La superficie intestinale umana è caratterizzata dalla presenza di una complessa e abbondante flora batterica, che svolge un ruolo importante nel mantenimento della salute e del benessere dell'ospite. La flora batterica del lume intestinale sostanzialmente svolge tre funzioni:
a) promuovere le normali funzionali gastrointestinali
b) favorisce la protezione contro agenti patogeni esterni
c) ha effetti benefici sul metabolismo sistemico.
I batteri commensali endogeni svolgono, inoltre, un ruolo decisivo nel formare e mantenere l'omeostasi gastrointestinale. Questa caratteristica si osserva sia nell'individuo adulto che nel bambino durante tutto il periodo dello sviluppo. Molti studi hanno valutato le interazioni tra batteri ed epitello intestinale non riuscendo però a chiarirle del tutto.
Tra i costituenti dell'epitelio intestinale i lattobacilli vengono spesso utilizzati come probiotici, cioè come microrganismi che, se ingeriti, possono avere effetti benefici sulla salute umana. Le funzioni svolte dal problotici (batteri appartenenti ai generi appartenenti ai generi Lactobacì1us, Bifidobacterium ed Enterococcus,) sono molteplici:
1) azione di barriera che impedisce l'attacco ed il passaggio transmucosale dei batteri patogeni;
2) azione metabolica con la produzione di metaboliti (enzimi, vitamine, acidi, etc) utili all'ospite;
3) azione immunomodulante con induzione di cellule immunocompetenti da parte dell'ospite.
4) produzione di acidi, perossido d'idrogeno e batteriocine che inibiscono la crescita dei patogeni
5) ripristino e stabilizzazione della flora naturale intestinale dopo episodi infettivi.
6) cura della malattia diverticolare
7) impiego nella IBD
Ciò determina la sintesi di diverse citochine e modulare la risposta immunitaria. I problotici sono inoltre in grado di stabilizzare la microfiora intestinale dopo episodi infettivi e/o antibioticoterapia nel bambino. In particolare il Lactobacillus salivarius I 1794 (Proge Farm, Italia) ed il Lactobacillus paracase1 I1688 (Proge Farm, Italia) sono due ceppi di batteri probiotici le cui proprietà immunomodulantì sono già state valutate su cellule mononucleate di sangue periferico ed essi sono in grado di indurre una specifica risposta da parte del sistema immune, in grado di migliorare la risposta immune, sia innata che acquisita. Nell'ambito dei ceppi batterici appartenenti al genere Lactobacìl1us, si annovera la specie plantarum che, in diversi studi, ha mostrato la capacità di indurre il rilascio di citochine da parte di cellule mononucleate di sangue periferico (PBMC)'. In virtù della sua capacità di favorire la produzione di IL-10 da parte di macrofagi e linfociti T della mucosa intestinale, e stato anche proposto l'utilizzo di L. plantarum nel trattamento della IBD) (Inflammatory Bowel Disease)'. Questa attività si estende anche ad altri lattobacilli; per esempio studi recenti hanno dimostrato che Lactobacillus crispatus è in grado di inibire l'adesione di patogeni ad enterociti umani tramite il processo di aggregazione cellulare.
In particolare, cellule presentanti l'antigene (APCs) come monociti, macrofagi e cellule dendritiche (DCs), sono deputate al processing di patogeni e alla presentazione della loro struttura, antigenica alle cellule T, stimolando cosi la risposta immune acquisita. Inoltre, monociti e macrofagi eliminano i microrganismi patogeni sia direttamente attraverso la fagocìtosi, sia indirettamente attraverso la produzione di citochine pro-infiammatorie. In quest'ottica, le citochine più importanti sono rappresentate da alcune interleuchine (IL-4, IL-6, IL-10, IL-12), Interferone-7 (IFN-y) e Fattore di Necrosi Tumorale-alfa (TNF-(alfa).
L'induzione di alcune citochine, e la loro prevalenza rispetto ad altre, assume notevole importanza per il mantenimento dell'omeostasi immunitaria: un aumento di IL4 ed una diminuzione di IL-12 e di TNF-alfa induce, per esempio, la riduzione dei cloni linfocitari con fenotipo Th l ed un aumento dei linfociti Th2, una condizione fondamentale per ridurre il processo infiammatorio. Infine, studi più recenti hanno dimostrato che l'impiego di probiotici può aumentare la risposta anticorpale alla vaccinazione influenzale o ridurre la durata e la sintomatologia degli episodi influenzali, sia nell'adulto che nel bambino, e che queste attività sono correlate direttamente o indirettamente all'azione immunostimolante dei probiotici utilizzati, soprattutto grazie all'azione sull'attività Natural Killer (NK)'.
La possibilità di modulare il sistema immunitario con miscele di ceppi problotici, sia nel senso di ridurre la risposta infiammatoria che di allertare la vigilanza immunitaria, è una opportunità. molto allettante sotto il profilo clinico. Gli effetti di tali preparazioni sono stati provati in numerose condizioni cliniche caratterizzate da disregolazione della risposta immune con esaltazione della componente infiammatoria e/o allergica, dalle malattie infiammatorie croniche dell'intestino alle intolleranze alimentari"-". Come interpretare i risultati da noi ottenuti? Il preparato testato in questo studio, composto da un mix di tre batteri (L. plantaruni P 17630, L. paracasei I l688, L. salivarius 11794) in rapporto 200:4,9:0,1, si è dimostrato in grado di stimolare la produzione di varie citochine con diverso andamento temporale. . L'interleuchina-6 è una proteina multifunzionale che riveste un ruolo importante nella rìsposta infiammatoria acuta, nell'emopoiesi e nella risposta immunitaria, in particolare la IL6 stimola la proliferazione dei linfociti B e, quindi, la secrezione di immunoglobuline. Il suo ruolo nell'infiammazione, che si esprime attraverso l'effetto inibitorio esercitato su TNF(alfa), IL-1 e sull'attivazione di IL-10, è importante soprattutto nella cronicizzazione dell'infiammazione, in quanto media il passaggio dallo stadio acuto a quello cronico",`. Insieme al TNF-(alfa) e alla IL4 la IL-6 forma la triade infiammatoria. Negli esperimenti effettuati si evidenzia un suo incremento sia dopo 24 ore che dopo 6 giorni di stimolazione. La IL-10 è nota anche come Fattore Inibitorio della Sintesi di Citochine (CSIF) ed è prodotta prevalentemente dal monociti. Esprime effetti plelotropici sull'immunoregolazione: inibisce l'espressione di citochine Th1, antigeni MHC di classe Il e di molecole costimolatorie sui macrofagi, aumenta la sopravvivenza e la proliferamone dei linfociti B e, di conseguenza, la produzione di anticorpi. Ha un effetto inibitorio sulla sintesi di citochine pro-infiammatorie quali IL-1, IL3, IL-6, TNF-(alfa), IFN-,y, GMCSF e sulla capacità delle APC di presentare l'antigene". Ciò spiega perché nel monociti dei pazienti con asma grave si riscontra una bassa secrezione di IL-10 e IL-12 21 . L'incremento di IL-10 da noi registrato sia a breve termine (24 ore) sia soprattutto dopo 6 giorni di stimolazione, potrebbe quindi spiegare da una parte gli effetti positivi sulla flogosi intestinale (IBD), effetto ben noto al clinico, e dall'altra la migliore risposta anticorpale osservata in vitro dopo attivazione* linfocitarla 21.
La IL-12 è una citochina che, come PIL-10, ha un'azione sia immunosoppressiva che immunostimolante.- La sua azione biologica principale consiste nell'incrementare la risposta immunitaria cellulo-mediata, stimolando la produzione di IFN-y e TNF-(x da parte di linfociti T-citotossici e cellule NK. Induce inoltre la differenziazione dei linfociti T naive in Thl, evento chiave per i processi di adesione dei patogeni alle mucose intestinali, come dimostrato dalla maggiore propensione all'infezione intestinale da Citrobacter rodentiuni in topi con delezione del gene per la sintesi di IL-12 21. L'IFN-7 è un potente immunoregolatore della risposta cellulo-mediata. La sua azione si esplica nell'attivazione della presentazione dell'antigene da parte dei macrofagi, nell'aumento dell'attività lisosomiale dei macrofagi stessi, nell'incremento dell'attività delle cellule NK, nell'attivazione delle APC e nel promuovere la differenziazione dei linfociti T natve verso la sottopopolazione Thi. Oltre ad avere una spiccata azione immunoregolatoria, I'IFN-7 possiede attività anti-virale aspecifica, inclusa quella verso i virus respiratori e contro vari patogeni intracellulari",". I benefici osservati in studi clinici nel quali la somministrazione long term di probiotici ha ridotto l'impatto della malattia influenzale, in termini di contagio e durata, sono probabilmente da attribuire per la maggior parte all'induzione di questa citochina, le cui concentrazioni erano in questo studio più che triplicate rispetto al basale dopo stimolazione con probiotici. Il TNF-a è la prima citochina ad essere rilasciata in seguito ad infezioni virali e batteriche, soprattutto da Gram-, ed è coinvolta nel processi di infiammazione locale, nell'attivazìone di cellule endoteliali, nel meccanismo di insorgenza della febbre e nell'induzione di proteme della fase acuta (APP)". Dagli esperimenti effettuati si osserva un incremento statisticamente significativo nella produzione di TNF-(xalfa) dopo 24 ore, con una riduzione sensibile dopo 6 giorni di coltura.
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