Malattia di Crohn

La malattia di Crohn è una malattia infiammatoria cronica intestinale (MICI o Inflammatory Bowel Disease, IBD) a eziologia sconosciuta che può interessare qualsiasi tratto del canale alimentare, dalla bocca all'ano. La malattia è stata definita, per la prima volta nel 1932, come "ileite terminale" da Crohn, Ginzburg e Oppenheimer. La malattia di Crohn (MC), come la colite ulcerosa (CU), presenta decorso cronico ricorrente, con sintomi intestinali e manifestazioni extraintestinali, caratterizzato da alternanza di fasi di attività clinica e periodi di remissione. La malattia di Crohn e la colite ulcerosa mostrano aspetti eziopatogenetici comuni ma caratteristiche anatomopatologiche e decorso clinico spesso diversi, in grado quasi sempre di differenziarle. Tuttavia, il 5-10% delle malattie infiammatorie croniche localizzate unicamente al colon, non è caratterizzabile clinicamente e istologicamente come colite ulcerosa o colite di Crohn e viene classificata come "colite indeterminata" o non classificabile. Definire precisamente queste entità è di relativa importanza nelle forme candidate alla terapia medica, essendo simili per entrambe. Al contrario discriminare tra una CU, una MC e una forma indeterminata è particolarmente importante nelle forme candidate alla terapia chirurgica in quanto la prognosi post-operatoria di quest'ultima è profondamente differente.

La valutazione per eventuali lesioni dell'intestino tenue mediante impiego della videocapsula endoscopica (presenti essenzialmente nella MC) rappresentano oggi l'approccio diagnostico più accurato per discriminare tra CU e MC nelle MICI indeterminate candidate all'intervento chirurgico. La malattia di Crohn colpisce più frequentemente l'ileo distale e il colon, con lesioni segmentarie, caratterizzate da aree lese intervallaci da aree esenti da alterazioni e lesioni con comportamento variabile, di tipo prevalentemente fibrostenosante, fistolizzante o infiammatorie con elevata tendenza alla recidiva anche doj resezione chirurgica.


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Epidemiologia

La malattia di Crohn è più frequente nei Paesi a elevato sviluppo socioeconomico e più rara in quelli sottosviluppati, un dato che suggerisce I ruolo di fattori ambientali nella patogenesi della malattia.
 

Incidenza e prevalenza
L'incidenza è quasi quadruplicata negli ultimi 25 anni, in particolare nel Nord Europa.  In Italia l'incidenza è di 3,7-4,2/100.000 ab/anno e la prevalenza di 50-54/100.000 ab, senza differenza fra uomini e donne. Nei soggetti di età compresa fra 15 e 25 anni, la malattia di Crohn rappresenta la principale causa organica di dolore addominale ricorrente. La diagnosi viene posta in oltre i due terzi dei casi prima dei 36 anni e nel 25% prima dei 20 anni.


Fattori di rischio

L'eziologia della malattia di Crohn è sconosciuta. Tuttavia sono stati identificati alcuni fattori di rischio associati allo suo sviluppo:
Familiarità . Il ruolo della predisposizione genetica e familiare è supportato da varie os-servazioni. Oltre il 4% dei pazienti ha un con-sanguineo affetto da malattia di Crohn o colite ulcerosa, il rischio per un paziente con malattia di Crohn di avere un figlio affetto dalla stessa malattia è circa 10 volte maggiore rispetto a un soggetto non affetto ed esiste un'elevata concordanza per la malattia di Crohn nei gemelli omozigoti. Inoltre, in un terzo circa dei pazienti con malattia di Crohn è presente una mutazione di un gene situato nel cromosoma 16 (NOD2/CARD15) che codifica per una proteina coinvolta nella risposta immunitaria nei confronti dei batteri intestinali.
Fumo di sigaretta. Il fumo di sigaretta è l'unico fattore ambientale significativamente associato alla malattia. Il fumo si associa inoltre a un aumentato rischio di malattia (rischio relativo 2,5-3), a decorso più severo e a una più precoce recidiva post-chirurgica.
Appendicectomia. Comporta un rischio significativamente aumentato di sviluppare una malattia di Crohn (rischio relativo 1,6), in particolare entro il primo anno dall'intervento (rischio relativo 6,5), ma con successiva diminuzione negli anni successivi. Ciò è dovuto al fatto che la  malattia di Crohn, in quanto l'appendicite acuta potrebbe essere la manifestazione iniziale della malattia di Crohn.
• Altri fattori. Fra gli altri fattori di rischio sono riportati l'uso di contraccettivi orali, antibiotici, farmaci antinfiammatori non-ste-roidei (FANS) e abitudini alimentari (dieta ricca di grassi e povera di scorie). Tuttavia, per nessuno di questi è stata a oggi dimostrata una sicura associazione eziologica.

Anatomia patologica

Aspetto macroscopico
Le lesioni intestinali mostrano tre caratteristiche principali:
1. possibile coinvolgimento di qualsiasi tratto del canale alimentare;
2. segmentarietà ;

3. interessamento di tutti gli strati della parete.
Sebbene le lesioni possano interessare qualsiasi tratto del canale alimentare, le sedi più frequenti sono l'ileo distale (30-40%), l'ileo distale e il colon (40-55%) o il solo colon (5-10%). Le lesioni mostrano una tipica distribuzione segmentaria, con tratti lesi alternati a tratti indenni. Il quadro macroscopico delle aree lese è principalmente rappresentato da un ispessimento della parete, secondario all'edema, all'infiltrato infiammatorio e alla fibrosi. La superficie interna mostra ulcere serpiginose, spesso estese in profondità (fissurazioni). L'interessamento infiammatorio della sierosa e l'estensione sino a questo livello delle fissurazioni possono produrre aderenze e predisporre alla formazione di fistole. L'ispessimento parietale e gli esiti fibrotici della flogosi possono portare allo sviluppo di stenosi, con caratteristiche variabili per estensione, severità e numero. Le lesioni della malattia di Crohn e le sue complicanze, incidono sul suo decorso.
 


Caratteristiche anatomopatologiche e fenotipiche della malattia


Caratterizzano tre sottogruppi principali di malattia che possono coesistere nello stesso paziente o evolvere l'una nell'altra nel corso degli anni.
1.   Malattia fibrostenosante. Caratterizzata da restringimento del lume  e dalla presenza di stenosi. Queste sono determinate dall'ispessimento parietale dovuto alla flogosi della parete e/o più frequentemente all'esito fibrotico delle ulcerazioni. Le stenosi possono essere singole o multiple, di lunghezza variabile, spesso localizzate nell'ileo distale e associate a dilatazione delle anse prossimali.
2.   Malattia fistolizzante o perforante. Caratterizzata dalla presenza di fistole, ossia da tramiti posti tra le anse intestinali o con visceri circostanti. Le fistole originano dalle fissurazioni e da aderenze determinate dalla flogosi della sierosa e possono mettere in comunicazione le anse intestinali fra loro (entero-enteriche), con la cute (entero-cutanee), con la vescica (entero-vescicali), con l'uretere (entero-ureterali) o con la vagina (retto-vaginali). Le fistole possono inoltre estendersi a fondo cieco nel retroperitoneo o, più spesso, nel mesentere, dando origine a raccolte ascessuali.
3.   Malattia infiammatoria. Si caratterizza per la presenza di ispessimento infiammatorio delle pareti in assenza di fistole o stenosi, di lesioni ulcerose piccole e superficiali (ulcere aftodi) espressione m malattia più precoce, e/o di lesioni ulcerose profonde e fissurazioni, spesso in comunicazione tra loro e circondate da aree di mucosa sollevata dall'edema, talvolta con tipico aspetto "ad acciottolato o selciato" (cobblestone).

Aspetto microscopico

Il quadro istologico della malattia di Crohn caratterizzato da una flogosi cronica granulomatosa. Le principali lesioni sono rappresentata granulomi non caseificanti, infiammazione discontinua e transmurale con focali aggregati linfocitari e fissurazioni. I granulomi si osservarli in circa il 60% dei pazienti, sono costituiti da cellule epiteliodi, cellule giganti di tipo Langhans non mostrano necrosi.
Sebbene la presenza di granulomi sia un reperto specifico della malattia di Crohn, il loro mancato riscontro non rappresenta un criterio diagnostico di esclusione della malattia, essendo presenti spesso in un numero esiguo e sci: in alcuni pazienti. La flogosi della parete è caratterizzata da aggregati di cellule infiammatorie, (soprattutto linfociti T e macrofagi) a distribuzione focale e contemporanea in multipli strati parietali, prevalentemente nella sottomucosa In alcuni pazienti è possibile osservare lo sviluppo di fibrosi, secondaria alla riparazione cicatriziale delle lesioni e a conseguente formazione di stenosi. L'estensione e la severità delle lesioni macroscopiche e istologiche è indipendente dall'attività clinica della malattia.
 

Eziopatogenesi

L'eziologia della malattia di Crohn è sconosciuta. Le attuali conoscenze suggeriscono che in soggetti geneticamente predisposti, un'inappropriata risposta immunitaria nei confronti di antigeni presenti nel lume intestinale (microbioma) possa indurre o perpetuare un processo infiammatorio. Sono stati ipotizzati vari agenti, sebbene per nessuno di essi sia stato dimostrato un preciso ruolo eziologico.

Agenti infettivi nel Crohn

Comprendono il Mycobacterium paratuberculosis, riscontrato raramente nelle lesioni di Crohn (la sua infezione determina un infiltrato granulomatoso simile a quello della malattia di Crohn e il trattamento con antimicobatterici ha riportato risultati talvolta soddisfacenti), e il virus del morbillo. L'ipotesi infettiva è sostenuta principalmente da due osservazioni:
1. le terapie in grado di modulare la composizione batterica intestinale come i probiotici e gli antibiotici possono modificare l'attività della malattia di Crohn;
2. la diversione chirurgica del contenuto luminale, ossia la deviazione del contenuto fecale ottenuta con ileostomia temporanea, migliora il decorso clinico e previene la recidiva post-chirurgica.
Inoltre, la ricanalizzazione chirurgica, con il ripristino della continuità intestinale, è seguita dalla recidiva post-chirugica. A oggi tuttavia non sono stati identificati agenti infettivi responsabili dell'eziologia della malattia di Crohn.


Risposta immunitaria

La malattia di Crohn è caratterizzata da atti-vazione dei linfociti T e dei macrofagi, con una prevalente risposta immunitaria di tipo cellulo-mediata associata ad attività e rilascio di mediatori dai linfociti T helper di tipo 1. Nella mucosa intestinale vi sono infatti aumentati livelli di interferone-γ (IFN-γ), interleuchina-12 (IL-12), IL-18, IL-21 e tumor Necrosis Factor-α. (TNF-α) in grado di mantenere e perpetuare il processo infiammatorio.

Suscettibilità genetica

In un terzo circa dei pazienti affetti da malattia di Crohn è presente una mutazione del gene NOD2/CARD15, localizzato nel cromosoma 16, che codifica per una proteina che modula la risposta immunitaria nei confronti dei batteri intestinali. Questo supporta l'ipotesi che un'inappropriata risposta immunitaria geneticamente determinata nei confronti della flora batterica svolga un ruolo chiave nella patogenesi del danno.
 

Presentazione clinica

La malattia di Crohn può avere esordio, sintomi e decorso clinico estremamente variabili.

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Esordio e fattori condizionanti

Nel 10% circa dei casi la malattia esordisce acutamente, simulando un'appendicite. In alcuni pazienti l'esordio dei sintomi classici può essere preceduto, anche di anni, dalla comparsa di una fistola perianale, da manifestazioni extraintestinali o da ritardo di crescita. Nella maggior parte dei pazienti si osservano sintomi caratteristici, sebbene non specifici, come dolore addominale ricorrente, diarrea con o senza sangue, calo ponderale, febbricola, astenia. Il periodo di latenza tra esordio dei sintomi e diagnosi varia tra 0 e 4 anni (mediamente 8-9 mesi) durante il quale sonò spesso poste diagnosi diverse tra cui appendicite, annessite o sindrome dell'intestino irritabile.


Quadri anatomo-clinici

La malattia di Crohn mostra un'ampia variabilità anatomopatologica e clinica dipendente dalle caratteristiche delle lesioni (sede, estensione, tipo, durata, complicanze, resezioni) e dell'ospite (età , sesso, stile di vita, fumo, condizioni psicosociali, familiarità ). La variabile principale è la sede della malattia schematizzabile in lesioni del digiuno, ileo, ileo-colon, colon e ano-retto. Le localizzazioni nel tratto gastroenterico superiore (mucosa orale, esofago, stomaco) sono generalmente associate a lesioni in sedi tipiche. La malattia perianale è caratterizzata da lesioni anali e perianali come ragadi, fistole e ascessi, estensione delle lesioni, variabile da pochi centimetri a oltre 1 metro, può influenzare il decorso della malattia, mentre il tipo o comportamento della malattia, rappresentato dalle forme flbrostenosante, fistolizzante o prevalentemente infiammatoria, è spesso associato a sintomi sub-occlusivi, febbre, diarrea e deficit nutrizionale, rispettivamente.

Sintomi e segni

Il tipo e la severità dei sintomi dipendono dalle caratteristiche dell'ospite e delle lesioni. La diarrea cronica, assieme al dolore, è il sintomo più frequente della malattia di Crohn e può essere diretta espressione delle lesioni o correlata a malassorbimento di sali biliari e a steatorrea, in particolare nei pazienti con resezione ileale. Rettorragia e tenesmo sono associati alle lesioni dei sigma-retto. Il dolore addominale è localizzato prevalentemente in mesogastrio e fossa iliaca destra ed è variabile per intensità e frequenza In presenza di stenosi, il dolore è ricorrente e secondario alla distensione delle anse, mentre nelle forme infiammatorie e fistolizzanti è continuo ed espressione della flogosi. La febbre, variabile da febbricola (<38° C) a febbre elevata, può essere associata all'attività della malattia o secondaria a raccolte ascessuali. Le masse addominali, spesso dolenti alla palpazione e localizzate in fossa iliaca destra, sono un reperto caratteristico, secondario all'ispessimento parietale, alla flogosi periviscerale e a complicanze come stenosi, fistole e ascessi. Il calo ponderale può essere secondario al ridotto apporto calorico, al malassorbimento e all'aumentato consumo secondario alla flogosi. In età pediatrica il deficit di crescita rappresenta un sintomo caratteristico della malattia. Le fistole perianali possono precedere di anni l'esordio dei sintomi intestinali e mostrano un andamento cronico recidivante con scarsa propensione alla guarigione spontanea e tendenza a complicarsi con ascessi. Le lesioni anali includono inoltre iperemia ed edema della cute perianale, ragadi, ulcere e fissurazioni. Le manifestazioni extraintestinali comprendono manifestazioni cutanee (eritema nodoso, pioderma gangrenoso), oculari (uveite, iridociclite, episcierite), articolari (artrite, spon-dilite anchilosante, sacroileite). Queste sono più frequenti nei pazienti giovani con localizzazione colica. Si rilevano inoltre complicanze epatobiliari (colangite sclerosante primitiva, colangiocarcinoma) e tromboemboliche. La calcolosi biliare e la calcolosi renale ossalica, frequenti nella malattia ileale, sono secondarie a malassorbimento dei sali biliari e a estese resezioni ileali. Rara è l'amiloidosi renale con conseguente insufficienza renale cronica.
 

Decorso clinico

Il decorso della malattia di Crohn è cronico ricorrente, con alternanza di periodi di riacutizzazione e remissione. La probabilità di remissione dopo una fase attiva è molto elevata (>90), così come la probabilità di riacutizzazione a un anno (>60%). Nel corso della malattia si possono sviluppare complicanze addominali come stenosi, fistole e ascessi che spesso richiedono la resezione chirurgica. Tuttavia, la resezione dopo un tempo variabile è seguita dalla ricomparsa di lesioni, inizialmente ulcere aftoidi e successivamente lesioni più estese e gravi (recidiva endoscopica), non necessariamente associate a ripresa dei sintomi (recidiva asintomatica). Queste possono portare allo sviluppo di nuove complicanze e richiedere nel tempo nuove resezioni chirurgiche. Il decorso clinico della malattia è più severo in caso di esordio giovanile, familiarità per malattie infiammatorie croniche, abitudine al fumo di sigaretta e presenza di malattia fistolizzante.

Complicanze

Nella malattia di Crohn si possono sviluppare complicanze locali e sistemiche. Le complicanze locali possono coesistere e la loro frequenza aumenta con la durata di malattia. Includono fistole interne (entero-enteriche, entero-vescicali, retto-vaginali) o fistole esterne (entero-cutanee), ostruzione, perforazione, emorragia, ascessi. Le fistole spesso si associano a stenosi e successivo sviluppo di raccolte ascessuali e hanno scarsa tendenza alla guarigione spontanea. Le stenosi sono più frequenti nei pazienti con malattia ileale (complicata da ostruzioni nel 50%) e si manifestano con sintomi sub-ostruttivi od occlusivi. Lo sviluppo di adeno-carcinoma del tenue o del colon sede di flogosi rappresenta una complicanza rara, ma possibile. Le lesioni anali sono più frequentemente associate alla localizzazione colica della malattia.


Principali complicanze nella malattia di Crohn

LOCALI

• Fistole
• Ascessi
• Ostruzione, sub ostruzione
• Perforazione
• Emorragie
• Adenocarcinoma del tenue o del colon

SISTEMICHE

• Cutanee (eritema nodoso, pioderma gangrenoso)
• Oculari (uveite, iridociclite, episcierite)
• Articolari (artrite, spondilite anchilosante, sacro ileite)
• Epatobiliari (colangite sclerosante primitiva, colangiocarcinoma, litiasi della colecisti)
• Renali (litiasi renale ossalica, amiloidosi)
• Malattia tromboembolica


Diagnosi

La diagnosi di malattia di Crohn è spesso difficile, a causa dell'assenza di sintomi specifici e di un gold standard diagnostico.


Diagnosi di natura

 La diagnosi di malattia di Crohn viene posta in base all'anamnesi, al quadro clinico e all'esame obiettivo, oltre che sui reperti delle indagini biochimiche e degli esami radiologici, endoscopici e istologici. Tra i reperti obiettivi, le fistole e le manifestazioni extraintestinali sono spesso suggestive della malattia. L'esame obiettivo dell'addome può rilevare dolorabilità in fossa iliaca destra o periombelicale o una massa addominale. Le indagini strumentali non forniscono dati specifici di malattia di Crohn, ma sono spesso utili per differenziarla da altre patologie con simile quadro clinico.


Diagnosi differenziale

 La diagnosi differenziale della malattia di Crohn comprende numerose patologie: 1. rettocolite ulcerosa; 2. coliti o enterocoliti infettive di origine batterica tra cui tubercolosi, infezione (ileite) da Yersinia, colite pseudomembranosa da Clostridium difficile, enterocolite da Salmonella, Shigella, Campylo-bacter, coliti di origine virale tra cui quella da Citomegalovirus, e coliti parassitarie come quella amebica; 3. sindrome dell'intestino irritabile; 4. linfoma; 5. enterocoliti ischemiche e da radiazioni; 6. carcinoma del colon 7. colite associata a diverticoli; 8. appendicite; 9. endometriosi intestinale e pelvica; 10. malattia celiaca e digiuno-i-leite ulcerativa cronica non granulomatosa; 11. altre malattie rare tra cui la gastroenterite eosi-nofila, la colite microscopica e l'amiloidosi.
 

Indici di attività

 La malattia di Crohn è caratterizzata clinicamente da fasi di attività e di remissione. Il quadro clinico, i reperti obiettivi e le indagini biochimiche e strumentali, concorrono non solo a diagnosticare la malattia ma anche a determinarne l'attività . L'attività clinica può essere definita attraverso la misurazione di specifici indici, utili a standardizzare e quantificare il giudizio soggettivo del medico. L'indice clinico più utilizzato è il Crohn's Disease Activity Index (CDAI), il cui valore è determinato dalla somma di otto variabili moltiplicate per un coefficiente: numero di evacuazioni liquide/semiliquide, dolore addominale e sensazione globale soggettiva negli ultimi sette giorni, presenza di manifestazioni extraintestinali, assunzione di farmaci antidiarroici, massa addominale, ematocrito e peso corporeo. Il punteggio identifica pazienti in fase di remissione (<150) o in fase attiva (>150). Analogamente al CDAI, sono stati proposti altri indici endoscopici e radiologici, per valutare l'attività della malattia e monitorarne la risposta al trattamento.
 

Strumenti diagnostici

Indagini biochimiche. Le indagini di laboratorio possono rilevare: anemia ipocromica sideropenica (da perdita, aumentato consumo e ridotto apporto) o macrocitica (da ridotto assorbimento di vitamina B12 e/o acido folico). Durante le fasi attive della malattia si riscontrano frequentemente leucocitosi, aumento di VES, proteina C reattiva e mucoproteine. Si possono riscontrare ipoalbuminemia (da perdita e ridotto apporto), ipocolesterolemia e ipotrigliceridemia (da malassorbimento) e alterazioni elettrolitiche (secondarie alla diarrea cronica). L'esame copro-colturale e parassitologico delle feci è essenziale per escludere le malattie infettive citate nella diagnosi differenziale. Il sospetto di malattia infiammatoria intestinale può essere supportato dall'aumentata concentrazione di calprotectina fecale, un test che rileva una specifica proteina contenuta nei granulociti nelle feci.
 

Indagini endoscopiche.

La colonscopia con ileoscopia retrograda (o ileocolonscopia) è l'esame diagnostico di riferimento, in quanto consente la visualizzazione della superficie mucosa e l'esecuzione di biopsie. L'ileocolonscopia rileva lesioni alternate a aree macroscopicamente indenni. Le lesioni più frequentemente osservabili sono ulcere aftoidi o ulcere confluenti di varia morfologia, interposte a aree di mucosa edematosa con tipico aspetto "ad acciottolato" (cobblestoné ) e stenosi, talvolta non valicabili con l'endoscopio. L'esofagogastro-duodenoscopia è raccomandata in presenza di sintomi riferibili al tratto gastroenterico superiore (nausea, vomito, epigastralgie) al fine di valutare eventuale presenza di lesioni esofagee, gastriche e/o duodenali, associate a tipiche localizzazioni ileali e/o coliche, neh'1-3% dei pazienti.
 

Indagini radiologiche.

 Le indagini radiologiche sono cruciali per supportare o confermare il sospetto diagnostico di malattia di Crohn, per definirne la sede, l'estensione, le complicanze addominali e l'attività della malattia. Tra queste, l'entero-Tomografia Assiale Computerizzata (entero-TC), l'entero-Risonanza Magnetica Nucleare (entero-RMN), e l'ecografia intestinale sono oggi le indagini di riferimento e hanno sostituito esami radiologici tradizionali come lo studio del tenue seriato con bario, il clisma dell'intestino tenue e il clisma opaco con doppio contrasto. Ecografia intestinale, entero-TC ed entero-RMN, permettono di rilevare l'ispessimento flogistico delle pareti intestinali e, grazie alla distensione delle anse effettuata con mezzo di contrasto orale o introdotto con sonda naso-gastrica (soluzioni elettrolitiche non riassorbibili come il polietilenglicole o PEG), possono accuratamente diagnosticare le complicanze come stenosi, fistole e ascessi. Le tre metodiche mostrano comparabile accuratezza diagnostica, ma grazie alle loro caratteristiche trovano impieghi differenti: ad esempio la TC e l'entero-TC sono utilizzate prevalentemente nelle diagnosi delle complicanze e nei pazienti con sintomatologia acuta; l'entero-RMN e l'ecografia sono indicate come indagini preliminari per la diagnosi della malattia e per il follow-up delle lesioni, grazie alla loro non invasività e all'assenza di radiazioni ionizzanti. L'esame radiologico diretto dell'addome è ancora utile nel sospetto di occlusione (ad esempio, livelli idro-aerei e distensione delle anse ileali) o di perforazione intestinale.

Terapia

Terapia medica

Non essendo nota l'eziologia della malattia di Crohn, non esistono terapie curative. Gli obiettivi della terapia medica sono:
• induzione della remissione;
• mantenimento della remissione;
• prevenzione della recidiva post-chirurgica.
 
In generale, la malattia in fase di attività lieve o lieve-moderata può essere curata ambulatorialmente, mentre la malattia in fase attiva severa richiede spesso il ricovero.
Nell'induzione della remissione i corticosteroidi rappresentano i farmaci convenzionali più efficaci. Il metilprednisolone (iv o im) o il prednisone (per os) (1 mg/kg) inducono la remissione nel 65-85% dei pazienti. La sospensione dell'alimentazione per os (nutrizione parenterale o enterale) o la terapia antibiotica (ciprofloxacina e metronidazolo) possono aumentarne l'efficacia. Il 30-40% dei pazienti responsivi diviene steroi-do-dipendente o mostra più raramente refrattarietà alla terapia. Questo richiede l'impiego di terapie biologiche, tra cui le principali sono gli anticorpi monoclonali anti-TNF-α. (infliximab o adalimumab). Questi farmaci, somministrati per infusione endovenosa (infliximab) 0 sottocute (adalimumab), possono indurre la remissione clinica e in alcuni casi anche endoscopia nei pazienti refrattari a terapie convenzionali e la chiusura, almeno temporanea, di fistole perianali refrattarie nel 70 e 50% dei pazienti, rispettivamente. Essendo questi farmaci potenti immunosoppressivi, non sono scevri da possibili effetti collaterali. Fra questi, i più importanti sono la leucopenia, le infezioni virali e la slatentizzazione dell'infezione tubercolare che deve essere esclusa prima del trattamento). Nella malattia meno attiva può essere indicato l'uso di uno steroide a ridotta biodisponibilità sistemica, come la budesonide (9 mg/die), che è associata a minore induzione di effetti collaterali. L'uso di immunosoppressori, come l'azatioprina, e il suo metabolita 6-mercaptopurina, e il metotrexato, è prevalentemente indicato nel mantenimento della remissione, in particolare nei pazienti con malattia cronicamente attiva o steroido-dipendente, nella terapia delle fistole perianali e delle manifestazioni extraintestinali. Anche alcuni antibiotici sono efficaci nel ridurre l'infiammazione intestinale e nel trattamento delle manifestazioni extraintestinali e cliniche correlate all'overgrowth batterico. Il metronidazolo e la ciprofloxacina sono efficaci in particolare nella malattia ileo-colica e colica e nella malattia perianale.
Nel mantenimento della remissione, i salicilati (sulfapiridina e mesalazina), gli immunosoppressivi e le terapie biologiche possono prolungare la durata della remissione. Tuttavia, in relazione al maggior rischio di effetti collaterali, questi ultimi vengono riservati ai pazienti con profilo cortico-dipendente. La prevenzione della recidiva post-chirurgica è trattata con con mesalazina e azatioprina.
 

Terapia chirurgica

Le indicazioni chirurgiche nella malattia di Crohn comprendono le complicanze acute e croniche e il fallimento della terapia medica. Tra le complicanze croniche includiamo la stenosi intestinale cronica, la cancerizzazione, l'intolleranza alla terapia medica, la fistolizzazione soprattutto quando coinvolge altri organi quali vescica, ureteri e annessi. Tra le complicanze acute vengono descritte l'occlusione intestinale, la perforazione o l'ascessualizzazione, l'emorragia e la colite tossica. La persistenza di malattia attiva nonostante il trattamento massimale, ovvero l'impossibilità di sospendere il trattamento con steroidi, detta anche steroidodipendenza, è considerata fallimento della terapia medica. In alcuni casi l'indicazione chirurgica si presenta con carattere d'urgenza in presenza di peritonite da perforazione, colite tossica, emorragia o shock settico. La risoluzione della complicanza settica mediante drenaggio percutaneo di raccolte ascessuali appare prioritario rispetto al trattamento resettivo che possibilmente viene rinviato a un tempo successivo. L'occlusione intestinale è un evento relativamente frequente nella malattia di Crohn. Trattandosi prevalentemente di occlusioni di piccolo intestino, è opportuno cercare la risoluzione non chirurgica del quadro ostruttivo posiziemando un sondino naso-gastrico e instaurando una terapia antiedemigena sistemica che risulta efficace nella maggior parte dei casi. Ciò consente di attuare uno studio adeguato del tratto digestivo e, se necessario, di pianificare un intervento in elezione possibilmente con tecnica mininvasiva. L'intervento chirurgico è necessario in circa il 70% dei pazienti con malattia di Crohn. Poiché spesso sono necessari reiterati interventi (dal 30 al 70% dei casi a seconda delle casistiche) a causa del recidivare della malattia, la chirurgia deve essere finalizzata al risparmio dell'intestino. La resezione intestinale rappresenta la soluzione chirurgica più utilizzata e rappresenta il 70-80% degli interventi eseguiti per ileo-colite di Crohn. Essa è inoltre la prima scelta nei pazienti portatori di una complicanza fistolizzante e nella colite di Crohn (colectomia totale con ileo-retto-anastomosi o la proctocolectomia totale con ileostomia).

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