Cancro della mammella

cfr anche semeiotica della mammella

Certamente è una patologia a prevalente incidenza nel sesso femminile, anche se ne è colpito il sesso maschile, esistono anche i tumori maligni della mammella nell'uomo. E' una patologia molto diffusa e soprattutto perché grazie alle nuove conoscenze il trattamento e la diagnostica di questa malattia sono migliorati notevolmente, e mentre l'incidenza dei tumori della mammella è in aumento, la mortalità per questi tumori è in diminuzione. Oggigiorno esistono  le breast unit, unità operative di senologia per attenzionare questa patologia per cui grazie all'attenzione la sopravvivenza per questa malattia è aumentata notevolmente. Oggi la sopravvivenza delle pazienti operate per cancro del seno non è più a 5-10 anni, ma i risultati terapeutici anche 10 anni sono veramente soddisfacenti. Diverse figure professionali si coordinano per attuare un trattamento ideale della patologia neoplastica mammaria: l'anatomopatologo, l'internista, l'oncologo, il medico nucleare, il radiologo, il radioterapista, perché l'approccio a questa patologia è multidisciplinare, e l'interazione tra chirurgo della mammella, patologo, senologo ha permesso di stravolgere l'approccio sia diagnostico che terapeutico a questa malattia. Una costante informazione da parte del medico e di medici che in rete si occupano di diffondere conoscenze a scopo di progresso sociale, consentono di conoscere per tempo i segni di questa patologia subdola e ciò ha permesso una diagnosi precoce e, di conseguenza, una migliore sopravvivenza per questa malattia.

Esistono oggi delle tecniche affinate per trattare il tumore mammario che non consistono più in interventi di tipo demolitivo come la mastectomia radicale secondo Halsted, che oggi è un intervento con scarse indicazioni, tecnica chirurgica questa che prevedeva la rimozione di tutta la ghiandola mammaria compresi i muscoli grande e piccolo pettorale. Infatti all'epoca la diagnosi era tardiva e veniva posta in fase molto avanzata: secondo la classificazione TNM si trattava quasi sempre di tumori T4, perché c'era una cattiva conoscenza della patologia ed arrivavano tutti con diagnosi molto avanzate. Non c'era un tempo  per l'informazione e la prevenzione, per gli screening:   i progressi attuali ci hanno consentito di cambiare oggi anche l'approccio chirurgico che da demolitivo è diventato conservativo, grazie anche agli oncologi ed ai radioterapisti.

Incidenza

E' una malattia molto diffusa nei paesi più sviluppati, ci sono 34mila nuovi casi all'anno in Italia (dato del 2004). E' la prima causa di morte per neoplasie nella donna. La prima causa di morte nelle donne di età compresa tra 45 e 55 anni, seconda causa di morte, dopo le malattie cardiovascolari, nelle donne di età superiore ai 55 anni. La frequenza è per il sesso femminile,  ma non l'esclusività, soprattutto per lo sviluppo della parte ghiandolare. Maggiore nelle aree urbane rispetto a quelle rurali. L'incidenza della neoplasia mammaria è in aumento è in parte reale, in parte dovuta all'aumento della durata della vita (nella settima decade di vita c'è un nuovo picco di incidenza della malattia e in parte alle diagnosi precoci.

Epidemiologia

Riduzione della mortalità dagli anni '90 per diffusione di screening e quindi diagnosi precoce, nell'evoluzione della terapia chirurgia e irradiante che ci permettono di fare interventi meno demolitivi ma oncologicamente corretti, e un corretto uso dei trattamenti chemioterapici. Le sopravvivenza a 5 anni per carcinoma mammario è andata progressivamente aumentando. Nell'uomo l'incidenza è 100 volte inferiore rispetto alla donna.
Il tumore del seno è raro al di sotto dei 20 anni, infrequente tra i 20 e i 30 anni, importante perché se vogliamo sottoporre ad osservazione una determinata popolazione questo dato può metterci in guardia perché se abbiamo un approccio con una malata di età inferiore ai 20 anni la probabilità di trovarci davanti a un cancro è inferiore.
Abbiamo un picco di incidenza intorno ai 45 anni e nel periodo perimenopausale perché la ghiandola comincia ad involvere; secondo picco di incidenza intorno ai 70 anni, quindi abbiamo un andamento bimodale di questa malattia, potremmo forse parlare di due malattie differenti:
-una MALATTIA PREMENOPAUSALE correlata a fattori genetici, alterazioni genetiche (BRCA1 e 2) oppure correlata con un'alterazione ormonale, oppure se la pz è nullipara o ha avuto diverse gravidanze.

- MALATTIA POSTMENOPAUSALE determinata o da un'alterazione dietetica o endocrina. Sappiamo che al livello della ghiandola mammaria ci sono dei recettori per la prolattina, estroprogestinici, per gli ormoni della tiroide, per l'insulina, e quindi ecco che questi fattori agiscono sull'incidenza.
Le donne di razza bianca sono più soggette allo sviluppo della malattia, questa può essere unilaterale o bilaterale sincrona o metacrona.

Esame obiettivo

La mammella si divide in quadranti: quadrante superoesterno, superointerno, inferointerno e inferoesterno; e poi c'è la parte centrale data dal complesso areolo-capezzolo. Nel superoesterno vi è maggiore incidenza nel superoesterno (48%), perché in tale quadrante c'è una maggiore componente ghiandolare quindi con maggior rischio per lo sviluppo neoplastico.  Dal punto di vista anatomopatologico riconosciamo lesioni multifocali, cioè a focolai vicini o in continuità con il tumore primitivo. Oppure multicentrici, cioè distinti e separati dal tumore primitivo. Nel 39% la lesione  è univoca, mentre nel 20% ci sono altri noduli di 2 cm multifocali, e nel 41% altri noduli superiori ai 2 cm.

Fattori di rischio.

-storia familiare, soprattutto in caso di alterazione genetica -mutazioni germinali
-precedente cancro della mammella controlaterale -fattori endocrini e riproduttivi
-malattie benigne della mammella, divide in proliferative e non proliferative, di cui le prime hanno una maggiore probabilità di cancerizzare.

-altri fattori
-irradiazione (per altre patologie)
-fattori ambientali
-dieta
-eccesso di peso
-alcol
-ridotta attività fisica.

 Storia familiare


Per quanto concerne l'anamnesi familiare, se nell'ambito di una stessa famiglia la madre, la sorella o la zia hanno sofferto di cancro alla mammella, ciò può essere dovuto a casualità o a esposizione dei familiari agli stessi fattori rischio oppure può aversi la trasmissione di alterazioni genetiche (BRCA1 E 2), quindi c'è un rischio tra parenti di primo grado soprattutto se la (diagnosi) è bilaterale e premenopausale, infatti il 10% delle donne con cancro alla mammella riferiscono almeno un parente di primo grado che ne era affetto.

Mutazioni germinali

BRCA1 E BRCA2 sono responsabili del 30-40% dei cancri ereditari, poi ci sono altri studi su altri geni (brca ? Jak 2?)

Fattori ambientali

Obesità, contenuto di grassi nella dieta, eccesso di grassi espongono maggiormente al rischio di neoplasia,  perché i depositi di grasso sottocutaneo determinano implementazione di estrogeni e quindi ciò rappresenta una causa di maggiore stimolazione della ghiandola, e quindi rischio aumentato. Difatti l'aumento degli androgeni in menopausa è responsabile dell'aumentata conversione androgeni/estrogeni ad opera degli enzimi preposti presenti nel tessuto adiposo. Quindi nel periodo postmenopausale abbiamo un aumento della conversione degli androgeni surrenalici in estrogeni da parte del tessuto adiposo, quindi è errato associare gli estrogeni solo alla secrezione ovarica.  Nel periodo premenopausale invece c'è un effetto protettivo dell'aumento del numero dei cicli anovulatori. L'alcol anche aumenta il rischio attraverso l'aumento della sintesi di ormoni steroidei; l'attività fisica comporta diminuzione degli estrogeni circolanti e quindi una diminuzione del rischio.

Fattori endocrini e riproduttivi

Esiste un ruolo svolto dagli estroprogestinici (della pillola anticoncezionale) che stimolano i duttuli ghiandolari più a lungo rispetto alla fisiologia ormonale.  L'ovariectomia eseguita prima dei 40 anni riduce il rischio del 50% di tumore al seno: nei soggetti a rischio per predisposizione familiare e/o con alterazioni proliferative dell'epitelio duttale viene prescritta una terapia con inibitori dell'aromatasi o anche farmaci come il tamoxifene che bloccano l'azione recettoriale degli ormoni.
-Un menarca precoce: ogni anno di anticipo conferisce un maggiore rischio, come il menarca tardivo si associa a riduzione del rischio.
-Ogni anno di ritardo della menopausa implementa il rischio del 4-5%, e lo stesso accade per l'azione delle terapie ormonali sostitutive: se io prolungo l'azione estroprogestinica in una mammella che va in involuzione fibroadiposa ciò costituisce un fattore di rischio, ed ecco che l'eziopatogenesi sarà ormonale.
-Gravidanza: è importante soprattutto il termine di una gravidanza, quando si ha, se la pz è nullipara o pluripara o ha avuto una sola gravidanza, e anche chiaramente l'allattamento influisce positivamente.
-Contraccettivi orali: l'epitelio dei dotti mammari ha una maggiore attività mitotica nella fase tardiva del ciclo mestruale per effetto di estrogeni e progesterone; i contraccettivi orali stimolano l'epitelio duttale per un periodo di tempo più lungo rispetto a quello fisiologico, favorendo la carcinogenesi, ma c'è una riduzione del rischio dopo la sospensione, riduzione del rischio del cancro all'ovaio del 40%, riduzione del rischio del carcinoma dell'endometrio.
Terapia ormonale sostituiva postmenopausale: aumenta il rischio soprattutto in donne a rischio con storia positiva per cancro della mammella, riduzione del rischio dopo la sospensione; (in donne ad alto rischio per osteoporosi e basso rischio per cancro della mammella?).
 

Malattie benigne

Papillomi, escrescenze polipoidi che si sviluppano all'interno dei dotti galattofori che appaiono dilatati, o i fibroadenomi, fibrocisti, di solito questi non si associano ad aumento del rischi di sviluppare il cancro; invece per proliferazione duttale e iperplasia lobulare ci può essere una correlazione col tumore. Nell'iperplasia atipica c'è un aumento del rischio fino a 11 volte. Quindi bisogna distinguere tra malattie proliferative e non proliferative.
Altri fattori di rischio: carcinoma dell'ovaio, dell'endometrio, del colon retto, radiazioni solari, fumo, pesticidi, e alcuni sostengono anche il papilloma virus. L'irradiazione è correlata anche all'età: più pericolosa in età giovanile, sopra i 40 anni meno. Altri ormoni possono influenzare la crescita del tessuto mammario ed esporre di conseguenza alle neoplasie: estrogeni, progesterone, ormoni della tiroide, insulina, androgeni, glucocorticoidi, interferone, prolattina. Per questa ragione occorre conosce l'anamnesi farmacologica delle pazienti: terapie particolari (per ipertensione, per tiroiditi, per il diabete, etc) perché queste influirebbero anche sullo sviluppo della mammella. Quindi l'azione dei fattori di crescita di svolge mediante l'interazione con i recettori specifici, quindi dopo la trasformazione neoplastica la cellula può continuare ad esprimere questi recettori specifici oppure può acquisirne l'espressione ottenendo così un certo grado di ormone dipendenza.

Nozioni di anatomia patologica

  L'unità funzionale della ghiandola mammaria è il lobulo che rappresenta l'unità epiteliale secernente il latte; esso a sua volta è costituito da 10 a 100 acini posti attorno al dotto centrale, l'unità terminale è il dotto-lobulare costituita dal dotto, e poi il segmento costituito da più lobuli. I dotti intralobulari fanno capo a dotti interlobulari e si forma il dotto segmentale, e i dotti prima di sboccare nel capezzolo presentano una dilatazione detta seno galattoforo.
Queste sono le possibili fasi sequenziali del cancro alla mammella: dall'iperplasia duttale atipica al carcinoma duttale in situ e poi infiltrante il primo può essere reversibile, il secondo è irreversibile (ci sono anche quelli lobulari); quindi li dividiamo in queste due grandi categorie, in situ e infiltranti. Il carcinoma in situ può essere a carico dei dotti o dei lobuli, il carcinoma invasivo invece può essere lobulare duttale o midollare. Il carcinoma duttale in situ ha una maggiore incidenza come appare dalle più frequenti mammografie, che ci consentono di fare più diagnosi di queste lesioni che possono essere non palpabili. Spesso il duttale è multifocale o multicentrico, presenta microcalcificazioni alla mammografia, insorgenza a qualsiasi età, maggiormente frequente unilateralmente.
Il lobulare si scopre occasionalmente perché di solito non è palpabile e ha una maggiore incidenza in premenopausa, però questo può essere bilaterale. Spesse volte per quanto riguarda la terapia del carcinoma lobulare il trattamento sarà la mastectomia sottocutanea con conservazione del complesso areolo-capezzolo che ci consente di fare una buona radicalità oncologica, perché se è multifocale e io faccio un intervento conservativo rischio di lasciare il tumore.
Il carcinoma duttale invasivo: è il più frequente, e solitamente si presenta come nodulo dalla consistenza dura, lignea, solitamente associato a infossamento della porzione di cute sovrastante il capezzolo perché i margini sono irregolari; è frequentemente associato ad invasione linfatica, (descrive alcune immagini di carcinomi)

Condizioni associate alla multicentricità del tumore:

-dimensioni del tumore (se superiori a 3 cm)
-i tumori localizzati nei quadranti centrali di solito sono associati ad altri focolai
-il carcinoma (lobulare?) infiltrante
-la presenza/assenza della componente intraduttale
-la presenza di linfonodi del cavo ascellare

Clinica

Il primo segno è l'ispessimento palpabile, oppure un'alterazione mammografica, ma i sintomi sono erosione, secrezione, retrazione del capezzolo, soprattutto nel tumore infiltrante dai margini irregolari, il tumore si infiltra nel parenchima, quindi possiamo avere ulcerazione o retrazione del capezzolo, edema o indurimento generalizzate nelle forme di mastite, e la presenza di linfonodi ascellari ingrossati perché sappiamo che la prima stazione di drenaggio della mammella sono i linfonodi ascellari. Ma andiamo alla parte semeiologica, come si presente il tumore della mammella?

Segni iniziali del tumore del seno

-nodulo di consistenza duro lignea;
-la cute sovrastante il nodulo può essere retratta, e questo accade spontaneamente o provocandolo;

-può esserci, soprattutto nei tumori centrali, del quadrante centrale, l'invasione della regione retroareolare e quindi la retrazione del capezzolo, e quindi questo può essere un segno clinico di una patologia infiltrative della mammella,
-la secrezione ematica o siero-ematica del capezzolo, perché dietro il capezzolo ci sono i dotti galattofori, per cui significa che dentro i dotti c'è qualcosa che sanguina: si può trattare di un papilloma, una lesione proliferativa, o una lesione che sta virando verso il tumore; chiaramente esistono tanti tipi di secrezione, quella lattea prima di tutte: sapete che dopo l'allattamento, quando la suzione cessa, il fenomeno può protrarsi per qualche tempo; poi le secrezioni possono essere lattescenti, oppure brunastre, biancastre, e/o purulente, oppure proprio ematiche, che sono quelle di maggiore attenzione perché nelle altre, per esempio per delle cisti mammarie che, se in comunicazione col dotto, produrranno delle secrezioni di colorito verdastro, è sempre bene fare un esame citologico ma questa è una delle patologie meno importanti, la secrezione ematica invece è un sintomo molto importante che può celare una patologia neoplastica, -è anche importante la presenza di linfonodi del cavo ascellare.

Segni tardivi del tumore del seno


-la cute a buccia d'arancia che segnala infiltrazione del derma, oppure l'ulcerazione della cute sovrastante il nodulo;
-ulcerazione dell'areola del capezzolo;
-fissità della mammella ai piani muscolari pettorali
-arrossamento
-ispessimento
-carcinoma infiammatorio
Altri segni clinici:
Il più comune è il nodulo, poi la secrezione, retrazione della cute anche senza nodulo, per esempio nelle alterazioni distrofiche. Quindi per la diagnosi occorre pure la biopsia, perché ci interessa la consistenza della lesione (una cisti è solitamente duro-elastica, o elastica, mentre il nodulo neoplastico è duro-ligneo), i margini saranno irregolari, e un'altra differenza è la spostabilità: un nodulo benigno è facilmente spostabile, il tumore maligno è adeso o alla cute sovrastante o anche ad un piano muscolare, perché infiltra) (approfondisce le tecniche bioptiche, non molto chiaro). Occorre valutare l'estensione della malattia prima di operare, perché i tumori possono considerarsi delle lesioni sistemiche, quindi è importante fare una RX del torace, una ecografia epatica perché i tumori della mammella metastatizzano soprattutto a fegato e anche ossa, e poi si fanno i normali esami di laboratorio, da cui vengono fuori i markers tumorali, per quanto riguarda la mammella anche se non sono specifici sono dei campanelli di allarme per vedere se c'è una ripresa della malattia o una diffusione sistemica della malattia, anche questi danno spesso falsi negativi ma sono comunque un indice in più. Possiamo avere una diffusione locale: interessamento muscolare, diffuso lungo tutti i dotti mammari mediante ramificazioni (classico aspetto a stella), la diffusione dipende sempre anche dalle dimensioni del tumore, l'infiltrazione linfatica, il TNM. I linfonodi del cavo ascellare si dividono in primo secondo e terzo livello, il terzo è sotto la vena e l'arteria ascellare, e questo è importante perché quando noi andiamo a fare lo svuotamento del cavo ascellare nei tumori che hanno il linfonodo sentinella positivo, questa linfoadenectomia radicale prevede l'asportazione dei linfonodi di terzo livello. Lo scheletro, polmone e fegato sono le zone più colpite dalla metastatizzazione.
 

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