Le discrasie plasmacellulari possono essere definite anche paraprotinemie, o gammapatia monoclonale o disprotidemia. Le plasmacellule, come sappiamo, sono quelle cellule che ci consentono la difesa dalle noxae patogene.
Una plasmacellula, chiamata anche plasmocita, è una cellula del sistema immunitario che secerne grandi quantità di anticorpi. Si differenzia dalla cellula B sotto stimolazione dei linfociti T helper e del riconoscimento diretto dell'antigene per cui sono specifiche.
Si tratta dunque del linfocita B effettore, che deriva dalla cellula B attivata che non assume funzioni di memoria. In virtù di questo differenziamento, modifica radicalmente il proprio assetto citologico per adeguarsi alla funzione di fabbrica di anticorpi a cui è chiamata. Esse permettono la produzione di immunoglobuline complete, che a mo' di "missili", sono delle proteine speciali dirette contro un bersaglio, rappresentato da virus, batteri ed altre noxae patologene, con l'intento di attuare una difesa immocompetente specifica. Il problema è che queste cellule, in caso di infezioni dell'organismo, sono pronte a reduplicarsi incessantemente per consentire l'attuazione di una difesa adeguata contro i patogeni.
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Capita però, che per altri motivi appresso specificati, si determini
piuttosto una proliferazione alterata di
questi elementi cellulari che determinerà un'alterata produzione di
immunoglobuline, che si potrà ritrovare nel siero o anche nelle urine, sia come
immunoglobuline aberranti o come frammenti di immunoglobuline: discrasie plasmacellulari.
Si parla di discrasie plasmacellulari perché ci sono diverse entità di queste discrasie plasmacellulari; tecnicamente si parla di "gammapatie monoclonali", poichè tali proteine della linea anticorpale, migrano, appunto nella zona gamma del protidogramma, prodotte da queste componente cellulari aberranti, responsabili della presenza di questo picco a livello plasmatico, tutte plasmacellule che ritroviamo a livello midollare; in condizioni normali queste plasmacellule nel midollo sono reperite intorno a 6-8 %, in una discrasia plasmacellulare, viceversa queste plasmacellule superano invece l'8 % e sono proprio queste che sono responsabili della secrezione di immunoglobuline anomale che a livello della elettroforesi del siero si evidenzia con la presenza di un picco a base stretta.
Nell'elettroforesi sieroproteica (che si fa su acetato di cellulosa) avremo un picco per le albumine, poi quelle delle alfa 1 e delle alfa 2 globuline, quindi il picco delle beta globuline ed infine il picco delle gamma globuline.
Nel protidogramma di un soggetto normale, la migrazione di queste proteine ha un aspetto caratteristico, con una base un pochino larga, cosi come anche per la distribuzione delle gamma globuline; invece quando un soggetto ha una gammapatia monoclonale, in regione o beta o gamma, ritroviamo la presenza di un picco anomalo, che è a base stretta, perchè la gammapatia monoclonale è dovuta alla produzione appunto di proteine alterate simili alle immunoglobuline, da parte di un clone bilinfocitario che prolifera in maniera abnorme e si trasforma certamente in plasmacellule a livello del midollo osseo.
La caratteristica di queste immunoglobuline che non sono normali ma sono invece delle immunoglobuline che definiamo idiotipiche e isotipiche, cioè immunoglobuline che possiedono lo stesso tipo di catena pesante e hanno un solo tipo di catena leggera a differenza di quelle normali che ne possiedono solitamente 2.
Questo avviene poiché nelle gammapatie monoclonali abbiamo la proliferazione solo di un clone plasmacellulare e quindi da questo clone plasmacellulare abbiamo delle plasmacellule identiche tra di loro; si produrrà una immunoglobulina anomala (paraprotinemia monoclonale) e quindi caratteristica per una catena pesante che è unica e per una catena leggera che sarà 0 kappa o lambda.
Viene anche definita come "componente monoclonale", rappresentata da questo picco che troviamo qua nel
tracciato elettroforetico.
Dal punto di vista di laboratorio oltre a queste discrasie plasmacellulari possiamo
ritrovare dei tassi elevati di beta 2 microglobulina (che è
una proteina del sistema HLA), di solito in condizioni normali dovremmo
trovare solamente tracce di questa proteina, mentre un tasso elevato di
questa beta 2 microglobulina può essere associata sia a discrasia
plasmacellulare ma anche ad altre malattie neoplastiche. Quindi un tasso elevato
di questa proteina non è sinonimo di discrasia plasmacellulare ma sappiamo
soltanto che durante una discrasia plasmacellulare questa proteina può essere
aumentata, così come è possibile trovare aumentati i livelli di LDH, oppure
riscontrare all'emocromo una leucopiastrinopenia ed anche anemia.
Se vogliamo fare una classificazione di queste discrasie plasmacellulari,
innanzitutto possono essere delle forme:
-
MALIGNE, tra queste la forma che prevale è il mieloma multiplo che
presenta diverse varianti, infatti si può presentare con una proliferazione
plasmacellulare a livello midollare e questo è il classico mieloma multiplo
sistemico; un'altra variante è il mieloma smoldering quando è un mieloma ancora
in fase precoce; infatti smoldering vuol dire "che cova sotto la cenere";
possiamo avere poi una variante chiamata mieloma extramidollare quando
l'infiltrazione
plasmacellulare non colpisce il midollo da solo ma anche altri organi; un
altro tipo di mieloma è il mieloma micromolecolare, dove facendo un
tracciato elettroforetico lo troveremo normale o addirittura ci sarà
ipogammaglobulinemia questo tipo di mieloma è caratterizzato
dalla presenza di catene o frammenti di catene leggere a livello urinario.
Alti tipi di mieloma secernono la componente monoclonale non a livello
sierico e neppure a livello urinario: parliamo di mieloma non secernente che possiamo riscontrare
in diversi organi e
tessuti.
Tra le discrasie plasmacellulari non dobbiamo considerare solo le gammapatie
monoclonali, primitive e secondarie o il mieloma nelle sue varie entità, ma ce
un'altra entità, una malattia ematologica detta Macroglobulinemia di
Waldenström. In essa la componente monoclonale
è ben caratteristica, i linfociti linfoplasmacitoidi produrranno come
immunoglobulina IgM, delle immunoglobuline ad alto peso molecolare.
Ancora nelle discrasie plasmacellulari dobbiamo includere l'amiloidosi, che non è altro che una degenerazione di quelle che sono le strutture proteiche, con formazione e deposito piuttosto di fibrille di collagene, che si colorano con una colorazione particolare col rosso congo, e che si depositano a livello di vari tessuti e organo dando dei quadri clinici caratteristici.
Un'altra discrasia plasmacellulare è la malattie delle catene pesanti, cioè
esistono plasmacellule alterate che possono secernere soltanto quelle che sono le catene
pesanti delle immunoglobuline che danno anche stavolta dei quadri clinici
particolari. Ancora una componente monoclonale può essere di accompagnamento ad
un disordine linfoproliferativo,
soprattutto nei linfomi non hodgkin che possono nella loro evoluzione avere
di accompagnamento una componente monoclonale.
Molto spesso la diagnosi di mieloma è occasionale e se non richiediamo al
laboratorio il quadro elettroforeticonon è possibile porre diagnosi di discrasia plasmacellulare anche perché sia la MGUS che il mieloma (nella prima
fase)e anche la macroglobulinemia di Waldenstrom sono inizialmente patologie asintomatiche e quindi
non portano il soggetto a fare degli esami, proprio per questo in 1/3 dei
pazienti le discrasie plasmacellulari vengono diagnosticate in maniera
occasionale, ma il soggetto per fare diagnosi deve comunque fare almeno un
tracciato elettroforetico.
Fino a poco tempo fa la diagnosi di discrasia plasmacellulare non era cosi facile, perché molto spesso tra gli esami svolti dalla medicina generale il tracciato elettroforetico non veniva fatto, adesso invece davanti ad un paziente che presenta certi sintomatomi come un dolore osseo che caratterizza il mieloma la prima cosa che deve essere fatta è appunto un tracciato elettroforetico.
Le gamma
quando migrano essendo tutte proteine diverse, cioè immunoglobuline di vario
tipo, di norma la loro migrazione avviene "a base larga"; quando, viceversa, c'è
una componente monoclonale essendo l'immunoglobulina prodotta isotipica e idiotipica,
il tracciato elettroforetico presenta un picco "a base stretta", determinando un tracciato che viene definito anche "ad
orecchie
d'asino", proprio perché abbiamo il picco delle albumine normali insieme a
questo altro picco anomalo che è correlato alla componente monoclonale.
I vari tipi di tracciato elettroforetici che possiamo trovare e mettendoli a confronto con un tracciato elettroforetico normale, accanto alla gammapatia monoclonale, ci conducono verso altre forme, caratterizzate da una gammapatia policlonale, per esempio un soggetto con un epatopatia o durante una malattia infettiva acuta noi avremo un aumento delle gammaglobuline, parliamo sempre di gammaglobuline normali, ma a livello del tracciato elettroforetico avremo quella che definiamo un ipergammaglobulinema cioè soltanto un aumento delle gammaglobuline che nel momento in cui poi noi dosiamo le immunoglobuline vediamo ci sarà un aumento soprattutto delle IgG, IgA e delle IgM che sono quelle che normalmente si dosano, mentre le IgE e le IgD solo in particolari casi.
In un tipo di tracciato elettroforetico che vediamo a banda larga, si può
parlare di gammapatia policlonale perché appunto sono aumentate tutte le tre
frazioni di immunoglobuline sia IgG che IgA e IgM; mentre in questo altro tipo
di tracciato elettroforetico che vediamo sempre nella immagine, possiamo notare
ancora di più l'aspetto ad orecchie d'asino, per la presenza di un picco a base molto stretta. Una volta
che osserviamo questo tipo di tracciato elettroforetico con questo picco a
base stretta, dobbiamo richiedere il dosaggio delle immunoglobuline e troviamo nel soggetto un aumento
delle IgG
e una riduzione invece delle altre immunoglobuline, quindi già
ho il sospetto che sono di fronte ad una gammapatia monoclonale che andremo poi
a classificare.
Quindi per porre una diagnosi effettiva di gammapatia monoclonale, oltre al tracciato elettroforetico ed
al dosaggio delle immunoglobuline, devo avere
una conferma che quella immunoglobulina sia idiotipica ed isotipica, devo quindi
si procede con un'immunofissazione sierica, devo quindi vedere che tipo di catena leggera
costituisce questa immunoglobulina e la faccio mettendo a confronto il siero del
paziente con un siero con degli anticorpi anticatene K e anticatene Lambda.
Abbiamo parlato anche di un'altra variante di mieloma multiplo che è quello micromolecolare
caratterizzato dalla presenza di frammenti di catene leggere nelle urine. Quando me le ritrovo queste immunoglobuline anche a livello
urinario questa componente monoclonale costituita da catene leggere o da
frammenti di catene leggere viene definito appunto mieloma micromolecolare,
caratterizzato quindi dalla presenza di proteinuria di Bence Jones.
In questo caso invece quelle che risultano aumentate sono le IgM,
immunoglobuline ad alto peso molecolare pentameriche che hanno una velocità
elettroforetico più lenta che sarà responsabile proprio di questo picco che avrà
una base più larga; andando a fare poi l'immunofissazione vedrò che qua si
tratta di una componente monoclonale IgM K o lambda. In questo caso l'unica
malattia come discrasia plasmacellulare che si accompagna ad una secrezione
maggiore di IgM è la macroglobulinemia di Waldenstrom, oppure un raro tipo di
mieloma multiplo. Quindi di fronte ad una componente monoclonale quello che
dobbiamo richiedere è un tracciato elettroforetico, fare il dosaggio delle
immunoglobuline, caratterizzare questa componente monoclonale, quindi con
immunof issazione sierica ed urinaria.
Vediamo cosa sono queste gammapatie monoclonali di significato incerto o anche
dette MGUS, intanto si ritrovano in età anziana, raramente si possono presentare
casi dove questo avviene in età più giovane, è un'entità che da un punto di
vista clinica non porta nessun disturbo, quindi completamente asintomatica e
quindi il suo riscontro è occasionale. Certamente la sua presenza è legata a
quello che è un aumento di plasmacellule a livello midollare però queste di
solito non devono superare il 10 %, quindi è una bassa infiltrazione di
plasmacellule a livello midollare e queste plasmacellule hanno un'attività
proliferativa diversa da quella che hanno le plasmacellule che caratterizzano il
mieloma multiplo. Una volta che io ho fatto diagnosi di gammapatia monoclonale
di significato incerto che è caratterizzata da questa bassa infiltrazione di
plasmacellule, da una componente monoclonale a livello sierico che non è molto
alta e non deve superare all'inarca i 3 gr, e sarà quindi una gammapatia benigna
di incerto significato.
Quindi i criteri distinti tra benigna e maligna stanno proprio in quella che è la concentrazione dell'immunoglobulina e dal quadro clinico che nel caso asintomatico. Una volta fatta diagnosi di gammapatia monoclonale benigna o di significato incerto, non possiamo comunque fare nessuna terapia, ma ciò che sappiamo è che negli può questa evolvere verso una forma maligna, quindi una volta fatta diagnosi abbiamo l'obbligo di dire al paziente che ogni periodo di 4/6 mesi di fare degli esami di controllo proprio per cercare di cogliere questa evoluzione in eventuale discrasia plasmacellulare. Mentre nel MGUS le restanti immunoglobuline normali, sono ridotte nelle forme maligne, nelle forme benigne di una gammapatia monoclonale di significato incerto le immunoglobuline normali saranno entro i valori della norma.
Per la macroglobulinemia di Waldenstrom che abbiamo detto che è legata alla produzione di immunoglobuline IgM, vediamo che a differenza del mieloma dove il clone secernente è costituito da plasmacellule, nella macroglobulinemia di Waldenstrom il clone che secerne queste immunoglobuline IgM è dato da elementi linfoidi che si possono definire elementi linfoplasmacitoidi quindi è diverso anche il clone proliferante che caratterizza la macroglobulinemia di Waldenstrom.
Il quadro clinico della macroglobulinemia di Waldenstrom può essereasintomatico oppure può essere sintomatico quando abbiamo una grande quantità di immunoglobuline IgM che è responsabile, essendo una proteina ad alto peso molecolare, di dare un aumento della viscosità plasmatica, e quindi il quadro clinico in alcuni casi sarà dominato da quella che viene detta sindrome da iperviscosità con tutte le conseguenze di rallentamento del circolo e, quindi, causa in ultimo di scompenso cardiaco.