Il tessuto adiposo, oltre alla sua funzione primaria come serbatoio energetico, viene considerato sempre più come una sorgente di ormoni, cioè come un organo endocrino; esso è formato dagli adipociti, che sono delle cellule particolari, dette anche lipociti, unità morfo-funzionale del tessuto adiposo, cellule con un grande citoplasma. Il tessuto adiposo produce numerose citochine coinvolte nelle vie dell'infiammazione (TNFα. MCP-1, IL6, leptina, resistina, adiponectina, etc). Alcune di queste citochine sono prodotte dagli adipociti mentre altre sono prodotte dalle cellule infiammatorie che infiltrano il tessuto.
Il
tessuto adiposo si suddivide in tessuto adiposo bruno e tessuto adiposo bianco. Il
tessuto adiposo bruno è rappresentato massimamente alla nascita (<2%
peso corporeo); è localizzato nei reni, surreni, pericardio, grandi vasi e
mediastino; riccamente innervato a spiccata funzione termo genica, le cellule
contengono moltissimi mitocondri; molto ricco il mediastino, in seguito nello sviluppo
si riduce.
Il tessuto adiposo bianco (o giallo) può avere una prevalente
distribuzione intraaddominale e viscerale o superficiale, sottocutanea. Tale
distribuzione è importante clinicamente; esiste una distribuzione a pera
ed una a mela, dette rispettivamente di tipo ginoide e di
tipo androide.
Il tessuto adiposo si accumula a seguito di un sbilancio tra
accumulo energetico e dispendio energetico; quest'ultimo è funzione de: 75%
metabolismo basale, 10-15% esercizio fisico, 10 % termogenesi facoltativa.
Nell'ultimo caso, la rappresentazione addominale è rischiosa,
come diremo appresso.
Il tessuto adiposo bruno contiene cellule con
tantissimi mitocondri sono deputate alla termogenesi, dislocato in alcune aree
specifiche, per es. nel mediastino; più presente nelle prime fasi della vita, nel tempo si riduce e perde
anche di significato clinico, per lasciare il posto al tessuto adiposo bianco,
con funzione di deposito energetivo.
Il tessuto adiposo è costituito da adipociti, cellule capaci di accumulare
trigliceridi e liberare acidi grassi liberi e glicerolo in risposta a vari
stimoli, fungendo quindi da riserva di energia.
Il contenuto di grasso dipende da dimensioni e numero degli adipociti; essi
possono andare incontro a:
Esso ha funzione di isolante termico, di supporto meccanico, di deposito di molecole altamente energetiche, regolazione a lungo termine del bilancio energetico e del comportamento alimentare; inoltre negli ultimi anni prende sempre più piede lo studio della funzione endocrina del tessuto adiposo, che si è visto perfino intervenire sulla riproduzione, tanto da determinare condizioni di "ipogonadismo" nell'obeso e, soprattutto, danno del sistema cardiovascolare. Per capire se un soggetto è obeso si ricorre a misure antropometriche, importante è conoscere, per es. la circonferenza vita. Negli uomini una circonferenza vita minore di 94 va bene, tra 94 e 102 merita attenzione, mentre oltre 102 evidenzia un rischio; nelle donne invece oltre 88 rappresenta un rischio cardio-metabolico, tra 80 e 88 accende un campanello d'allarme, al di sotto di 80 non crea problemi. Così appare chiaro dagli studi che il tessuto adiposo intra-addominale ha una funzione liposintetica, rilascia acidi grassi ma anche una importante funzione infiammatoria ed endocrina: non è inerte.
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Nella immagine sono rappresentatre 2
donne, l'obesità ginoide o androide non vuol dire in questo caso del maschio o
della donna, ma è funzione della distribuzione clinica addominale che è
pericolosa per il rischio cardiovasculometabolico. Il grasso sottocutaneo ha funzione liposintetica per la produzione degli
acidi grassi, quello addominale o viscerale ha funzione lipolitica. Il tessuto
adiposo produce numerose citochine coinvolte nelle vie dell'infiammazione (TNFα.
MCP-1, IL6, leptina, resistina, adiponectina, etc). Alcune di queste citochine
sono prodotte dagli adipociti mentre altre sono prodotte dalle cellule
infiammatorie che infiltrano il tessuto. Il t. adiposo libera liponectina, fattori di adesione, PAI-, TNFalfa , fattori di crescita. Il t.
adiposo richiama macrofagi, specie se è abbondante, gli adipociti rilasciato
adipochine e citochine, che sono rilasciate anche dal t. infiammatorio che
infiltra il grasso. I più importanti sono il TNF alfa. Esso è rilasciato
dai macrofagi ed ha un ruolo essenziale nella insulinoresistenza, sapete che
il recettore per l'insulina ha 4 catene e deve essere fosforilato; ebbene TNF blocca il
recettore e chi è molto obeso ha per tale ragione insulinoresistenza, questo,
però, è solo uno dei meccanismi che correlano l'obesità viscerale
all'insulinoresistenza ed al diabete.
Altro ormone interessante liberato dal tessuto adiposo è la leptina, il primo ormone studiato con cui si capisce che è un organo endocrino, è l'ormone della lipostabilità: trasmette all'organismo un segnale specifico che blocca l'introito di energia e grasso quanto tale introito è eccessivo, quindi si comporta come ormone insulino-sensibilizzante, cioè un ormone buono che migliora l'ossidazione degli acidi grassi circolanti, quindi svolge un ruolo di ottimizzazione nel metabolismo lipidico e glucidico. Poi abbiamo la resistina: si chiama cosi perché negli alimenti da esperimento si pensava che avesse un ruolo nella determinazione di insulinoresistenza, perchè la sua presenza sembrava correlata alla condizione di diabete, ma ci sono studi contrastanti in merito. Gli ormoni adipochine impattano molti apparati; le adipochine nel SNC regolano per esempio il centro fame/sazietà, fondamentale per il comportamento alimentare; il secondo punto di azione è a livello epatico dove regolano il metabolismo lipidico e quindi regolano la quantità di t. adiposo e limitano gli acidi grassi circolanti; la maggior parte svolge un'azione infiammatoria, tutti i farmaci sono implicati nel controllo rischio cardio vascolare, impattano la produzione di NO che regola il tono del vaso, se io rilascio NO in maggiore o minore quantità, attraverso la NOS sintetasi, il NO regola il tono vasale, l'adipochina regola la NOS. Il tessuto adiposo in sé ha dei meccanismi ormonali che lo autolimitano, ne regolano per esempio la differenziazione cellulare, e cosi pure influenza il sistema immune: parliamo di TNF alfa, citochine, di immunità naturale che interviene subito prima che si stabilisca quello cellulo mediata. La leptina è il primo ormone individuato, viene prodotto dal gene OP, ed è stato identificato nel topino. Si pensava che l'obesità dipendesse o dalla mancata secrezione di leptina e si parlava di leptino-resistenza; esistono delle forme di mancata secrezione di leptina, ma il ruolo della leptina non è cosi predominante nella obesità. La adiponectina è secreta dagli adipociti è insulinosensibilizzante sul t. adiposo, anche questa agisce attraverso il suo recettore.
-Leptina: Regolazione della sazietà, appetito, introito di cibo,
spesa energetica ed attività, fertilità, aterogenesi ed induce la crescita,
inibisce l'accumulo di lipidi nei tessuti; max obesi sono leptino-resistenti; la
leptino-resistenza non inibisce fame, non aumenta dispendio energetico e
favorisce steatosi, lipotossicità e lipoapoptosi.
-Adiponectina: azione antidiabetogena, anti-aterosclerotica ed anti-infiammatoria
ed adipogenetica, potenzia la sensibilità all'insulina riducendo i TG nei
tessuti mediante attivazione della beta-ox e iperespressione di UCP2; i suoi livelli
sono ridotti nei topi obesi per dieta iperlipidica o geneticamente obesi (db/db e
KKAy)
-TNFa: Pro-inflammatoria, causa insulino-resistenza per fosforilazione in
Ser di IRS-I, inibizione del segnale del Ins Rec
- Resistina: Ruolo ancora molto controverso; negli animali di laboratorio
induce insulino-resistenza; disfun endoteliale; associata in modo variabile con
CHD e complicanze del diabete
-IL-lp: Pro-inflammatoria
-FGF21: Stimola l'introduzione di glucosio dentro gli adipociti, incremente la
termogenesi, la spesa energetica, l'utilizzo del graaso, abbassa glucosio e
trigliceridi
-Retinol binding: correlato alla insulino-resistenza, ed alla distribuzione della
proteina per il grasso viscerele protein-4 (RBP4)
-Vaspin: decrementa l'introito di cibo, incrementa la iperglicemia
-Visfatin/PBEF/Nampt: Nampt-mediated systemic NAD biosynthesis è critica per la
funzione beta cellulare
-Monocyte Chemoattractant protein, promuove le proteine chemiotattiche e
lachemotactic protein- adipose tissue inflammation 1 (MCP-1)
-Progranulin: Promuove l'infiammazione del tessuto adiposo
-DPP-4: Degrada GIP e GLP-1 Inhibitors nell'uso clinico per la cura del DMT2
-BMP-7: Stimola la adipogenesi di tessuto grasso bruno, riduce l'introito di cibo
ed incrementa la spesa energetica
In sintesi, il tessuto adiposo ha una influenza su numerosi organi ed apparati:
- sul sistema immune: svolge un ruolo nella attrazione e differenziazione
cellulare nella cura delle ferite
- tramite gli adipociti ed altre cellule adipose svolge un ruolo nella
sensibilità insulinica al glucosio e secrezione di adipochina per il trasporto
lipidico, differenziazione e crescita cellulare, distribuzione del grasso.
- cuore e vasi, gioca un ruolo sulla pressione del sangue, funzione endoteliale,
contrattilità muscolare cardiaca, delle cellule del muscolo liscio
- sul fegato: sensibilità insulinica, accumulo dei lipidi, secrezione di
epatochine e metabolismo dei lipidi, fattori di crescita
- pancreas, secrezione insulina, secrezione di glucagone, sensibilità insulinica
- cervello, appetito, sazietà, spesa energetica, attività.
Si tratta di un ormone prodotto dal tessuto adiposo (gene OB) 16 KDa; la
stimolazione della sua produzione è ad opera di insulina e glucocorticoidi.
Agisce a livello ipotalamico come regolatore dell'assunzione del cibo e segnala al cervello che il corpo ha già avuto abbastanza da mangiare.
La totale mancanza o la resistenza, insensibilità, alla leptina provoca
iperfagia, obesità, diabete, ed una varietà di anomalie neuroendocrine e
disfunzioni del sistema immunitario.
Quando le riserve lipidiche aumentano, le cellule adipose bianche accelerano la
sintesi di leptina per segnalare all'ipotalamo che occorre ridurre l'assunzione
di cibo. I livelli di leptina sono più alti nelle donne che nell'uomo, in parte
perché è espressa in maggior quantità nel tessuto adiposo sottocutaneo, che nel
viscerale, e le donne hanno un'alta proporzione di grasso sottocutaneo.
In condizioni normali, fisiologiche, i livelli di leptina
aumentano dopo il pasto e si riducono nel digiuno prolungato e durante la notte, fino al mattino;
la sua secrezione avviene in maniera pulsatile; la sua produzione è proporzionale
alla massa grassa presente nell'organismo (maggiori negli obesi, minori nelle
persone magre).
I livelli di leptina sono più alti nelle donne che nell'uomo, in parte perché è
espressa in maggior quantità nel tessuto adiposo sottocutaneo, che nel
viscerale, e le donne hanno un'alta proporzione di grasso sottocutaneo.
La Leptina agisce nella cellula tramite il suo recettore di membrana OB-R.
Agisce come ormone lipostatico, nel periodo post-prandiale e stimola il
centro
della sazietà perchè blocca il centro della fame. Riduce perciò l'assunzione di cibo
in correlazione all'incremento di insulina. La leptina trova il suo recettore a
livello dei t. periferici.
La via di segnale è quella delle JAK/STAT.
L'adiponectina è una proteina di 244 amminoacidi, appartenente alla categoria delle adipochine. Come tale viene sintetizzata dalle cellule del tessuto adiposo, in particolare dagli adipociti bianchi maturi, e con la sua azione influenza la funzionalità e l'attività strutturale di altri tessuti. L'adiponectina è un ormone proteico che modula alcuni processi metabolici, inclusa la regolazione del glucosio e il catabolismo degli acidi grassi. L'adiponectina è l'unica proteina prodotta dal tessuto adiposo che subisce down-regulation in relazione all'eccesso ponderale e che svolge una funzione di protezione nei confronti delle alterazioni metaboliche.
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La sintesi e secrezione di adiponectina è regolata da diversi meccanismi; fra questi, è stato dimostrato che l'insulina stimola l'espressione del gene dell'adiponectina e la sua produzione da adipociti in coltura e che sia l'insulina che l'insulin-like growth factor-1 aumentano la sintesi di adiponectina negli adipociti isolati dal tessuto adiposo viscerale. Per quanto riguarda il meccanismo di azione dell'adiponectina, si conoscono due recettori specifici, adipoR1, prevalente nel muscolo scheletrico, e adipoR2, principalmente espresso nel fegato. Entrambi i recettori, presenti anche nei monociti e macrofagi umani, mediano l'ossidazione degli acidi grassi e l'uptake di glucosio. I recettori dell'adiponectina sono espressi anche nel tessuto cardiaco. Se aumentano i livelli di adiponectina migliora la tolleranza al glucosio, si riduce l'insulinoresistenza con azione benefica per il rischio di aterosclerosi, e riduzione del livello di trigliceridi in circolo, se invece si riduce, allora l'azione è contraria.
Se aumenta il t.
adiposo i livelli di adiponectina restano normali, l'unico cavaliere bianco, man
man che aumenta il t. adiposo i livelli sono bassi. L'altra cosa importante è
questa, cioè che aumenta il t. adiposo gli adipociti di grandi dimensioni
muoiono per apoptosi, una volta che muoiono arrivano i macrofagi che portano
molecole si adesione e citochine, cioè avremo un tessuto adiposo infiammato
negli obesi con rilascio di fattori di infiammazione. L' eccessivo aumento
volumetrico degli adipociti causato dall'accumulo di trigliceridi, ne determina
la morte e la conseguente lisi da parte dei macrofagi che aggrediscono i vacuoli
lipidici con ulteriore aumento dello stato infiammatorio dell'organismo. Il
numero di macrofagi presenti nel tessuto adiposo è proporzionale al grado di
obesità, o meglio all'ipertrofia degli adipociti. Si ha così una reazione da
corpo estraneo con conseguente infiammazione cronica che può causare importanti
malattie metaboliche.