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Noduli tiroidei, management

La tiroide é un organo facilmente aggredibile, perchè parlare di noduli? Perchè noi conosciamo tutto o quasi, nel 2016 sono uscite 2 linee guida americane ed una americana ed italiana, nonchè le linee guida per la diagnostica ecografica della tiroide.
Con la tecnica dell'ago sottile, è possibile effettuare diagnostica citologica; si possono fare perö errori diagnostici, rispetto alla tecnica dell'agoaspirato, perché la tiroide é un organo che necessita di attenta diagnosi, la patologia tiroidea é una patologia silente, spesso con la citologia non si mettono in evidenza le cellule patologiche. Negli ultimi anni una particolare attenzione é stata posta nella diagnosi e cura della patologia nodulare.

In passato, addirittura, era considerato normale avere il gozzo. La maschera bergamasma di Gioppino che metteva in mostro un gozzo ingombrante veniva considerato normale, quasi vi fosse l'idea che tale affezione fosse una sorta di ornamento per il collo.

Gioppino, maschera con gozzo

Classificazione dei tumori della tiroide

I tumori maligni della tiroide possono essere classificati, in base alle caratteristiche anatomopatologiche, in:
-tumori epiteliali: carcinoma papillare, carcinoma follicolare, carcinoma midollare, carcinoma indifferenziato;
-tumori non epiteliali: sarcoma, emangioendotelioma, linfoma, metastasi.
La maggior parte delle neoplasie tiroidee sono di origine epiteliale ed il carcinoma papillare ne é la forma tumorale più frequente ma fortunatamente anche quella associata ad una minore aggressività.

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Esame citologico

L'esame citologico da agoaspirato con ago sottile o FNA, Fine Needle Aspiration, é una metodica minimamente invasiva che consente, nella maggior parte dei casi, una diagnosi precisa sulla natura dei noduli della tiroide. Tale metodica, nel caso di voluminose cisti (colloidali o emorragiche), può avere anche una valenza terapeutica.rappresenta il miglior test per la diagnosi di natura della patologia nodulare tiroidea. E' una metodica caratterizzata da elevata sensibilità e consente diagnosi differenziale fra neoplasie follicolari benigne e maligne fra cui la variante follicolare del PTC. Il prelievo viene condotto sotto guida ecografica per ridurre il numero di campionamenti errati, con lo scopo di selezionare i noduli da esaminare in un contesto plurinodulare; di mirare il prelievo nel singolo nodulo (per esempio la porzione solida di un nodulo parzialmente cistico); di ridurre il rischio di complicanze per danno da puntura accidentale di vasi, nervi e trachea. Soprattutto i noduli vanno selezionati in base a criteri morfologici e dimensionali.

I criteri che consentono di scegliere i noduli sospetti sono.

- ipoecogenicità,
- margini irregolari,
-microcalcifìcazioni,
-assenza di alone ipoecogeno periferico,
- aspetto "taller than Wide" , cioé aspetto più alto che largo
- vascolarizzazione intranodulare,
- dimensioni non < a 1 cm

In questa maniera si possono ottenere degli strisci di materiale su vetrino, classificati con la nomenclatura Tir 1, 2, 3 (suddiviso in A e B), 4 e 5.

Gli strisci non diagnostici (TIR 1) rappresentano nelle varie casistiche circa il 10-20% degli agoaspirati: sono caratterizzati dalla scarsità di tireociti, provocata da errori di prelievo (inesperienza dell'operatore, contaminazione ematica, campionamento inadeguato) o di processazione del campione (striscio mal eseguito, ritardata o inadeguata fissazione, difetti di colorazione). Viceversa per una diagnosi, il referto deve riportare TIR 1C (cistico).
- La diagnosi citologica di benignità (TIR 2) rappresenta il 60-75% dei risultati: corrisponde, sul piano istologico, a noduli colloidi o iperplastici, tiroidite linfocitaria, tiroidite granulomatosa e cisti benigne. é consigliato il follow-up clinico-ecografico. Ripetere la FNA solo in caso lesioni con caratteri di sospetto alla ecografia, in caso di accrescimento del nodulo o qualora si voglia minimizzare il rischio di falsi negativi.

- La diagnosi indeterminata (TIR 3) dovrebbe rappresentare meno del 20 % degli agospirati, con un rischio malignità approssimativo del 5-30%. E' rappresentata, per la maggior parte, dalle lesioni follicolari. Nel pattern follicolare gli strisci presentano scarsa o assente colloide, cellule tiroidee spesso riunite in microfollicoli, talora cellule di Hurthle. Questa categoria comprende noduli iperplastici benigni, adenomi follicolari, carcinomi papillari varietà follicolare e carcinomi follicolari. Una minoranza di casi é rappresentata da altri pattern che, pur non presentando in tutto e per tutto le caratteristiche da proliferazione follicolare, sono inseriti nel gruppo TIR3 causa del loro rischio analogo di malignità: a) pattern cellulare a microfollicoli o a cellule di Hurthle in un contesto di scarsa scarsa colloide, con caratteristiche degenerative/regressive; b) campioni parzialmente inadeguati con lievi alterazioni citologiche probabilmente di natura benigna ma in cui un sospetto di malignità non può essere escluso con certezza; c) alterazioni citologiche troppo lievi per essere inclusi nel TIR 4, ma che non soddisfano completamente i criteri per il TIR 2. A causa del rischio variabile di malignità nell'intera categoria TIR 3, questa é ulteriormente suddivisa in due gruppi: TIR 3A (lesione follicolare a basso rischio): gruppo eterogeneo, con un basso rischio atteso di malignità (circa il 5-15%) che comprende i pattern citologici a), b) e parte dei c); TIR 3B (proliferazione follicolare o sospetta neoplasia follicolare) con un elevato rischio atteso di malignità (circa 20-30%) che comprende prevalentemente il pattern follicolare ed alcuni campioni sospetti con pattern citologico c).
- La diagnosi di sospetto (TIR 4) comprende lesioni con caratteri citologici che suggeriscono ma non mostrano in modo decisivo caratteri di malignità. L'indicazione é chirurgica, preceduta dalla ripetizione della FNA solo se occorre ulteriore materiale per una più adeguata definizione diagnostica (quale l'immunocitochimica o la citometria a flusso). L'esame estemporaneo intraoperatorio é raccomandato.

- La diagnosi di malignità (TIR 5) rappresenta circa il 5% degli agoaspirati: comprende carcinoma papillare, carcinoma midollare, carcinoma anaplastico, linfomi e metastasi. é raccomandata l'exeresi chirurgica per i carcinomi differenziati, pianificata sulla base dei dati clinici e strumentali. Il carcinoma anaplastico, il linfoma e le lesioni metastatiche necessitano di un ulteriore inquadramento prima della eventuale opzione chirurgica.

Lo studio citologico può essere integrato dall'impiego di marcatori immunocitochimici e/o genetico-molecolari. Calcitonina, cromogranina A e CEA sono impiegati nel sospetto di carcinoma midollare, mentre il PTH può identificare una lesione di pertinenza paratiroidea.

Istologia dei tumori

L'aspetto istologico é differente a secondo del tipo di tumore. Il carcinoma papillare della tiroide é spesso non capsulato e multifocale (ovvero interessa contemporaneamente punti diversi della tiroide) e diffonde soprattutto per via linfonodale. Si caratterizza per la presenza di papille, corpi psammomatosi, pseudoinclusi e di nuclei ingranditi con contorno irregolare ed un'incisura centrale. Oltre alla forma classica del carcinoma papillare esistono alcune varianti (capsulata, follicolare, diffusa sclerosante, a cellule alte).
Il carcinoma follicolare della tiroide é più o meno capsulato (capsulato, minimamente invasivo o francamente invasivo) ed é quasi sempre unifocale (ovvero interessa solo un punto della tiroide). Raramente presenta metastasi linfonodali ma diffonde soprattutto per via ematica dando metastasi a distanza (soprattutto ai polmoni e alle ossa). Le cellule del tumore follicolare non presentano aspetti caratteristici come quelle del carcinoma papillare e possono somigliare a quelle presenti nei noduli follicolari benigni (adenomi follicolari). La diagnosi differenziale, pertanto, non può essere effettuata con l'agoaspirato (TIR 3 o proliferazione follicolare) ma solo con l'istologia che consente di evidenziare l'invasione della capsula. Oltre alla forma classica del carcinoma follicolare esistono alcune varianti (a cellule chiare, a cellule ossifile di Hurtle, insulare).
Il carcinoma midollare della tiroide può essere monolaterale (nelle forme sporadiche) o multicentrico (nelle forme familiari) e si caratterizza per cellule ricche di granuli positivi per calcitonina.
Il carcinoma indifferenziato (anaplastico) della tiroide, infine, presentare cellule con caratteristiche molto variabili (cellule piccole o talvolta molto grandi) e si caratterizza invariabilmente per un'elevata invasività locale e generale.
Il nodulo tiroideo é presente nel 50% della popolazione e nella donna il tumore della tiroide é la seconda neoplasia, anzi si é visto che i tumori della tiroide sono in crescita in tutto il mondo. L'incidenza del carcinoma papillare é in incremento, con una impennata globale del 70%, ma la mortalità non é aumentata, perché le cure si sono implementate, arricchendosi delle nuove terapie biologiche; per cui occorre ottimizzare la diagnostica e non razionalizzare. La tiroide é palpabile come organo endocrino, e questa possibilità consente di avere un'idea dei noduli, ma di esse solo il 7-10% é possibile apprezzare con l'ispezione-palpazione; viceversa é l'ecografia che consente con le nuove sonde, di avere una accurata diagnosi dei noduli e ci dà modo di entrare con ago sottile, per via ecoguidata, e di porre diagnosi per la cura ed il management dei noduli; da qui abbiamo la possibilità di scegliere la terapia e ridurre i costi. Tuttavia la tecnica dell'ago aspirato necessita di adeguatezza, esperienza e capacità: é proprio lo specialista che deve fare l'agoaspirato, é importante usare la sonda ecografica giusta e l'adeguatezza del campione implementa la capacità diagnostica. Occorre il prelievo di almeno 6 gruppi di tireociti costituiti da 10 cellule epiteliali ben conservate, che vengono strisciati sul vetrino, colorati e studiati in breve tempo, altrimenti é difficile fare diagnosi. Spesso é assai facile repertare un tappeto di cellule infiammatorie ma se ci sono anche poche cellule atipiche, é sempre corretto dare esame come positivo. Occorre valutare se il nodulo é cistico ed in questo caso lo si considera benigno; se esso é iperplastico o c'é durezza e compatezza nella sua cellularità, allora la gravità é crescente; per es. se i margini sono spigolati, se é anecogeno, e se noi abbiamo una forma del nodulo circolare oblungo, con diametro antero-posteriore esteso, rispetto alla larghezza, occorre sospettare la malignità e va indagata la capsula, se essa risulta infiltrata dalle cellule, se il nodulo é ampio si può studiare pezzo a pezzo, per evitare i falsi positivi, gli artefatti. Occorre, perciò, professionalità nella diagnosi. Le alterazioni nucleari, i noduli con cellule ad aspetto "ground glass" sono suggestive per carcinoma papillare e ciò consente di porre diagnosi, ma nessun risultato può essere al 100%, partendo dal solo follicolo. Possiamo considerare una forma follicolare, una anaplastica se c'é la p53, occorre sempre abbinare l'istologia all'aspetto morfologico. Nel ca papillare sono frequenti le metastasi nei linfonodi e viene preso in stadi avanzati, ma altri tumori purché si evidenzia che superano la capsula del nodulo, possono dare frequenti metastasi.

Epidemiologia

Il carcinoma tiroideo é la neoplasia endocrina più frequente(90% circa dei casi). Nelle regioni industrializzate é con trend in salita, in Italia, nel 2014 sono stati diagnosticati circa 16.300 nuovi casi di carcinoma della tiroide (circa il 4% di tutti i nuovi casi di neoplasie maligne) di cui tre quarti nel sesso femminile. Rappresenta circa il 3.8% di tutte le neoplasie. Nelle ultime decadi la sua incidenza é progressivamente aumentata in quasi tutti i Paesi pur con ampia variabilità fra diverse regioni geografiche, soprattutto fra quelle con reddito elevato rispetto a quelle con reddito medio-basso, verosimile espressione di un accesso "più agevole" ai mezzi di diagnosi (rispettivamente, nelle donne, 11,1 / 100.000 vs 4,7/ 100.000 e, negli uomini, 3,6/ 100.000 vs 1,4/ 100.000). L'APC significa variazione di incidenza, in USA c'é incremento di APC DI 6,5 NELLE DONNE e di 5,5 negli uomini, tutti i paesi hanno incremento di APC. L'incremento é per entrambi i generi, per cui perchè ci si chiede, é reale? Dipende dalle procedure diagnostiche? Sembrerebbe che oltre alla diagnosi ed all'uso di tecniche sofisticate di ecografia, ci sono fattori ambientali e socioeconomici, ed il rischio é reale. L'aumento riguarda specialmente i microcarcinomi, e piccoli tumori asintomatici nelle autopsie. Abbiamo dati di screening che mostra come la US della tiroide e dell'agoaspirato si é elevata e l'incidenza del CA é piu 8% e nelle donne dal 18 al 43% nei giovani. In Korea é stato incluso lo screening per la tiroide, per ca e si é osservato incidenza per ca tiroideo. Anche nelle autopsie c'é incremento di ca latenti in autopsia. In USA abbiamo un incremento di tumori localizzati ed incrementi dell'istotipo ca capillifero. La mortalità segna una linea piatta, nel senso che la mortalità é stabile il tumore é sempre di più nelle donne, c'é un eccesso di diagnosi di ca capillifero che viene scoperto nei pazienti asintomatici, e sono le donne. Altri AA parlano di incremento reale, per i tumori di grandi dimensioni che in effetti sono aumentati, e cmq non é ridotta la loro incidenza, per es., non é solo incrementato il ca capillifero ma crescono i tumori di piccoli dimensioni, la mortalità per APC é maggiore negli uomini, sempre per ca della tiroide per i tumori avanzati, forse abbiamo dei tumori più aggressivi, per il capillifero che é più aggressivo e dunque il tumore sembra in incemento reale, forse per carcinogeni che non conosciamo.

Fattori esogeni ed endogeni.

In realtà l'incremento é dovuto anche a ragioni di incremento di fattori cancerogeni, per es. esposizione a radiazioni ionizzanti specie in età giovanile, incremento di introito di iodio, mutazioni di BRAF, obesità e tiroidite autoimmune. Tra i fattori esogeni ricordiamo gli x ray, infatti negli ultimi anni la dose di radiazioni si é incrementata di 6 mSv/anno: un terzo degli esami sono eseguiti nella regione del collo; la TAC é causa del 50% della dose radiante, ed anche col mdc irradiamo di più la tiroide. Le panoramiche dentarie possono dare irradiazione, per cui schermare é imperativo quando si effettuano questi esami. Incidente di Chernobyl. abbiamo imparato da Chernobyl che nei bambini la tiroide é più sensibile, e cosi gli adolescenti sono stati esposti al rischio radioattivo vuol dire che il rischio é latente e chi ha fatto radioterapia, per es. rischia un tumore tiroideo. Lo iodio e la scintigrafia é usata meno oggi, oggi é poco usata, per es. lo iodio 131 a cui si preferisce lo iodio 123. Altri fattori sono l'asbesto, il benzene, la formaldeide, i bisfenoli, eteri ed idrocarburi. Per es. alcune pentole hanno i PBDEs, sono bioaccumulabili, e possono alterare la funzione tiroidea.
Tra i Fattori endogeni, in particolare il ruolo del TSH e l'apporto di iodio, l'assunzione di iodio può incrementare il tipo capillifero, dovuto alla mutazione di BRAF V600E. C'e' correlazione tra mutazione di BRAF e l'apporto di iodio. Col TSH si é visto che é aumentato nei pazienti predisposti alla neoplasia: correlazione positiva tra TSH e cancro della tiroide, sempre per il carcinoma papillifero. Il peso corporeo e l' insulinoresistenza rappresentano fattori che predispongono alle neoplasie tiroidee, anche i paziente obesi sono a rischio per ca della tiroide, sicuramente l'insulinoresistenza é un fattore di rischio; in Sicilia i tumori sono frequenti e danno metastasi in età pediatrica, probabilmente correlato con l'ambiente vulcanico, cosi anche la Finlandia, forse per i contaminanti, i metalli pesanti, ed una biocontaminazione dei residui dell'area vulcanica
Sicuramente, dunque, fattori reali ed incremento apparente per la diagnosi migliorata. La mortalità per carcinoma tiroideo non ha mostrato un parallelo incremento verosimilmente perchè l'aumentata incidenza é da attribuirsi quasi esclusivamente ai piccoli carcinomi papillari che hanno una prognosi nettamente più favorevole degli altri istotipi .
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