Il termine comprende un insieme di alterazioni eterogeneo, genetiche ed acquisite, del metabolismo purinico; i disturbi comprendono l'elevazione dei livelli uricemici oltre il limite di solubilità dell'acido urico e la precipitazione di cristalli di acido urato monosodico monoidrato nelle varie sedi corporee: articolazioni, sottocutaneo, tubuli renali;
Pertanto la gotta si manifesta come:
- Gotta acuta, cioé attacchi di
artrite gottosa;
- Gotta cronica: malattia tofacea;
- Nefropatia ostruttiva acuta;
- Nefropatia interstiziale cronica;
- Urolitiasi uratica;
Tali manifestazioni possono presentarsi combinate o isolate, comunque la
sovrasaturazione di urati é la base patogenetica della malattia.
L'acido urico nell'uomo é il prodotto terminale del metabolismo purinico, perché la specie umana non ha i sistemi enzimatici per la sua ulteriore metabolizzazione; nell'uomo l'uricemia varia a seconda il sesso e l'età, più nei maschi e più con l'età; superato il limite di 7 mg/dl a 37° e pH 7,4 cominciamo ad avere problemi con la sua solubilità.
Origine dell'acido urico
Deriva dall'aumento del suo apporto alimentare, tramite i precursori purinici:
Deriva dall'aumento della biosintesi delle basi puriniche;
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Deriva dalla ridotta escrezione urinaria, es. nell'insufficienza renale.
Il nucleo purinico viene edificato progressivamente a partire dal ribosio-5-fosfato, un pentoso che deriva dal metabolismo glucidico, che viene trasformato in 5-fosforibosil-1-pirofosfato (PRPP). Il passaggio chiave della sintesi de novo dei nucleotidi purinici é la successiva conversione del PRPP a 5-fosforibosilamina, catalizzata dalla glutamina-PRPP-amidotransferasi, tappa limitante della biosintesi purinica.
A questo punto tutta la fosforibosilamina viene trasformata in acido inosinico (IMP). Da questo intermedio (IMP) vengono successivamente elaborati l'acido adenilico (AMP) e l'acido guanilico (GMP), i due nucleotidi purinici che prendono parte alla costruzione del nostro DNA. Non tutto l'acido inosinico viene però utilizzato per la sintesi delle basi nucleotidiche, perché una parte di esso viene appunto degradato ad acido urico. Però anche l'eccesso di AMP e di GMP viene degradato rispettivamente ad adenosina e guanosina, che successivamente é trasformato anche nelle basi puriniche ipoxantina e guanina e da qui nella xantina che é infine ossidata ad acido urico. E' possibile un recupero di questi prodotti del catabolismo: la via del recupero che prevede che le basi puriniche ipoxantina, guanina ed adenina vengano riconvertite con impiego di energia nei rispettivi nucleotidi ad opera di due enzimi: ipoxantina-gaunina fosforibosiltransferasi e adenina-fosforibosiltransferasi con substrato PRPP, con cui essi competono con la glutamina-PRPP-amidotransferasi.
Se, dunque, manca la ipoxantina-fosforibosiltransferasi (sindrome di Lesch-Nyhan) il PRPP si accumula con grave sofferenza neurologica e poi si accresce la formazione di acido urico. C'é un sistema che controlla la biosintesi dei nucleotidi purinici, il cui sito di regolazione coinvolge la sintesi dela fosforibosilamina, reazione catalizzata dalla PRPP-amido-transferasi. Questo enzima se c'é eccesso di ribonucleotidi purinici si inattiva, mentre il PRPP lo attiva, altri siti di regolazione sono la PRPP sintetasi, con calo di PRPP ed inibizione della sintesi di GMP ed AMP.
L'acido urico così formatosi, dal catabolismo delle basi puriniche viene escreto con l'emuntorio renale, a dosaggi di 280 e 560 mg/die a seconda della dieta con l'eliminazione del 60% del turnover giornaliero. L'escrezione é scarsamente influenzata dalla diuresi e si riduce sensibilmente solo allorché questa si contragga come per es. nell'insufficienza renale.
I bambini che sono affetti dalla sindrome di Lesch-Nyhan presentano urine arancione nel pannolino, espressione dell'eliminazione di cristalli arancioni nei pannolini. Ricordiamoci che i pazienti adulti sono affetti da emissione di urati nelle urine, paragonabili a mattone macinato. Inoltre tali soggetti presentano alterazione nello sviluppo motorio: a 8-9 mesi il bambino non riesce stare seduto, non si muove "a carponi", none e' in grado di camminare; in piu' per la sindrome neurologica presentano movimenti involontari anomali, di tipo coreico e ritardo mentale, associato sicuramente in parte all'accumulo delle purine per l'alterato metabolismo delle stesse.
Essi presentano comportamento autolesivo (automutilazione) tipico, con tendenza a mordersi dita, labbra, cavita' orale. Una possibile spiegazione di questo comportamento potrebbe essere identificata con l'ipotesi che il deficit enzimatico sia associato alla riduzione di dopamina, innescando i comportamenti autolesionistici.
LA TERAPIA SI INTENDE SEMPRE SOTTO CONTROLLO DEL VOSTRO MEDICO CURANTE, PER VIA DEI GRAVI EFFETTI COLLATERALI, SPECIE CON I FANS.
Si distingue la cura dell'attacco acuto e la prevenzione degli
attacchi di iperuricemia, con deposizione di urato e fatti ostruttivi
del tubulo renale mentre in periferia, a livello articolare, si determina la
formazione di tofi gottosi. L'obiettivo della terapia è la riduzione della
frequenza e della severità degli episodi ricorrenti e la minimizzazione degli
eventi avversi correlati al trattamento. Allopurinolo (zyloric) è
considerato il pilastro nella prevenzione degli attacchi di gotta. Dose
iniziale: 100-200 mg/die, quindi regolarsi, con il passare delle settimane, in
base all'uricemia. Può essere somministrato alla dose di 300 mg/die e se
necessario aumentato fino ad un massimo di 800 mg/die suddiviso in 2-3
somministrazioni. Per la fase cronica, preventiva, l'allopurinolo è una
molecola di struttura molto simile all'ipoxantina (un derivato della purina), ma
che presenta un'inversione tra gli atomi N5 e C6. Questa similitudine la rende
capace di inibire gli enzimi che utilizzano l'ipoxantina come substrato. L'allopurinolo
agisce riducendo l'acido urico nell'organismo ed è pertanto utilizzato per il
trattamento della gotta. Tutte le linee guida ne raccomandano l'utilizzo in
1° linea nella prevenzione degli attacchi ricorrenti di gotta, inoltre ne
viene raccomandata la somministazione concomitante nei primi tre mesi di terapia
con farmaci ad azione profilattica, in particolare colchicina o FANS, per
ridurre l'incidenza degli attacchi. Obiettivo della profilassi è il
raggiungimento di livelli di uricemia Il 5% dei pazienti trattati con allopurinolo deve sospendere la terapia per eventi avversi. Il suo uso in
pazienti con alterazione della funzionalità renale predispone a una maggior
frequenza di eventi avversi e l'uso in pazienti con ipertensione o insuffcienza
cardiaca predispone a un peggioramento della funzionalità renale.
Gli eventi avversi più frequenti sono:
disturbi intestinali, diarrea,
reazioni cutanee, dermatite, alopecia,
cefalea ed eventi avversi ematologici.
febbre, linfoadenopatia, eosinofilia, depressione midollare.
aumento degli enzimi epatici,
insufficienza renale con nefrite interstiziale,
vasculite,
L'obiettivo nel controllo dell'attacco acuto è rappresentato della riduzione
di severità e durata del dolore e della perdita di funzionalità, con minimi
eventi avversi correlati al trattamento.
Considerando le linee guida la maggior parte raccomanda i FANS in 1° linea nel
controllo dell'attacco acuto di gotta ed in particolare indometacina (50 mg x 3
v/die), sono utilizzati anche altri FANS (no i salicilati) si diclofenac e
naprossene (FANS a rapida insorgenza d'azione). Gli episodi acuti di gotta
vengono in genere trattati con FANS ad alte dosi, come diclofenac, indometacina
(imet, indoxen, liometacen, metacen), ketoprofene (oki, orudis), naprossene (synflex),
piroxicam (feldene). Tra i vari FANS non ci sono differenze in termini di
efficacia, ma diversa è la situazione per quanto riguarda la tollerabilità
gastrointestinale e per il fatto che si possono avere pericolose
emorragie gastrointestinali.
Normalmente, nel trattamento della gotta, i corticosteroidi vengono
somministrati per OS o mediante iniezione IM; la somministrazione
intra-articolare di corticosteroidi a livello dell'articolaizone colpita può
fornire rapido sollievo dal dolore. Le linee guida raccomandano i
corticosteroidi come trattamento di 2° o 3° linea. I cortisonici sono indicati
nei soggetti che non rispondono ad altra terapia o che non possono prenderla
come nei soggetti con insufficienza renale (creatinina > 1.6). Colchicina è un
alcaloide estratto dai semi del colchico autunnale, sembra ridurre la risposta
infiammatoria grazie alla capacità di inibire metabolismo, motilità e
chemiotassi dei polimorfonucleati e/o altre funzioni leucocitarie; interferisce
direttamente con il deposito di urato monosodico diminuendo la produzione di
acido lattico ed indirettamente riducendo la fagocitosi.
Colchicina può risultare efficace, ma il suo impiego è limitato dall'elevato
rischio di tossicità. La maggior parte delle linee guida la raccomandano in 2° o
3° linea. Il dosaggio indicato è di 0.5 mg 2-4 v/die. Tutti i soggetti trattati
con colchicina hanno manifestato effetti collaterali gastrointestinali, in
particolare diarrea e/o vomito entro 24 ore dalla somministrazione.
ADENURIC (febuxostat)
E' un nuovo inibitore della xantina ossidasi, in terapia dal 2008, che
potrebbe essere una alterantiva per soggetti che non tollerano allopurinolo; di
recente il farmaco è già in commercio. La dose orale raccomnadata è 80 mg una
volta/die, l'assunzione può avvenire indifferentemente sia vicino sia lonatno
dei pasti. Con valori di acido urico >6 mg/dl (357 μmol/l) dopo 2-4 settimane,
può essere presa in considerazione l'assunzione di ADENURIC 120 mg una volta/die.
ADENURIC agisce abbastanza rapidamente da consentire una nuova determinazione
dell'acido urico sierico dopo 2 settimane. L'obiettivo terapeutico è ridurre e
mantenere il livello dell'urato sierico a valori Per la profilassi delle
riacutizzazioni della gotta è raccomandato un periodo di trattamento di almeno 6
mesi. Gli attacchi di gotta possono comunque manifestarsi durante i primi mesi
di terapia. Si raccomanda, ai pazienti di assumere altri medicinali per
prevenire gli attacchi di gotta almeno per i primi sei mesi di trattamento con
Adenuric. Il trattamento con Adenuric non deve essere interrotto se si verifica
un attacco.
La prescrizione di Adenuric a carico del SSN è limitata (Nota 91) alle seguenti
condizioni patologiche:
Trattamento dell'iperuricemia cronica con anamnesi o presenza di tofi e/o di
artrite gottosa in soggetti che non siano adeguatamente controllati con
allopurinolo o siano ad esso intolleranti.
Febuxostat è un inibitore non purino simile e strettamente selettivo della
XANTINO OSSIDASI, a differenza del meno selettivo allopurinolo. Inoltre ha una
potenza da 10-30 volte maggiore rispetto all'allopurinolo. Ha un inizio rapido
dopo 2 settimane e non è influenzato del cibo. L'emivita è di 5-8 ore e viene
assunto in mono-somministrazione.
Per i pazienti intolleranti all'allopurinolo o che hanno presentato la sindrome
idiosincrasica cellulo-mediata da allopurinolo non esiste alcun trattamento
farmacologico sostitutivo; inoltre per i pazienti intolleranti dal punto di
vista gastro-intestinale non è possibile somministrare allopurinolo in fiale per
mancata disponiibilità di tale formulazione in Italia; perciò febuxostat è una
valida terapeutica per queste tipologie di pazienti.
E' stata osservata una correlazione tra gotta e un aumentato rischio di
morbi-mortalità cardiovascolare. Per questo motivo, sarebbe raccomandabile una
particolare attenzione verso i fattori di rischio cardiovascolari nei pazienti
affetti di gotta.