comprendono l'adsorbimento di un virus alla superficie piastrinica con formazione di un complesso al quale partecipano componenti della membrana plasmatica; oppure la diretta modificazione di antigeni piastrinici da parte di farmaci o tossici vari (apteni) o geneticamente a livello del megacariocita e la cross-reazione tra antigeni esogeni e piastrinici. Spesso, infatti, le piastrinopenie autoimmuni sono uno degli aspetti di una sindrome autoimmune che coinvolge vari organi e tessuti. Da tener presente, infine, la possibile deficienza di cloni di linfociti soppressori riguardanti gli antigeni piastrinici o, più importante, l'alterazione dei linfociti T regolatori. Il danno piastrinico (che si traduce in piastrinopenia) ha diversa patogenesi a seconda che vi sia una risposta anticorpale o cellulare. Se gli autoanticorpi sono capaci di fissare il complemento (alcune classi di IgG), questo viene attivato e si ha una rapida lisi delle piastrine (trombocitopenia autoimmune, forma clinica acuta); se invece sono autoanticorpi incompleti, incapaci di fissare il complemento (da ricercare con il Test di Coombs), essi si legano alla membrana plasmatica piastrinica, insieme ad alcune frazioni del complemento (C3, C5-67), stimolando la fagocitosi (opsonizzazione) da parte del sistema macrofagico, soprattutto nella milza e nel fegato (di qui l'eventuale splenomegalia e l'effetto benefico della splenectomia); infine, da ricordare la fagocitosi mediata da cellule armate (neutro-fili o macrofagi) che hanno adsorbiti sulla membrana plasmatica IgG antipiastrine, attraverso un legame del Fc al recettore Fcy. I linfociti citotossici contro antigeni piastrinici prevedono la formazione di un contatto diretto con le piastrine e/o con i loro precursori e la successiva morte cellulare mediata da perforine e granenzimi (apoptosi).

Piastrinopenia immune da farmaci

Il farmaco (o un suo metabolita) agisce da aptene e. legandosi direttamente a una proteina piastrinica, induce una risposta immune. Oppure, si lega ad una proteina plasmatica e induce la formazione di anticorpi; in questo caso alla piastrina si lega direttamente l'immunocomplesso così originato. A seconda del tipo di anticorpo o di immunocomplesso, la reazione sarà di attivazione del complemento con piastrinolisi o di opsonizzazione con fagocitosi da parte del sistema macrofagico (splenomegalia).

Altre piastrinopenie da distruzione

Vi sono molte cause di distruzione delle piastrine, dove il meccanismo non è mediato da anticorpi; esse comprendono: aumentato consumo (coagulazione intravascolare disseminata), agglutinazione (da ristocetina) o aggregazione (da eparina) in vivo, azione tossica diretta (tossine batteriche, metaboliti tossici, come nell'uremia, agenti chimici e veleni vari) e, soprattutto, vari tipi di malattie infettive (virali, batteriche, da funghi, da protozoi, da rickettsie). Da ricordare, infine, che a volte le piastrine non vengono distrutte, ma perdute, attraverso emorragie, prelievi multipli di sangue, nella circolazione extracorporea.

Piastrinopenie da alterata distribuzione nell'organismo

Sono piastrinopenie false, perché le piastrine che sono normalmente prodotte, sono normali nella funzione, non vengono distrutte o perdute per emorragia. Tuttavia, funzionalmente sono vere piastrinopenie, perché le piastrine non sono disponibili nella giusta quantità nel luogo dove esse necessitano, e quindi sono causa di manifestazioni emorragiche distrettuali. Sono dovute a condizioni come ipotermia, cirrosi e alcune malattie da accumulo (glicogenosi, sfingolipidosi, ecc.), nel corso delle quali le piastrine vengono sequestrate in uno o più distretti dell'organismo, principalmente la milza (di qui la caratteristica splenomegalia), venendo a mancare in altri distretti dove eventualmente necessitano.

Alterazioni piastriniche nelle sindromi mieloproliferative

Con il termine sindromi mieloproliferative vengono indicate la policitemia vera, la trombocitemia essenziale, la metaplasia mieloide o mielofibrosi e la leucemia mieloide cronica, tutte caratterizzate da un aumento, a volte imponente, del numero delle piastrine e di altri componenti midollari. Sono associate spesso a proliferazioni clonali tumorali e ad aumentata produzione di specifici fattori di crescita, soprattutto eritropoietina, trombopoietina e Stem Celi Factor. Le piastrine in queste condizioni presentano numerose alterazioni funzionali e morfologiche: possono essere piastrine giganti, piastrine senza pseudopodi anche dopo stimolazione con vari agenti aggreganti, possono essere diminuiti i granuli o essere presenti granuli giganti, con forme bizzarre e inclusioni patologiche. Biochimicamente possono essere evidenziar, numerosi difetti legati a varie deficienze enzimatiche c di proteine citoscheletriche. Bisogna dire, tuttavia, che nessuna di queste alterazioni morfologiche o biochimiche dev'essere considerata caratteristica e, quindi, patognomica per la definizione clinica della malattia. Questi aspetti, infatti, sono una delle manifestazioni dell'imprevedibile eterogeneità dei tumori maligni. In questo caso il megacariocita tumorale può, a seconda del suo grado di deviazione dar luogo a piastrine eterogenee, differentemente alterate, a seconda del singolo paziente e della progressione della neoplasia.

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