Gli arni, meccanismo d'azione e ruolo nella terapia dello scompenso cardiaca

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Effetti biologici dei peptidi natriuretici e meccanismi di degradazione

I peptidi natriuretici (PN) esercitano i loro effetti biologici prevalentemente attraverso il legame con i recettori NPR-A e NPR-B, l'attivazione della guanilato-ciclasi e la produzione di GMP ciclico (cGMP), il secondo mediatore intracellulare, che, regolando lo stato energetico cellulare, dà luogo a numerosi effetti biologici potenzialmente utili nel paziente affetto da scompenso cardiaco cronico. Tali effetti possono così essere riassunti:

-a livello cerebrale inibizione del sistema nervoso simpatico (SNS) e dello stimolo della sete;

-a livello cardiaco inibizione dell'ipertrofia  e della fibrosi ventricolare;

-a livello vascolare rilasciamento della muscolatura liscia, diminuzione delle resistenze periferiche e riduzione del volume circolante;

-a livello renale aumento della natriuresi, della diuresi, della permeabilità capillare glomerulare, riduzione della sintesi di renina;

-a livello surrenalico inibizione della sintesi di aldosterone;

-a livello polmonare broncodilatazione; a livello del tessuto lipidico incremento della lipolisi.

La degradazione dei PN avviene attraverso due distinte modalità:

 l'internalizzazione a seguito del legame con l'NPR-C e la degradazione enzimatica da parte dell'endopeptidasi neutra (neprilisina, NEP).

I PN atriali e di tipo B e C (ANP, BNP e CNP), pur con affinità differenziata, sono tutti in grado di legarsi all'NPR-C. A seguito della formazione del complesso recettore-peptide viene promosso un processo di internalizzazione: all'interno della cellula il complesso viene scisso e l'NPR-C può essere riespresso a livello della membrana cellulare; il PN, invece, va incontro a un processo di degradazione enzimatica di cui è principalmente responsabile l'enzima degradante l'insulina (IDE). Sono stati identificati i siti di clivaggio a livello dei quali agisce la IDE, che risultano differenti per i diversi PN.

Il secondo meccanismo di degradazione vede invece l'intervento della NEP, una metallo-proteasi zinco-dipendente presente in numerosi tessuti, espressa sulla membrana cellulare delle cellule effettori. La NEP è in grado di aggredire enzimaticamente tutti i PN, ma con affinità differenziata per ciascuno di essi, così come diversi sono i siti di clivaggio. Analogamente ad altre metallo-proteasi di membrana, la NEP può essere rilasciata dalle membrane cellulari stesse, dando luogo a una forma cosiddetta solubile, che mantiene le proprietà catalitiche originali e può rappresentare un marcatore diagnostico e/o prognostico in quanto la sua concentrazione plasmatica correla, nei pazienti scompensati, con il rischio di eventi cardiovascolari.

In diversi modelli animali è stato osservato che, in condizioni fisiologiche, un incremento massimale delle concentrazioni plasmatiche dei PN è ottenibile solo con l'inibizione di entrambe le vie di degradazione. In condizioni patologiche associate a incremento significativo delle concentrazioni dei PN, invece, come lo scompenso cardiaco cronico, il sistema di degradazione recettore-mediato può risultare saturato e, di conseguenza, l'inibizione della NEP può giocare un ruolo più rilevante ai fini di un incremento ulteriore di concentrazione dell'ANP. Per quanto riguarda BNP e CNP, entrambe le vie di inattivazione contribuiscono al metabolismo, ma l'esatto rapporto quantitativo delle due vie non è noto. In particolare, per il CNP è possibile che l'inibizione della NEP ne possa ridurre la degradazione in alcuni tessuti, ad esempio il tessuto renale, ma non in altri, ad esempio il tessuto polmonare.

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 Il ruolo della neprilisina nel trattamento dello scompenso cardiaco cronico

Come se detto, i PN esercitano una serie articolata di effetti biologici, in parte diretti e in parte mediati attraverso un'interazione complessa con altri sistemi
di regolazione, come il RAAS e il SNS. Nel loro insieme, questi effetti risultano potenzialmente utili nello scompenso cardiaco cronico a funzione sistolica ridotta. Ne deriva come possa essere utile un ulteriore intervento farmacologico nei pazienti scompensati finalizzato al potenziamento dell'attività dei PN endogeni.
Tale potenziamento è teoricamente possibile con interventi farmacologici mirati sia al blocco dell'NPR-C, sia all'inibizione della NEP. Tuttavia il blocco dell'NPR-C avrebbe conseguenze specifiche limitate al sistema dei PN, mentre l'inibizione della NEP, stante la capacità di questo enzima di interagire con effettori di sistemi diversi, ha potenzialmente ricadute sia sul sistema dei PN, sia sugli altri sistemi che esercitano le loro azioni attraverso effettori che rappresentano substrati per la NEP. La NEP infatti è in grado di metabolizzare diversi peptidi che esercitano effetti cardiovascolari e metabolici anche di segno opposto, come l'angiotensina I e I I , la bradichinina, la sostanza P, l'adrenomedullina e l'endotelina-l . Pertanto l'effetto biologico della NEP va considerato come la somma algebrica dell'inibizione di sistemi di regolazione con attività in parte sinergica e in parte opposta. Per i pazienti affetti da scompenso cardiaco cronico assumono particolare rilievo le ripercussioni dell'inibizione della NEP sul RAAS e sulle chinine,  sistemi che sono modulati anche dall'enzima di conversione (ACE).

Tali ripercussioni hanno significato biologico opposto, essendo potenzialmente negative quelle relative al RAAS e positive quelle relative alla bradichinina. Infatti, per quanto riguarda i l RAAS, l'inibizione della NEP può aumentare i livelli di angiotensina II (Ang-II), potenziando le azioni non favorevoli del RAAS per i pazienti scompensati, e può ridurre i livelli di Ang, che ha effetti biologici tendenzialmente opposti all'Ang-II, con ulteriore potenziamento degli effetti negativi di quest'ultima. Inoltre, studi sia sperimentali sia clinici hanno evidenziato che l'inibizione della NEP riduce la clearance metabolica dell'Ang-II e aumenta i livelli plasmatici di Ang-I, Ang-II, aldosterone e catecolamine, tutte modificazioni potenzialmente negative per i pazienti affetti da scompenso cardiaco. 
Per quanto riguarda il sistema delle chinine, la NEP gioca un ruolo rilevante nel loro metabolismo, di conseguenza, la sua inibizione può comportare un potenziamento degli effetti della bradichinina favorevole per i pazienti scompensati. In particolare, da una parte l'aumento dei livelli urinari di bradichinina può contribuire all'effetto natriuretico associato all'inibizione della NEP e, dall'altra, l'aumento delle azioni biologiche della bradichinina può contribuire agli effetti cardiaci positivi determinati dall'inibizione della NEP, come è dimostrato dal fatto che
l'antagonismo esercitato sul recettore delle chinine annulla l'effetto protettivo dell'inibizione della NEP nei modelli animali di danno cardiaco da ischemia/riperfusione e di ipoperfusione miocardica indotta da isoproterenolo. In sintesi, dall'inibizione della NEP possono derivare effetti favorevoli legati al potenziamento dei sistemi dei PN e delle chinine ed effetti sfavorevoli legati al marcato potenziamento del RAAS; nelle diverse condizioni patologiche l'azione biologica risultante potrà essere favorevole, neutra o negativa in funzione del rapporto relativo
degli effetti sui singoli sistemi.

Queste considerazioni sono fondamentali ai fini di una rivalutazione critica dei numerosi tentativi di inibizione farmacologica della NEP condotti in passato, che non hanno determinato vantaggi clinici significativi. L'idea di inibire farmacologicamente la NEP nel paziente affetto da patologie cardiovascolari, come ipertensione arteriosa e/o scompenso cardiaco, al fine di sfruttare gli effetti favorevoli legati al potenziamento dei sistemi di regolazione modulati da questo enzima, primo tra tutti quello dei PN, non è recente ed è andata sviluppandosi nel tempo parallelamente alla valutazione di interventi sugli altri sistemi di regolazione coinvolti nel continuum cardiovascolare, come i l RAAS e il SNS.

 

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