Il tessuto adiposo, novita' come organo endocrino


Il tessuto adiposo, oltre alla sua funzione primaria come serbatoio energetico,  viene considerato sempre più come una sorgente di ormoni, cioè come un organo endocrino; esso è formato dagli adipociti, che  sono delle cellule particolari, dette anche lipociti,  unità morfo-funzionale del tessuto adiposo, cellule con un grande citoplasma. Il tessuto adiposo produce numerose citochine coinvolte nelle vie dell'infiammazione (TNFα. MCP-1, IL6, leptina, resistina, adiponectina, etc). Alcune di queste citochine sono prodotte dagli adipociti mentre altre sono prodotte dalle cellule infiammatorie che infiltrano il tessuto.

 Il tessuto adiposo si suddivide in tessuto adiposo brunotessuto adiposo bianco. Il tessuto adiposo bruno è rappresentato massimamente alla nascita (<2% peso corporeo); è localizzato nei reni, surreni, pericardio, grandi vasi e mediastino; riccamente innervato a spiccata funzione termo genica, le cellule contengono moltissimi mitocondri; molto ricco il mediastino, in seguito nello sviluppo si riduce. Il tessuto adiposo bianco (o giallo) può avere una prevalente distribuzione intraaddominale e viscerale o superficiale, sottocutanea. Tale distribuzione è importante clinicamente; esiste una distribuzione a pera ed una  a mela, dette rispettivamente di tipo ginoide e di tipo androide. Il tessuto adiposo si accumula a seguito di un sbilancio tra accumulo energetico e dispendio energetico; quest'ultimo è funzione de: 75% metabolismo basale, 10-15% esercizio fisico, 10 % termogenesi facoltativa.
Nell'ultimo caso, la rappresentazione addominale è rischiosa, come diremo appresso. Il tessuto adiposo bruno contiene cellule con tantissimi mitocondri sono deputate alla termogenesi, dislocato in alcune aree specifiche, per es. nel mediastino; più presente nelle prime fasi della vita, nel tempo si riduce e perde anche di significato clinico, per lasciare il posto al tessuto adiposo bianco, con funzione di deposito energetivo.  Il tessuto adiposo è costituito da adipociti, cellule capaci di accumulare trigliceridi e liberare acidi grassi liberi e glicerolo in risposta a vari stimoli, fungendo quindi da riserva di energia.  Il contenuto di grasso dipende da dimensioni e numero degli adipociti; essi possono andare incontro a:

-Ipetrofia (aumento volume)
-Iperplasia (aumento numero, irreversibile)

Le funzioni del tessuto adiposo

Esso ha funzione di isolante termico, di supporto meccanico, di deposito di molecole altamente energetiche, regolazione a lungo termine del bilancio energetico e del comportamento alimentare; inoltre negli ultimi anni prende sempre più piede lo studio della funzione endocrina del tessuto adiposo, che si è visto perfino intervenire sulla riproduzione, tanto da determinare condizioni di "ipogonadismo" nell'obeso e, soprattutto, danno del sistema cardiovascolare. Per capire se un soggetto è obeso si ricorre a misure antropometriche, importante è conoscere, per es. la circonferenza vita. Negli uomini una circonferenza vita minore di 94 va bene, tra 94 e 102 merita attenzione, mentre oltre 102 evidenzia un rischio; nelle donne invece oltre 88 rappresenta un rischio cardio-metabolico, tra 80 e 88 accende un campanello d'allarme, al di sotto di 80 non crea problemi.  Così appare chiaro dagli studi che il tessuto adiposo intra-addominale ha una funzione liposintetica, rilascia acidi grassi ma anche una importante funzione infiammatoria ed endocrina: non è inerte.


  Nella immagine sono rappresentatre 2 donne, l'obesità ginoide o androide non vuol dire in questo caso del maschio o della donna, ma è funzione della distribuzione clinica addominale che è pericolosa per il rischio cardiovasculometabolico. Il grasso sottocutaneo ha funzione liposintetica per la produzione degli acidi grassi, quello addominale o viscerale ha funzione lipolitica. Il tessuto adiposo produce numerose citochine coinvolte nelle vie dell'infiammazione (TNFα. MCP-1, IL6, leptina, resistina, adiponectina, etc). Alcune di queste citochine sono prodotte dagli adipociti mentre altre sono prodotte dalle cellule infiammatorie che infiltrano il tessuto. Il t. adiposo libera liponectina, fattori di adesione, PAI-, TNFalfa , fattori di crescita. Il t. adiposo richiama macrofagi, specie se è abbondante, gli adipociti rilasciato adipochine e citochine, che sono rilasciate anche dal t. infiammatorio che infiltra il grasso. I più importanti sono il TNF alfa. Esso è rilasciato dai macrofagi ed ha un ruolo essenziale nella insulinoresistenza, sapete che il recettore per l'insulina ha 4 catene e deve essere fosforilato; ebbene TNF blocca il recettore e chi è molto obeso ha per tale ragione insulinoresistenza, questo, però,  è solo  uno dei meccanismi che correlano l'obesità viscerale all'insulinoresistenza ed al diabete.

Altro ormone interessante liberato dal tessuto adiposo è la leptina, il primo ormone studiato con cui si capisce che è un organo endocrino, è l'ormone della lipostabilità: trasmette all'organismo un segnale specifico che blocca l'introito di energia e grasso quanto tale introito è eccessivo, quindi si comporta come ormone insulino-sensibilizzante, cioè un ormone buono che migliora l'ossidazione degli acidi grassi circolanti, quindi svolge un ruolo di ottimizzazione nel metabolismo lipidico e glucidico. Poi abbiamo  la resistina: si chiama cosi perché negli alimenti da esperimento si pensava che avesse un ruolo nella determinazione di insulinoresistenza, perchè la sua presenza sembrava correlata alla condizione di diabete, ma ci sono studi contrastanti in merito. Gli ormoni adipochine impattano molti apparati; le adipochine nel SNC regolano per esempio il centro fame/sazietà, fondamentale per il comportamento alimentare; il secondo punto di azione è a livello epatico dove regolano il metabolismo lipidico e quindi regolano la quantità di t. adiposo e limitano gli acidi grassi circolanti; la maggior parte svolge un'azione infiammatoria, tutti i farmaci sono implicati nel controllo rischio cardio vascolare, impattano la produzione di NO che regola il tono del vaso, se io rilascio NO in maggiore o minore quantità, attraverso la NOS sintetasi, il NO regola il tono vasale, l'adipochina  regola la NOS. Il tessuto adiposo in sé ha dei meccanismi ormonali che lo autolimitano, ne regolano per esempio la differenziazione cellulare, e cosi pure influenza il sistema immune: parliamo di TNF alfa, citochine, di immunità naturale che interviene subito prima che si stabilisca quello cellulo mediata. La leptina è il primo ormone individuato, viene prodotto dal gene OP, ed è stato identificato nel topino. Si pensava che l'obesità dipendesse o dalla mancata secrezione di leptina e si parlava di leptino-resistenza; esistono delle forme di mancata secrezione di leptina, ma il ruolo della leptina non è cosi predominante nella obesità.  La adiponectina è secreta dagli adipociti è insulinosensibilizzante sul t. adiposo, anche questa agisce attraverso il suo recettore.
 

Principali adipochine e loro funzioni

-Leptina: Regolazione della sazietà, appetito, introito di cibo, spesa energetica ed attività, fertilità, aterogenesi ed induce la crescita, inibisce l'accumulo di lipidi nei tessuti; max obesi sono leptino-resistenti; la leptino-resistenza non inibisce fame, non aumenta dispendio energetico e favorisce steatosi, lipotossicità e lipoapoptosi.
-Adiponectina: azione antidiabetogena, anti-aterosclerotica ed anti-infiammatoria ed adipogenetica, potenzia la sensibilità all'insulina riducendo i TG nei tessuti mediante attivazione della beta-ox e iperespressione di UCP2; i suoi livelli sono ridotti nei topi obesi per dieta iperlipidica o geneticamente obesi (db/db e KKAy)
-TNFa: Pro-inflammatoria, causa insulino-resistenza per fosforilazione in Ser di IRS-I, inibizione del segnale del Ins Rec
- Resistina: Ruolo ancora molto controverso; negli animali di laboratorio induce insulino-resistenza; disfun endoteliale; associata in modo variabile con CHD e complicanze del diabete
-IL-lp: Pro-inflammatoria
-FGF21: Stimola l'introduzione di glucosio dentro gli adipociti, incremente la termogenesi, la spesa energetica, l'utilizzo del graaso, abbassa glucosio e trigliceridi
-Retinol binding: correlato alla insulino-resistenza, ed alla distribuzione della proteina per il grasso viscerele protein-4 (RBP4)
-Vaspin: decrementa l'introito di cibo, incrementa la iperglicemia
-Visfatin/PBEF/Nampt: Nampt-mediated systemic NAD biosynthesis è critica per la funzione beta cellulare
-Monocyte Chemoattractant protein, promuove le proteine chemiotattiche e lachemotactic protein- adipose tissue inflammation 1 (MCP-1)
-Progranulin: Promuove l'infiammazione del tessuto adiposo
-DPP-4: Degrada GIP e GLP-1 Inhibitors nell'uso clinico per la cura del DMT2
-BMP-7: Stimola la adipogenesi di tessuto grasso bruno, riduce l'introito di cibo ed incrementa la spesa energetica
 

Ruolo del tessuto adiposo su organi ed apparati


In sintesi, il tessuto adiposo ha una influenza su numerosi organi ed apparati:
- sul sistema immune: svolge un ruolo nella attrazione e differenziazione cellulare nella cura delle ferite
- tramite gli adipociti ed altre cellule adipose svolge un ruolo nella sensibilità insulinica al glucosio e secrezione di adipochina per il trasporto lipidico, differenziazione e crescita cellulare, distribuzione del grasso.
- cuore e vasi, gioca un ruolo sulla pressione del sangue, funzione endoteliale, contrattilità muscolare cardiaca, delle cellule del muscolo liscio
- sul fegato: sensibilità insulinica, accumulo dei lipidi, secrezione di epatochine e metabolismo dei lipidi, fattori di crescita
- pancreas, secrezione insulina, secrezione di glucagone, sensibilità insulinica
- cervello, appetito, sazietà, spesa energetica, attività.


Ruolo della leptina

Si tratta di un ormone prodotto dal tessuto adiposo (gene OB) 16 KDa; la stimolazione della sua produzione è ad opera di insulina e glucocorticoidi. Agisce a livello ipotalamico come regolatore dell'assunzione del cibo e segnala al cervello che il corpo ha già avuto abbastanza da mangiare. La totale mancanza o la resistenza, insensibilità,  alla leptina provoca iperfagia, obesità, diabete, ed una varietà di anomalie neuroendocrine e disfunzioni del sistema immunitario. Quando le riserve lipidiche aumentano, le cellule adipose bianche accelerano la sintesi di leptina per segnalare all'ipotalamo che occorre ridurre l'assunzione di cibo. I livelli di leptina sono più alti nelle donne che nell'uomo, in parte perché è espressa in maggior quantità nel tessuto adiposo sottocutaneo, che nel viscerale, e le donne hanno un'alta proporzione  di grasso sottocutaneo.
In condizioni normali, fisiologiche, i livelli di leptina aumentano dopo il pasto e si riducono nel digiuno prolungato e durante la notte, fino al mattino; la sua secrezione avviene in maniera pulsatile; la sua produzione è proporzionale alla massa grassa presente nell'organismo (maggiori negli obesi, minori nelle persone magre). I livelli di leptina sono più alti nelle donne che nell'uomo, in parte perché è espressa in maggior quantità nel tessuto adiposo sottocutaneo, che nel viscerale, e le donne hanno un'alta proporzione di grasso sottocutaneo. La Leptina agisce nella cellula tramite il suo recettore di membrana OB-R. Agisce come ormone lipostatico, nel periodo post-prandiale e stimola il centro della sazietà perchè blocca il centro della fame. Riduce perciò l'assunzione di cibo in correlazione all'incremento di insulina. La leptina trova il suo recettore a livello dei t. periferici. La via di segnale è quella delle JAK/STAT. Il legame leptina-recettore, attiva una fosforilasi JAK, induce la dimerizzazione di quest'ultimo ed anche l'attivazione delle proteine JAK, che sono capaci di fosforilare entrambi i monomeri del recettore. Questa fosforilazione crea siti nel recettore a cui si legano le proteine STAT, che sono trasduttori del segnale ed attivatori della trascrizione. Queste vengono anch'esse fosforilate dalla JAK, dopodicche' lasciano il recettore e si accoppiano, formando dimeri. I dimeri di STAT fosforilate si legano a sequenze specifiche di DNA, promuovendo l'espressione di alcuni geni. La malattia può risiedere in alterata trascrizione genica, con alterato metabolismo dei FFA. Sostanzialmente la leptina o stimola o blocca le proteine deputate al metabolismo, per es. se stimolo la sintesi della lipoproteinlipasi, aumentano i trigliceridi, se blocco o rallenta la lipoproteinlipasi e si ottiene l'effetto opposto. La leptina però nel complesso ha un'azione lipostatica: agisce primariamente nell'ipotalamo, la somministrazione diminuisce l'assunzione del cibo e il peso corporeo. La sua azione è mediata, almeno in parte, dal neuropeptide y (NPY), un potente stimolatore dell'assunzione del cibo, su cui agisce in maniera soppressiva; svolge effetti diversi a livello vascolare, sintetizzabili in rialzo dei valori tensivi (ipertensione), azione ipertrofizzante delle cellule cardiache, dunque gli effetti sono molteplici.  negli adipociti diminuisce la sintesi degli acidi grassi, come la secrezione di insulina dalle cellule beta pancreatiche. La totale mancanza o la resistenza, insensibilità, alla leptina provoca iperfagia, obesità, diabete, ed una varietà di anomalie neuroendocrine e disfunzioni del sistema immunitario.

Adiponectina

L'adiponectina è una proteina di 244 amminoacidi, appartenente alla categoria delle adipochine. Come tale viene sintetizzata dalle cellule del tessuto adiposo, in particolare dagli adipociti bianchi maturi, e con la sua azione influenza la funzionalità e l'attività strutturale di altri tessuti. L'adiponectina è un ormone proteico che modula alcuni processi metabolici, inclusa la regolazione del glucosio e il catabolismo degli acidi grassi. L'adiponectina è l'unica proteina prodotta dal tessuto adiposo che subisce down-regulation in relazione all'eccesso ponderale e che svolge una funzione di protezione nei confronti delle alterazioni metaboliche.

 La sintesi e secrezione di adiponectina è regolata da diversi meccanismi; fra questi, è stato dimostrato che l'insulina stimola l'espressione del gene dell'adiponectina e la sua produzione da adipociti in coltura e che sia l'insulina che l'insulin-like growth factor-1 aumentano la sintesi di adiponectina negli adipociti isolati dal tessuto adiposo viscerale. Per quanto riguarda il meccanismo di azione dell'adiponectina, si conoscono due recettori specifici, adipoR1, prevalente nel muscolo scheletrico, e adipoR2, principalmente espresso nel fegato. Entrambi i recettori, presenti anche nei monociti e macrofagi umani, mediano l'ossidazione degli acidi grassi e l'uptake di glucosio. I recettori dell'adiponectina sono espressi anche nel tessuto cardiaco. Se aumentano i  livelli di adiponectina migliora la tolleranza al glucosio, si riduce l'insulinoresistenza con azione benefica per il rischio di aterosclerosi, e riduzione del livello di trigliceridi in circolo, se invece si riduce, allora l'azione è contraria. Se aumenta il t. adiposo i livelli di adiponectina restano normali, l'unico cavaliere bianco, man man che aumenta il t. adiposo i livelli sono bassi. L'altra cosa importante è questa, cioè che aumenta il t. adiposo gli adipociti di grandi dimensioni muoiono per apoptosi, una volta che muoiono arrivano i macrofagi che portano molecole si adesione e citochine, cioè avremo un tessuto adiposo infiammato negli obesi con rilascio di fattori di infiammazione. L' eccessivo aumento volumetrico degli adipociti causato dall'accumulo di trigliceridi, ne determina la morte e la conseguente lisi da parte dei macrofagi che aggrediscono i vacuoli lipidici con ulteriore aumento dello stato infiammatorio dell'organismo. Il numero di macrofagi presenti nel tessuto adiposo è proporzionale al grado di obesità, o meglio all'ipertrofia degli adipociti. Si ha così una reazione da corpo estraneo con conseguente infiammazione cronica che può causare importanti malattie metaboliche.
 

indice