La crescita determina un aumento sia del numero sia delle dimensioni delle cellule.
L'importanza relativa di tali processi varia da organo a organo e con l'età. Il
controllo e l'integrazione dell'accrescimento variano tra i tessuti e con gli stadi
dello sviluppo.
Lo sviluppo prenatale è un esempio della complessità dei meccanismi di controllo e di integrazione della crescita. In questo periodo una singola cellula diventa un organismo complesso, con miliardi di cellule integrate.
La velocità di accrescimento è sorprendente; il periodo più rapido è il secondo trimestre.
L'accrescimento prenatale può essere sotto il controllo di meccanismi diversi da quelli che agiscono nel periodo postnatale. La velocità di crescita prenatale dipende dal flusso sanguigno uterino e da altri fattori materni e, in misura minore, da fattori che determinano la statura finale; l'ormone della crescita e gli ormoni tiroidei hanno minore importanza nella crescita prenatale.
Esiste una debole relazione tra lunghezza alla nascita e statura del soggetto adulto (r = 0,3); a due anni di età questa relazione è più stretta (r = 0,7), indicando che i fattori che influenzano la statura dell'adulto operano precocemente nella vita postnatale.
La statura è un carattere poligenico, per cui non è semplice prevedere l'altezza
definitiva di ogni bambino sulla base di fattori genetici. Ciò nonostante, esiste
una correlazione tra altezza media dei genitori e altezza media raggiunta dai figli.
Il secondo elemento importante che influenza l'accrescimento è la nutrizione. Gravi carenze alimentari, per esempio malnutrizione globale (marasma) o kwashiorkor, così come deficit selettivi di vitamine o minerali, provocano anomalie dell'accrescimento.
Negli ultimi cento anni si è verificata una tendenza all'aumento di statura, che
può essere dovuta al miglioramento della dieta, specialmente all'introduzione di
una maggiore quantità di proteine durante il periodo infantile di crescita rapida.
L'ormone della crescita (growth hormone, GH), od ormone somatotropo, svolge un ruolo centrale nell'accrescimento, dalla nascita fino al termine della pubertà. In presenza di una carenza totale di GH, l'accrescimento staturale (o lineare) arriva a circa metà o un terzo del normale. Inoltre, il GH partecipa al controllo dei processi anabolici durante tutta la vita. Il GH appartiene a una famiglia di ormoni che comprende la prolattina ipofisaria e il lattogeno placentare.
La forma più comune di GH presente in circolo e nell'ipofisi è una proteina di 22 kDa ("22K"). Questo ormone è stato purificato e sequenziato. Esiste una seconda forma di GH, di 20 kDa ("20K codificata dal medesimo gene della precedente, a catena più corta. In questa forma non è trascritto il segmento di un esone codificante del gene. Non è chiaro se questa variante svolga funzioni metaboliche importanti: essa promuove la crescita come la forma 22K, ma ha minori effetti sul metabolismo glucidico.
La secrezione di GH è controllata dall'ipotalamo in senso negativo sia positivo. La somatostatina o fattore inibente la secrezione dell'ormone somatotropo (somatotropin release-inhibiting factor, SRIF), un peptide di 14 aminoacidi, è ampiamente diffusa in altri tessuti oltre l'ipotalamo ed è un potente inibitore della secrezione di molti ormoni, elusi insulina, glucagone e gastrina. L'azione biologica dell'ormone stimolante la secrezione GH (GH-releasing hormone, GHRH), o somatocrinina, è correlata ai primi 29 aminoacidi dei 44 che costituiscono il peptide completo e, in particolare, alla sequenza aminoterminale.
Pazienti affetti da un deficit di GH idiopatico presentano più difficilmente un deficit di GHRH piuttosto che una mancata formazione di GH a livello ipofisario. Infatti, oltre la metà dei pazienti con deficit di GH risponde alla somministrazione pulsatile prolungata di GHRH con un incremento dei livelli plasmatici di GH e con una velocità di crescita accelerata. La secrezione di somatostatina e GRH (e quindi la secrezione di GH) è influenzata da numerosi fattori.
I centri nervosi superiori esercitano effetti negativi e positivi sulla secrezione di GHRH e SRIF attraverso le sinapsi che termina livello ipotalamico. Inoltre, sia il GH che i fattori di crescita insulino-simili (insulin-like growth factors, IGF), controllati dal GH, influenzano la secrezione o l'azione di GHRH e SRIF secrezione di GH è pulsatile e l'emivita plasmatica dell'ormone è relativamente breve (10-15 minuti). Una parte significativa del GH nel siero è legata a una proteina strutturalmente correlata al recettore del GH (GH-binding protein, GHBP) maggiore secrezione di GH avviene durante il sonno, specialmente nel terzo e quarto stadio, benché piccole quantità di siano secrete durante il periodo di veglia.
Anche se il GH può esercitare alcuni effetti diretti sulla crescita, la maggior parte di questi effetti è mediata dagli IGF o somatomedine. I due IGF umani (IGF-I e IGF-II) hanno una struttura omologa per il 50% all'insulina e per il 70% presentano un'omologia reciproca. La somatomedina C (SM-C) e l'IGF-I sono funzionalmente e strutturalmente equivalenti. I peptidi IGF sono strettamente legati a sei proteine plasmatiche specifiche (IGF-binding protein IGFBP) e hanno un'emivita di diverse ore.
I livelli di IGF-1 e IGFBP-3 dipendono dalla secrezione di GH e di conseguenza,
sono alti nell'acromegalia e bassi nell'ipopituitarismo. I loro livelli dipendono
anche dall'età: sono bassi nella prima infanzia, presentano un picco durante l'adolescenza
e una diminuzione dopo i 50 anni. I livelli plasmatici di IGF-II sono influenzati
anche da una minima quantità di GH, ma un'ipersecrezione patologica di GH non ne
determina un ulteriore aumento. Perciò i livelli di IGF-II sono bassi nell'ipopituitarismo,
ma non sono elevati nell'acromegalia. I livelli plasmatici di IGF-II sono costanti
dall'età di un anno fino a oltre l'ottavo decennio di vita.
Diversamente da quanto osservato in caso di carenza di GH, la mancanza totale degli
ormoni tiroidei determina un arresto quasi completo della crescita. Perciò un'adeguata
funzionalità tiroidea è indispensabile per una crescita normale. Molti sono i meccanismi
possibili per spiegare questo fenomeno: gli ormoni tiroidei esercitano un effetto
diretto sul metabolismo cellulare e la mancanza di tali ormoni risulta in una diminuita
secrezione di GH in risposta agli stimoli. Inoltre, l'azione dell'IGF-I sulle cartilagini
può essere mediata dagli ormoni tiroidei.
Androgeni ed estrogeni esercitano la loro maggiore stimolazione sull'accrescimento durante la pubertà. Lo scatto di crescita puberale è in gran parte dovuto a questi ormoni. Gli androgeni stimolano direttamente la crescita e la maturazione di ossa, cartilagini e muscolo.
Gli estrogeni esplicherebbero due azioni: a bassi livelli
avrebbero azione di stimolo sull'accrescimento, ad alti livelli azione inibitoria.
Inoltre, gli estrogeni sono responsabili della saldatura delle epifisi e dell'arresto
della crescita lineare.
L'insulina ha una forte azione anabolica, indipendente dai suoi effetti sul metabolismo
dei carboidrati, che coinvolge la sintesi proteica e la divisione cellulare. La
macrosomia dei figli di madri diabetiche può essere la conseguenza degli alti livelli
di insulina plasmatica nel feto. L'analogia strutturale tra insulina e IGF e la
capacità dell'insulina di legarsi ai recettori per l'IGF-I possono spiegare molti
effetti dell'ipersinsulinismo. Del resto, su alcuni tipi di cellule l'insulina a
basse concentrazioni ha di per sé un'azione stimolante l'accrescimento.
II fattore di crescita nervoso, appartenente strutturalmente alla famiglia dell'insulina-IGF, esplica un'azione di sviluppo su neuroni simpatici e probabilmente di mantenimento e riparazione di altri neuroni.
Il fattore di crescita dell'epidermide
esplica una potente azione sulla maturazione della cute ma agisce anche su altri
tipi di cellule. Il fattore di crescita di derivazione piastrinica è liberato dalle
piastrine durante la coagulazione ed esercita un'azione mitogena su molte cellule.
Rimangono ancora da chiarire il ruolo fisiologico e l'interazione con altri meccanismi
di controllo da parte di questi fattori di crescita.
La maggior parte degli individui di bassa statura non presenta una vera e propria malattia, ma deviazioni dal normale ritmo di crescita. Di conseguenza, il primo passo consiste nell'individuare i soggetti che presentano variazioni normali della statura e che non richiedono una terapia.
Un fattore importante nella diagnosi differenziale degli ipostaturismi è la determinazione del percentile di altezza del paziente confrontato con quello dei coetanei. Tale fattore è determinato usando un nomogramma. Una retta viene tracciata tra i punti corrispondenti all'età e all'altezza del paziente. L'intercetta sulla destra della scala stima il numero delle deviazioni standard (DS) dall'altezza media per quell'età. In genere, quanto più il paziente si discosta dall'altezza media per l'età, tanto più verosimilmente si è in presenza di una malattia. Un'altezza entro 2 DS indica che il paziente è nei limiti della norma.
La velocità di crescita del paziente dovrà essere calcolata, quando possibile, dai dati di crescita già esistenti o dall'osservazione periodica. Una velocità di crescita significativamente inferiore alla media richiede ulteriori valutazioni. A causa del grande numero di bambini normali di bassa statura, il giudizio clinico svolge un ruolo importante nell'approccio al problema. Individui con grave ipostaturismo (-3 DS o più per l'età) dovrebbero essere valutati al più presto, mentre quelli con ipostaturismo meno grave possono essere osservati nel tempo, così da poter valutare l'andamento della crescita. In presenza di un importante rallentamento staturale si dovrà procedere a ulteriori indagini.
La diagnosi di ritardo costituzionale è una diagnosi di esclusione. In genere, se sono stati esclusi ipotiroidismo, deficit di GH e le più comuni malattie sistemiche, è ragionevole porre il paziente in osservazione. Del resto, il limite tra "normale" e "patologico" può essere sfumato e le indicazioni al trattamento possono cambiare. Un buon motivo di rivalutazione diagnostica è rappresentato da una velocità di crescita costantemente rallentata.
Importante rilievo anamnestico hanno il peso e l'età gestazionale alla nascita, la crescita e lo sviluppo nella prima infanzia e la presenza di malattie sistemiche. è inoltre importante rilevare la statura dei genitori e dei parenti di primo e secondo grado e valutare l'accrescimento e lo sviluppo puberale di genitori, fratelli e altri parenti. Un'anamnesi familiare positiva per sviluppo puberale ritardato può essere di aiuto per la diagnosi.
Devono essere valutate le proporzioni corporee. Arti relativamente corti rispetto
al tronco suggeriscono sia ipotiroidismo di lunga data sia una condrodistrofia come
il nanismo acondrodisplasico, mentre una forma subclinica di condrodistrofia può
essere di difficile riconoscimento. è inoltre importante registrare il rapporto
altezza/peso. Un bambino di bassa statura che è sottopeso per la sua altezza può
avere problemi di malnutrizione o una malattia sistemica. D'altro canto, un bambino
piccolo ma in sovrappeso ha più verosimilmente problemi endocrini. Pazienti con
sindrome di Cushing, deficit di GH o ipotiroidismo sono frequentemente in sovrappeso
per la loro altezza.
- deficit di GH -> segni obesità centrale, bozze frontali, voce acuta
-Ipotiroidismo-> segni, cute secca, capelli
crespi, facies immatura
-Sindrome di Cushing ->obesità centrale, strie rubre, ipertensione
-Disgenesia gonadica->nevi pigmentari multipli, sviluppo sessuale ritardato,
pterigio del collo, torace a scudo
-Pseudoipoparatiroidismo->facies lunare ed obesità, brevità del metacarpi,
ritardo mentale
-Displasia osteocartilaginea->proporzioni anormali, macrocefalia
-Nanismo di Russell-Silver->microsomia alla nascita, facie appuntita, asimmtria
La valutazione dell'età ossea è utile per indicare una possibile patologia e prevedere la statura definitiva. Poiché le manifestazioni dell'ipotiroidismo possono essere minime, la funzione tiroidea dovrebbe sempre essere studiata. Anche il dosaggio dell'IGF-I e dell'IGFBP-3 è utile nello screening, poiché la maggior parte dei pazienti con deficit di GH presenta bassi livelli.
Le sindromi di resistenza al GH, come il nanismo di Laron, sono caratterizzate da bassi livelli di IGF-I, bassi livelli di GHBP ed elevati livelli di GH. Per individuare altri stati patologici possono essere prescritte analisi specifiche. Per tutte le ragazze con statura inspiegabilmente bassa è necessaria l'analisi del cariotipo.
Diagnosi Pratica medica generale (%)
Ritardo di crescita costituzionale 98
Deficit di GH 0,1
Ipotiroidismo 0,2
Malattie sistemiche 0,3
Alterazioni cromosomiche 0,1
Displasia osteocartilaginea 0,3
Disturbi psicosociali 1