Nel nostro organismo esiste una immunità innata ed una immunità acquisita che ci difendono dalle noxae patogene.
Essa presenta la caratteristica di non essere specifica, ossia rivolta in maniera precisa verso determinati patogeni, di essere presente alla nascita, e di non cambia di intensità dopo l'esposizione ai patogeni (virus, batteri, protozoi ecc). Essa si compone di barriere naturali meccaniche, fisico-chimiche e biologiche, prodotti secreti (mediatori dell'infiammazione). Per es. abbiamo la pelle che ci consente di venire a contatto con l'ambiente esterno, terriccio, aria, acque contaminate da batteri, senza infettarci. Pensiamo per es. ad un paziente ustionato che è esposto a tutte le infezioni!
Interferoni:
L'infezione delle cellule con virus induce la produzione di proteine note come
interferoni perchè capaci di interferire con la replicazione virale in cellule
precedentemente non infettate.
Inducono la sintesi di proteine che degradano l'RNA virale.
Aumentano la presentazione di peptidi virali ai linfociti T per la risposta
adattativa.
Attivano le cellule NK contribuendo alle fasi precoci della risposta
immunitaria.
Mediatori Infiammatori:
Istamina (mastociti, piastrine)
Serotonina (piastrine, mastociti)
Enzimi lisosomiali (neutrofili, macrofagi)
Prostaglandine (leucociti, piastrine, endotelio)
Leucotrieni (leucociti)
Citochine (macrofagi, endotelio)
Monossido d'azoto (macrofagi, endotelio)
Essa si caratterizza, viceversa, per risposte specifiche; si manifesta dunque dopo l'esposizione con gli agenti patogeni ed aumenta di intensità dopo esposizione, tramite il processo dell'infiammazione. Si avvale di cellule specifiche, i globuli bianchi e di componenti o prodotti secreti e cellule stesse.
I mediatori dell'infiammazione sono le sostanze che avviano e regolano le
reazioni infiammatorie. Molti mediatori sono stati identificati e sono oggetto
di studio per lo sviluppo di nuovi farmaci atti a limitare l'infiammazione.
I più importanti mediatori dell'infiammazione acuta sono le amine vasoattive,
i prodotti lipidici (prostaglandine e leucotrieni), le citochine
(comprese le
chemochine) e i prodotti dell'attivazione del complemento.
Questi
mediatori inducono vari componenti della risposta infiammatoria, tipicamente
mediante meccanismi distinti; per questo motivo l'inibizione di ciascuno di essi
si è rivelata terapeuticamente positiva. Tuttavia vi è anche una certa
sovrapposizione (ridondanza) nelle azioni dei mediatori.
I mediatori sono secreti dalle cellule o generati dalle proteine plasmatiche.
I mediatori derivati dalle cellule sono normalmente sequestrati all'interno di
granuli intracellulari e possono essere rapidamente secreti mediante esocitosi
dei granuli (per esempio, l'istamina nei granuli dei mastociti) o sono
sintetizzati ex novo in risposta a uno stimolo (per esempio, le prostaglandine e
i leucotrieni, le citochine). I principali tipi cellulari che producono i
mediatori dell'infiammazione acuta sono le sentinelle che rilevano i patogeni
invasori e il danno nei tessuti, ossia i macrofagi, le cellule dendritiche e i
mastociti. Tuttavia anche le piastrine, i neutrofili, le cellule endoteliali e
la maggior parte degli epiteli possono essere stimolati a produrre alcuni dei
mediatori. I mediatori derivati dal plasma (per esempio, le proteine del
complemento) sono prodotti principalmente nel fegato e sono presenti nella
circolazione come precursori inattivi che devono essere attivati, di solito da
una serie di tagli proteolitici, per acquisire le loro proprietà biologiche.
I mediatori attivi sono prodotti solo in risposta a vari stimoli. Questi
stimoli includono i prodotti microbici e le sostanze rilasciate dalle cellule
necrotiche. Alcuni degli stimoli attivano recettori e vie di segnalazione ben
definite, descritte in precedenza, ma ancora non sappiamo come altri stimoli
inducano la secrezione di mediatori (per esempio, dai mastociti in risposta al
danno cellulare o a stimolazione meccanica). Il fatto che la presenza di
microrganismi o di tessuti necrotici sia di solito richiesta come stimolo
iniziatore assicura che l'infiammazione sia normalmente innescata solo quando e
dove è necessario.
La maggior parte dei mediatori ha una breve durata. Essi decadono rapidamente
o sono inattivati da enzimi o sono eliminati o inibiti in altro modo. Vi è
quindi un sistema di controlli ed equilibri che regola le azioni dei mediatori.
Questi meccanismi di controllo interni verranno discussi insieme a ogni classe
di mediatore.
Un mediatore può stimolare il rilascio di altri mediatori. Per esempio, i
prodotti dell'attivazione del complemento stimolano il rilascio d'istamina e la
citochina TNFa agisce sulle cellule endoteliali per indurre la produzione di
un'altra citochina, IL-1, e di molte chemochine. I mediatori secondari possono
avere le stesse attività dei mediatori iniziali, ma possono anche avere attività
diverse e persino opposte. Queste cascate attivatorie rappresentano meccanismi
per amplificare - o, in alcuni casi, contrastare - l'azione iniziale di un
mediatore.
Di seguito discuteremo dei mediatori più importanti dell'in-fiammazione acuta,
concentrandoci sui loro meccanismi di azione e sui ruoli che svolgono
nell'infiammazione acuta.
Amine vasoattive: istamina e serotonina Le due principali amine vasoattive, così
chiamate in quanto svolgono azioni importanti sui vasi sanguigni, sono
l'istamina e la serotonina. Esse vengono immagazzinate come molecole preformate nelle cellule e sono quindi tra i primi mediatori a essere
rilasciati durante l'infiammazione. Le fonti più ricche di istamina sono i
mastociti, normalmente presenti nel tessuto connettivo in posizione adiacente ai
vasi sanguigni, ma essa è prodotta anche dai basofili del sangue e dalle
piastrine. L'istamina viene immagazzinata nei granuli dei mastociti e viene
rilasciata mediante degranulazione di queste cellule in risposta a una varietà
di stimoli, che includono:
(1) stimoli fisici, come un trauma, il freddo o il calore, attraverso meccanismi sconosciuti;
(2) il legame di anticorpi ai mastociti, che è alla base delle reazioni di ipersensibilità immediata (reazioni allergiche);
(3) i prodotti di complemento chiamati anafilotossine (C3a e C5a). Gli anticorpi e i prodotti del complemento si legano a recettori specifici sui mastociti e attivano vie di segnalazione che inducono una rapida degranulazione. Inoltre, si ritiene che i leucociti secernano alcune proteine, ancora non caratterizzate, coinvolte nel rilascio di istamina. Anche i neuropeptidi (per esempio, sostanza P) e le citochine (IL-1 e IL-8) possono innescare il rilascio di istamina.
L'istamina provoca la dilatazione delle arteriole e aumenta la permeabilità
delle venule. L'istamina è considerata il principale mediatore dell'aumento
della permeabilità vascolare nella fase transitoria immediata, in quanto apre
giunzioni interendoteliali nelle venule, come discusso in precedenza. I suoi
effetti vasoattivi sono mediati principalmente attraverso il legame ai recettori
IL presenti sulle cellule endoteliali microvascolari. I farmaci antistaminici
che vengono comunemente utilizzati per il trattamento di alcune reazioni
infiammatorie, come le allergie, sono antagonisti del recettore H,. L'istamina
provoca anche la contrazione di alcuni muscoli lisci.
La serotonina (5-idrossitriptamina) è un mediatore vaso-attivo preformato
presente nelle piastrine e in alcune cellule neuroendocrine, come quelle del
tratto gastrointestinale, e nei mastociti dei roditori (ma non in quelli umani).
Il suo ruolo principale è quello di neurotrasmettitore nel tratto
gastrointestinale. è anche un vasocostrittore, ma l'importanza di questa
attività nell'infiammazione non è ancora chiara.
I mediatori lipidici prostaglandine e leucotrieni sono prodotti a partire dall'acido arachidonico (AA), presente nei fosfolipidi di membrana, e stimolano le reazioni vascolari e cellulari nell'in-fiammazione acuta. AA è un acido grasso polinsaturo a 20 atomi di carbonio (acido 5,8,11,14-eicosatetraenoico) che deriva da fonti alimentari o dalla conversione dell'acido linoleico, un acido grasso essenziale. AA non si trova libero nella cellula, ma è normalmente esterificato in fosfolipidi di membrana. Stimoli meccanici, chimici e fisici o altri mediatori (per esempio, il C5a) liberano A A dai fosfolipidi di membrana attraverso l'azione delle fosfolipasi cellulari, principalmente la fosfolipasi A2. I segnali biochimici coinvolti nell'attivazione della fosfolipasi A2 comprendono un aumento del Ca2+ citoplasmatico e l'attivazione di diverse chinasi in risposta a stimoli esterni. Mediatori derivati da AA, anche chia-mati eicosanoidi (in quanto derivati da acidi grassi a 20 atomi di carbonio; dal greco eicosa = 20), sono sintetizzati da due principali classi di enzimi: le ciclossigenasi (che generano prostaglandine) e le lipossigenasi (che producono leucotrieni e lipossine). Gli eicosanoidi legano specifici recettori accoppiati a proteine G eterotrimeriche presenti su molti tipi cellulari e possono mediare virtualmente ogni fase dell'infiammazione.
Le prostaglandine (PG) sono prodotte dai mastociti, dai macrofagi, dalle
cellule endoteliali e da molti altri tipi di cellule e sono coinvolte nelle
reazioni vascolari e sistemiche dell'infiammazione. Esse si formano grazie
all'attività di due ciclossigenasi, chiamate COX-1 e COX-2,
COX-1 è prodotta in
risposta a stimoli infiammatori ed è anche costitutivamente espressa nella
maggior parte dei tessuti, nei quali può svolgere una funzione omeostatica (per
esempio, l'equilibrio dei fluidi e degli elettroliti nei reni, la citoprotezione
nel tratto gastrointestinale). Al contrario, COX-2 è indotta da stimoli
infiammatori e quindi genera le prostaglandine che sono coinvolte nelle reazioni
infiammatorie, ma è espressa a bassi livelli o assente nella maggior parte dei
tessuti sani.
Le prostaglandine sono divise in serie secondo le caratteristiche strutturali,
come indicato nella nomenclatura da una lettera (PGD, PGE, PGF, PGG e PGH) e da
un numero a pedice (per esempio 1, 2), che indica il numero di doppi legami nel
composto. Le prostaglandine più importanti nell'infiammazione sono PGE2, PGDj,
PGF2a, PGI2 (prostaciclina) e TxA2 (trombossano A2), ciascuna delle quali
deriva dall'azione di un enzima specifico su un intermedio della via biosintetica. Alcuni di questi enzimi hanno una distribuzione tissutale
limitata. Per esempio, le piastrine contengono l'enzima trombossano sintetasi
e
di conseguenza il prodotto principale in queste cellule è il TxA2. Quest'ultimo,
un agente di aggregazione piastrinica e un potente vasocostrittore, è esso
stesso instabile e viene rapidamente convertito alla sua forma inattiva TxB2.
Nell'endotelio vascolare non è presente la trombossano sintetasi, ma è espressa
la prostaciclina sintetasi, che è responsabile della formazione della
prostaciclina (PGI2) e del suo prodotto finale stabile PGFIa. La prostaciclina è
un vasodilatatore e un potente inibitore dell'aggregazione piastrinica ed è
anche in grado di potenziare notevolmente gli effetti che aumentano la
permeabilità e l'azione chemiotattica degli altri mediatori. Uno squilibrio nei
livelli relativi di trombossano e prostaciclina viene considerato un evento
precoce nella formazione di trombi nei vasi sanguigni coronarici e cerebrali.
PGD2 è la principale prostaglandina prodotta dai mastociti; insieme a PGE2 (che
ha una distribuzione più ampia) provoca vasodilatazione e aumenta la
permeabilità delle venule postcapillari, incrementando così la formazione
dell'edema. PGF2a stimola la contrazione della muscolatura uterina e della
muscolatura liscia bronchiale e delle piccole arteriole e PGD2 è un fattore chemiotattico per i neutrofili.
Oltre ai loro effetti locali, le prostaglandine sono coinvolte nella patogenesi
del dolore e della febbre nell'infiammazione. PGE2 è un iperalgesico e rende la
cute ipersensibile agli stimoli dolorosi, come l'iniezione intradermica di
concentrazioni subottimali di istamina e bradichinina. E coinvolta nella febbre
provocata dalle citochine durante le infezioni (descritta più avanti).
I leucotrieni sono prodotti dai leucociti e dai mastociti mediante l'azione
della lipossigenasi e sono coinvolti in reazioni vascolari e della muscolatura
liscia e nel reclutamento leucocitario. Ci
sono tre diversi lipossigenasi, di cui la 5-lipossigenasi è quella predominante
nei neutrofili. Questo enzima converte l'AA in acido 5-idrossieicosatetraenoico,
che è chemiotattico per i neutrofili ed è il precursore dei leucotrieni. LTB4 è
un potente agente chemiotattico e un attivatore dei neutrofili; esso provoca
l'aggregazione e l'adesione delle cellule all'endotelio venulare, la generazione di ROS e il
rilascio di enzimi lisosomiali. I cisteinil leucotrieni LTC4/ LTD4 e LTE4
causano vasocostrizione intensa, broncospasmo (importante nell'asma) e un
aumento nella permeabilità delle venule. I leucotrieni sono più potenti
dell'istamina nell'aumentare la permeabilità vascolare e nel provocare
broncospasmo.
Anche le lipossine si formano dall'A.A. attraverso la via della lipossigenasi, ma a differenza delle prostaglandine e dei leucotrieni, sopprimono l'infiammazione inibendo il reclutamento dei leucociti. Esse inibiscono la chemiotassi dei neutrofili e l'adesione all'endotelio. è interessante notare che sono necessarie due popolazioni cellulari per la biosintesi transcellulare di questi mediatori. I leucociti, specialmente i neutrofili, producono gli intermedi nella sintesi delle lipossine e questi vengono convertiti in lipossine dalle piastrine che interagiscono con i leucociti.
L'importanza degli
eicosanoidi nell'infiammazione ha promosso lo sviluppo di farmaci che inibiscono
la loro produzione o la loro azione per sopprimere così l'infiammazione. Questi
farmaci antinfiammatori sono elencati di seguito.
Inibitori delle ciclossigenasi, che includono l'acido acetilsalicilico e
altri farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), come l'ibuprofene. Essi
inibiscono sia COX-1 sia COX-2 e quindi bloccano la sintesi delle prostaglandine
(da qui la loro efficacia nel trattamento del dolore e della febbre); l'acido
acetilsalicilico agisce mediante l'acetilazione e l'inattivazione irreversibile
della ciclossigenasi. Gli inibitori selettivi di COX-2 sono una nuova classe di
questi farmaci; sono 200-300 volte più potenti nel bloccare COX-2 rispetto a
COX-1. C'è stato un grande interesse per COX-2 come obiettivo terapeutico, in
quanto è possibile che COX-1 sia responsabile della produzione di prostaglandine
che sono
coinvolte sia nell'infiammazione sia nelle funzioni omeo-statiche (per esempio,
l'equilibrio dei liquidi e degli elettroliti nei reni, la citoprotezione nel
tratto gastrointestinale), mentre COX-2 genera prostaglandine che partecipano
solo alle reazioni infiammatorie. Se questa ipotesi è corretta, gli inibitori
selettivi di COX-2 dovrebbero svolgere la loro funzione antinfiammatoria
evitando gli effetti tossici degli inibitori non selettivi, come le ulcere
gastriche. Tuttavia, queste distinzioni non sono assolute, poiché anche COX-2
sembra avere un ruolo nella normale omeostasi. Inoltre, gli inibitori selettivi
di COX-2 possono aumentare il rischio di eventi cardiovascolari e
cerebrovascolari, probabilmente in quanto alterano la produzione da parte delle
cellule endoteliali di prostaciclina (PGI2), un vasodilatatore e inibitore
dell'aggregazione piastrinica, ma lasciano intatta la produzione piastrinica,
COX-l-dipendente, di trombossano A2 (TxA2), un importante mediatore
dell'aggregazione piastrinica e della vasocostrizione. Così, l'inibizione
selettiva di COX-2 può spostare l'equilibrio verso la produzione di trombossano
e promuovere la trombosi vascolare, soprattutto in individui che presentano già
altri fattori che aumentano il rischio di trombosi. Tuttavia, questi farmaci
sono ancora utilizzati in individui che non hanno fattori di rischio per le
malattie cardiovascolari, quando gli effetti benefici superano i rischi.
Inibitori delle lipossigenasi. La 5-lipossigenasi non è in-fluenzata dai FANS e
sono stati sviluppati molti nuovi inibitori della via del pathway di questo
enzima. Gli agenti farmacologici che inibiscono la produzione di leucotrieni
(per esempio, zileuton) sono utili nel trattamento dell'asma. I corticosteroidi
sono agenti antinfiammatori ad ampio spettro che riducono la trascrizione dei
geni codificanti per COX-2, fosfolipasi A2, citochine proinfiammatorie (per
esempio, IL-1 e TNFa) e iNOS.
Gli antagonisti dei recettori dei leucotrieni bloccano i recettori dei leucotrieni e prevengono l'attività dei leucotrieni. Questi farmaci (per
esempio, montelukast) sono utili nel trattamento dell'asma.
Un altro approccio adottato per manipolare le risposte infiammatorie è stato
quello di modificare l'assunzione e il contenuto dei lipidi nella dieta
aumentando il consumo di olio di pesce. La spiegazione proposta per l'efficacia
di questo approccio è che gli acidi grassi polinsaturi nell'olio di pesce non
sono buoni substrati della ciclossigenasi e della lipossigenasi per la
conversione nei metaboliti attivi, ma sono substrati migliori per la produzione
di prodotti lipidici antinfiammatori.
Citochine e chemochine. Le citochine sono proteine prodotte da molti tipi di cellule (prevalentemente
linfociti attivati, macrofagi e cellule dendritiche, ma anche cellule
endoteliali, epiteliali e del tessuto connettivo) che mediano e regolano le
reazioni immunitarie e infiammatorie. Per convenzione, i fattori di crescita che
agiscono sulle cellule epiteliali e mesenchimali non rientrano nella famiglia
delle citochine. Le citochine coinvolte nell'infiammazione acuta
sono qui riportate.
TNFa e IL-1 svolgono ruoli critici nel reclutamento dei leucociti, promuovendo
la loro adesione all'endotelio e la loro migrazione attraverso i vasi. Queste citochine sono prodotte principalmente dai macrofagi attivati e dalle cellule
dendritiche; tuttavia il TNFa è prodotto anche da linfociti T e mastociti e
1TL-1 viene prodotta anche da alcune cellule epiteliali. La secrezione di TNFa e
IL-1 può essere stimolata da prodotti microbici, immunocomplessi, corpi
estranei, lesioni fisiche e una varietà di altri stimoli infiammatori. La
produzione di TNFa è indotta da segnali attraverso TLR e altri sensori
microbici; la sintesi di IL-1 è stimolata dagli stessi segnali, ma la
generazione della forma biologicamente attiva di questa citochina dipende dall'inflammasoma,
descritto in precedenza.
Le attività di TNFa e IL-1 contribuiscono alle reazioni locali e sistemiche
dell'infiammazione. I ruoli più importanti di queste citochine
nell'infiammazione sono i seguenti.
Attivazione endoteliale. Sia il TNFa sia l'IL-1 agiscono sull'endotelio per
indurre una serie di cambiamenti che prendono il nome di attivazione
endoteliale. Questi cambiamenti includono un aumento dell'espressione delle
molecole di adesione endoteliali, soprattutto E- e P-selectine e i ligandi
delle integrine leucocitarie; un aumento della produzione di vari mediatori,
inclusi altre citochine e chemochine, fattori di crescita ed eicosanoidi; una
maggiore attività procoagulante dell'endotelio.
Attivazione di leucociti e di altre cellule. Il TNFa aumenta le risposte dei
neutrofili ad altri stimoli, come l'endotossina batterica, e stimola l'attività
microbicida dei macrofagi, in parte inducendo la produzione di NO. LTL-1 attiva
i fibroblasti per la sintesi di collagene e stimola la proliferazione sinoviale e di
altre cellule mesenchimali. LTL-1 stimola anche le risposte dei linfociti TH17,
che a loro volta sostengono l'infiammazione acuta.
Risposta sistemica di fase acuta. LTL-1 e il TNFa (così come 1TL-6) inducono
la risposta sistemica di fase acuta associata all'infezione o al danno, compresa
la febbre (descritta più avan-ti). Essi sono anche implicati nella sepsi,
risultante da un'infe-zione batterica diffusa. Il TNFa regola l'equilibrio
energetico promuovendo la mobilizzazione dei lipidi e delle proteine e
sopprimendo l'appetito. Pertanto, la produzione sostenuta di TNFa contribuisce
alla cachessia, uno stato patologico che accompagna alcune infezioni croniche e
malattie neoplastiche ed è caratterizzato dalla perdita di peso e
dall'anoressia.
Gli antagonisti del TNFa si sono dimostrati notevolmente efficaci nel
trattamento delle malattie infiammatorie croniche,
in particolare l'artrite reumatoide, la psoriasi e alcuni tipi di malattie
infiammatorie intestinali. Una delle complicanze di questa terapia è che i
pazienti diventano suscettibili alle infezioni da micobatteri, segno che
riflette la ridotta capacità dei macrofagi di uccidere i microrganismi
intracellulari. Sebbene molte delle attività di TNFa e IL-1 sembrino
sovrapporsi, gli antagonisti dellTL-1 non sono efficaci, per ragioni che
rimangono oscure. Inoltre, bloccando il TNFa non si ha alcun effetto sul
risultato della sepsi, forse perché altre citochine contribuiscono a questa
grave reazione infiammatoria sistemica.
Le chemochine CXC hanno un residuo amminoacidico che separa i primi due dei
quattro residui di cisteina conservati.
Queste chemochine agiscono principalmente sui neutrofili. IL-8 è un
rappresentante tipico di questo gruppo. è secreta dai macrofagi attivati, dalle
cellule endoteliali e da altri tipi di cellule e provoca l'attivazione e la
chemiotassi dei neutrofili, con attività limitata su monociti ed eosinofili. I
suoi induttori più importanti sono i prodotti microbici e altre citochine,
principalmente IL-1 e TNFa.
Le chemochine CC hanno i primi due residui di cisteina conser-vati in
posizione adiacente. Le chemochine CC, che includono la proteina chemiotattìca
per i monociti (MCP-1), eotassina, la proteina infiammatoria dei macrofagi la (MlP-la),
e RAN-TES (Regulated on Activation, Normal T celi Expressed and Secreted),
generalmente attraggono i monociti, gli eosinofili, i basofili e i linfociti, ma
non sono chemiotattici altrettanto potenti per i neutrofili. Sebbene la maggior
parte delle attività delle chemochine di questa classe si sovrappongano, l'eotassina
richiama selettivamente gli eosinofili.
Le chemochine C mancano della prima e della terza delle quattro cisteine
conservate. Le chemochine C (per esempio, la linfotactina) sono relativamente
specifiche per i linfociti.
Le chemochine CX3C contengono tre amminoacidi tra le due cisteine. L'unico
membro conosciuto di questa classe si chiama fractalchina. Questa chemochina
esiste in due forme: una forma legata alla superficie cellulare indotta nelle
cellule endoteliali da citochine infiammatorie, che promuove l'adesione forte
dei monociti e delle cellule T, e una forma solubile determinata dalla
proteolisi della proteina di membrana, che ha una potente attività chemiotattica
per le stesse cellule.
Sono stati identificati 20 recettori per chemochine, apparte-nenti alla
superfamiglia dei recettori a sette domini transmem-brana accoppiati alle
proteine G eterotrimeriche. Questi recettori (chiamati CXCR o CCR, per recettori
delle chemochine CXC o CC rispettivamente), di solito presentano specificità di
ligando sovrapposte, e i leucociti in genere esprimono più di un tipo di
recettore. Come sarà discusso nel Capitolo 6, alcuni recettori per le chemochine
(CXCR4, CCR5) agiscono come corecettori
per una glicoproteina di rivestimento del virus dell'immuno-deficienza umana
(HIV), la causa dell'AIDS, e sono coinvolti nel legame e nell'entrata del virus
nelle cellule.
Le chemochine si possono trovare ad alte concentrazioni legate ai proteoglicani
sulla superficie delle cellule endoteliali e nella matrice extracellulare. Hanno
due funzioni principali:
Nell'infiammazione acuta. Le chemochine infiammatorie sono quelle la cui
produzione è indotta da microrganismi e da altri stimoli. Queste chemochine
stimolano l'adesione dei leucociti all'endotelio agendo su di essi per
aumentare l'affinità delle integrine; esse stimolano anche la migrazione (chemiotassi)
dei leucociti nei tessuti fino al sito dell'infezione o del danno tissutale.
Mantenimento dell'architettura tissutale. Alcune chemochine sono prodotte
costitutivamente nei tessuti e sono a volte chiamate chemochine omeostatiche.
Esse guidano l'organizza-zione di vari tipi di cellule in diverse regioni
anatomiche dei tessuti, come per esempio i linfociti T e B in aree distinte
della milza e dei linfonodi.
Sebbene il ruolo delle chemochine nell'infiammazione sia ben stabilito, è
risultato difficile sviluppare antagonisti che blocchino l'attività di queste
proteine.
Altre citochine nell'infiammazione acuta L'elenco delle citochine coinvolte
nell'infiammazione è enorme e in costante crescita. Oltre a quelle descritte in
precedenza, due dtochine che hanno recentemente stimolato un notevole interesse
sono l'IL-6, prodotta da macrofagi e da altre cellule, che è coinvolta in
reazioni locali e sistemiche, e 1TL-17, prodotta principalmente dai linfociti
T, che promuove il reclutamento dei neutrofili. Farmaci antagonisti contro
entrambe queste citochine sono stati approvati e hanno dimostrato una notevole
efficacia nel trattamento delle malattie infiammatorie. Gli interferoni di tipo
I, la cui normale funzione è di inibire la replicazione virale, contribuiscono
ad alcune delle manifestazioni sistemiche dell'infiammazione. Le citochine
svolgono anche un ruolo chiave nell'infiammazione cronica