-riduzione delle nascite;
-riduzione dei tassi di mortalità;
-controllo delle malattie;
-miglioramento delle condizioni di vita;
-progressi della medicina e prevenzione.
Ne deriva invecchiamento della popolazione, dunque, e maggiori problemi connessi
con tale condizione. Qui vogliamo parlare di disturbo cognitivo dell'anziano, in
pratica della
demenza, con cui si indica una malattia del cervello che comporta
la compromissione delle funzioni cognitive, quali:
-la memoria: nell'immagine potete apprezzare la complessa relazione circuitale
fra ivari distretti del cervello implicati nel processo della memoria.
-il ragionamento,
-il linguaggio,
-la capacità di orientarsi,
-di svolgere compiti molto complessi,
-la possibilità di una vita autonoma,
-alterazioni della personalità e del comportamento,
Nelle fasi iniziali si assiste al deterioramento delle funzioni relazionali (IADL ed ADL) più complesse nelle quali è maggiore la competenza cognitiva ( sono
le cosiddette funzioni strumentali, quali gestire le finanze, utilizzare i mezzi
di trasporto e di comunicazione, gestire la casa e i farmaci) e con la progressione
della demenza vengono compromesse anche le attività quotidiane di base ( igiene
personale, abbigliamento, bagno e mobilità, continenza).
Tra le demenze, si definiscono secondarie quelle
vascolari sono le più frequenti.
In queste forme si assiste alla riduzione del numero delle cellule nervose o neuroni (vedi la foto) e della ricchezza delle sinapsi, ossia dei collegamenti tra i dendridi delle cellule stesse, che a mò di fili elettrici trasmettono i segnali ad altre cellule nervose tramite i "bottoni sinaptici.
A tale livello esistono delle sostanze, dette "neurotrasmettitori", a funzione eccitatoria o inibitoria, che vengono liberate e che conducono i segnali alle altre cellule con cui si interconnettono. Viceversa fra le demenze primarie, quelle cioè per le quali non è possibile dare una spiegazione scientifica, vi rientrano la malattia di Alzheimer che rappresenta il 50% delle demenze, che compromette la memoria e altre funzioni cognitive che producono graduali difficoltà nello svolgimento delle attività quotidiane da un esordio lento, spesso del tutto inosservato per lungo tempo. Dopo la malattia di Alzheimer, la demenza a corpi di Lewy è il disturbo cronico degenerativo più frequente.
Vediamo qui quali farmaci sono previsti per la cura della demenza. Passiamoli in rassegna e ragioniamo sulle evidenze in clinica.
Buflomedil esercita un'azione antispastica a livello delle cellule muscolari
lisce Interferendo probabilmente con i meccanismi di trasporto dello ione calcio.
E' attivo anche sui fattori emoreologici.
Benciclan è fornito sia di attività calcioantagonista che di effetti sul
metabolismo cerebrale e di azione antiaggregante.
Betaistina agisce come farmaco istamino‑simile aumentando il flusso pre-capillare
Calcioantagonisti, alcuni di essi sembrano essere specifici per il circolo
cerebrale. L'azione vasale è dovuta al blocco selettivo dei canali lenti del calcio
presenti sulla miocellula.
Cetiedil ha un'azione papaverino‑simile, inibisce la fosfodiesterasi, sensibilizza
i recettori beta2 vasali alle catecolamine, ha azione calcioantagonista ed aumenta
la reattività purinergica.
Ciclandelato ha un'azione diretta papaverino‑simile sulla miocellula vasale.
Il suo meccanismo d'azione sembra tuttavia essere più complesso e coinvolgere anche
i recettori Beta2 adrenergici, e l'antagonismo dell'accumulo intracellulare di calcio
Cinepazide potenzia l'adenosina endogena che esercita effetto vasodilatatore.
innarizina e Flunarizina hanno attività calcioantagonista ed antiistaminìca
di tipo H-1.
I derivati idrogenati dell'ergot hanno attività (alfa-adrenolitica, antiserotoninergica
e dopamino‑mimetiche.
Isoxsuprina stimola i recettori simpatici beta‑adrenergici e blocca quelli
alfa adrenergici; ha inoltre azione papaverino‑simile.
Moxisilite blocca i recettori alfa‑adrenergici, non sembra avere attività
su altri tipi recettoriali.
Naftidrofurile ha un'azione spasmolitica diretta, proprietà anestetiche locali
e un'azione antagonista della serotonina e della bradichinina. Il farmaco attiva
la succinico‑deidrogenasi, enzima del ciclo di Krebs aumentando in tal modo il metabolismo
ossidativo e la produzione di ATP dei tessuti. Il naftidrofurile aumenterebbe il
consumo cerebrale di ossigeno e glucosio.
Nicergolina, gli effetti cardiovascolari della nicergolina sono correlati
alla sua attività alfa‑litica dopo somministrazione endovenosa, si ha un aumento
di flusso nelle arterie femorali e carotidi ma non viene modificato, se non passivamente,
il flusso dei vasi dei visceri endoaddominali.
Papaverina è un alcaloide derivato dall'oppio, ma privo di proprietà narcotiche.
Ha una azione miorilassante specifica; in vitro determina il rilasciamento di tutte
le strutture molecolari lisce, indipendentemente dalla sostanza usata per indurre
la miocontrazione. Non si conosce perfettamente il meccanismo tramite il quale si
sviluppa tale proprietà. Agisce inibendo le fosfodiesterasi e quindi incrementando
i livelli di AMP ciclico intracellulari. t, forse con questo meccanismo che si esplica
l'azione vasodilatatrice. Anche la proprietà osservata nel cervello di indurre un
aumento del contenuto di adenosina potrebbe essere responsabile della vasodilatazione
dimostrata in tale distretto, ottenuta solo mediante la somministrazione ex. ad
alte dosi.
Tuttavia, l'azione vasodilatante periferica, e l'effetto ipotensivante
che ne consegue, può mascherare o annullare un aumento di flusso.Pentossifillina
è una xantina con due probabili proprietà farmacodinamiche, la vasodilatazione
e la riduzione della viscosità ematica. La vasodilatazione è ottenuta mediante il
potenziamento dell'attività P e l'antagonismo sui recettori a. Il farmaco inoltre
possiede attività inibente la fosfo‑diesterasi, proprietà che determina un aumento
dell'AMP ciclico (cAMP) e conseguente mio~ rilassamento vasale. La funzione vasodilatatrice
è stata recentemente messa in discussione. Nella riduzione della viscosità ematica
sono implicati molti meccanismi; l'aumento di cAMP eritrocitario determinerebbe
una maggiore deformabilità delle emazie, mentre l'aumento di cAMP piastrinico ne
inibirebbe l'adesività e l'aggregazione.
Piribedile è un derivato piperazinico di sintesi, immesso dapprima in commercio
come vasodilatatore periferico. Alcuni studi hanno evidenziato che il farmaco inibisce
il tono simpatico vasale determinando una riduzione delle resistenze vascolari,
mentre aumenta il tono venoso mesenterico. Stimolerebbe inoltre il metabolismo a
livello neuronale, con azione dopaminergica centrale e periferica.
Vincamina, è un indolil-alcaloide isolato dalla Vinca minor dotato
di alcume similiarità strutturali con la reserpina. Il farmaco sembra inibire la
fosfo-diesterasi ed indurre un aumento della concentrazione delle amine biogene.
Possiede azione vasodilatatrice, responsabile dell'ipotenzione e della tachicardia
dimostrate nell'animale.
I vari studi che sono stati condotti sulla malattia di Alzheimer che è determinata dalla degenerazione delle cellule nervose delle vie colinergiche, ha portato allo sviluppo di farmaci in grado di aumentare la trasmissione colinergica. Come vedete a lato, è rappresentata la trasmissione nervosa tra due cellule del cervello colinergiche, cioè che sfruttano l'acetilcolina per la loro "neurotrasmissione", cioè per relazionare fra di loro. Quando la sostanza esca dal bottone sinaptico, cioè dal primo neurone di sinistra, si porta nello spazio sinaptico. Qui dei recettori sono presenti per captare il segnale rappresentato dalla acetilcolina. Nel secondo neurone, cioè in quello che riceve, il neurotrasmettitore reca un segnale, per esempio, nel nostro caso, di eccitazione.
Lo scopo delle terapie che si muovono nel senso di un'amplificazione della trasmissione sinaptica colinergica, prevede una serie di farmaci che intervengono, appunto, per
cercare di incrementare la produzione di acetil-colina, come precursori,
oppure di modulare la neurotrasmissione "alzandone il volume", per così dire.
Questi farmaci sono stati sviluppati grazie agli studi condotti sull'animale di
laboratorio, impiegando la scopolamina, una sostanza bloccante il recettore muscarinico,
quello cioè che raccoglie il segnale colinergico. Così facendo l'animale diventava
amnesico, cioè senza memoria, proprio come nel paziente con Alzheimer.
Le strategie di un intervento farmacologico sul sistema colinergico prevedono per
l'Alzheimer:
Farmaci precursori dell'acetilcolina:
-Colina, lecitina
-Acetil-L-carnitina
-L-alfa-gliceril-fosforilcolina
-Fosfatidilcolina
-CDP-colina (citidina-5'-difosfocolina)
-aminopiride
-fosfaditilserina
-piracetam
-Inibitori della colino-esterasi (I e II generazione)
Agonisti colinergici del tipo muscarinico e nicotinico
Ancora c'è da dire che nell'invecchiamento cerebrale svolgono un ruolo importante i neurotrasmettitori catecolaminergici ed in particolare quelli coinvolti nella trasmissione dopaminergica. Le catecolamine sono importanti per numerose funzioni che comprendono anche la regolazione del tono dell'umore, il controllo della vigilanza, dell'emotività. Per cui nel paziente con disturbo cognitivo è contemplato l'impiego di farmaci che stimolano la trasmissione catecolaminergica, quali gli ergolinici, che sono agonisti dei recettori D2. Anche i neuropeptidi possono agire in questo senso. L'importanza del sistema adrenergico nei processi mnemonici e cognitici risiede nel fatto che esso determina uno stato di allerta. Alcuni farmaci come il deprenil che blocca il metabolismo delle catecolamine sono impiegate con successo nel meccanismo dell'attenzione ed apprendimento.
Anch'esso svolge un ruolo nel processo dell'apprendimento, per cui la presenza di recettori GABAergici sono stati riscontrati nell'amigdala che si ritiene una struttura implicata nel processo della memoria. Alcuni scienziati hanno proposto una inibizione del sistema GABAergico nel paziente con Alzheimer, poiché si è notato un proliferare dei sistemi dendritici dei neuroni contenenti GABA in tali soggetti.
Implicata nel controllo del tono dell'umore, non sembra svolgere un ruolo chiaro
nei meccanismi dell'apprendimento. Va precisato che esistono dei recettori 5HT3
per la serotonina che esercitano un'azione di inibizione sul rilascio di acetilcolina
che viene facilitato quindi da antagonisti serotoninergici 5HT3.
Vasopressina: facilita i processi della memoria per azione centrale indiretta
Somatostatina ed ACTH hanno un ruolo sui meccanismi dell'attenzione.
Beta-endorfina. Produce amnesia retrograda che è bloccata dal naloxone. Pertanto
ci sono studi per l'Alzheimer in questo senso, utilizzando cioè il naloxone
Galanina: peptide con funzione neuromodulatrice verso i neuroni contenenti acetilcolina.
Gli aminoacidi eccitatori sono l'acido glutammico e l'acido aspartico. Il 30% delle
sinapsi del SNC contengono aminoacidi eccitatori, mentre alterazioni di esse sono
risultate evidenti nell'Alzheimer.
Svolgono un ruolo trasmettitoriale importante in sinapsi presenti in aree dei circuiti
della memoria e partecipano alla genesi dei fenomeni di potenziamento sinaptico
a lungo termine. Il glutammato agisce su almeno 4 diversi recettori.
Hanno un ruolo notevole nel trattamento del paziente con decadimento cognitivo.
Hanno il capostipite in un derivato ciclico del GABA, il piracetam. Comprendono
il piracetam, l'oxiracetam, l'aniracetam e la loro azione è complessa.
Aumentano il rilascio di dopamina, facilitandone l'acquisizione; aumentano la trasmissione
eccitatoria colinergica, perché antagonizzano l'effetto della scopolamina e potenziano
la funzione del recettore AMPA. Mantengono elevati i livelli dell'ATP che è molecola
energetica nel tessuto ischemico cerebrale, aumentano il turn over del fosfatidilinositolo.
Gli studi hanno dimostrato il loro ruolo nella comunicazione tra i due emisferi
che viene accresciuta dopo somministrazione di piracetam ed hanno azione di eccitazione
tramite i recettori NMDA a livello dell'ippocampo.