Dislipidemie, diabete e dislipidemia, ipertrigliceridemia


Esiste una condizione di dislipidemia legata al diabete, obesità ed ipertensione, ed una forma che si associa alla sindrome. Infatti il medico pratico si imbatte spesso nel paziente obeso, diabetico, o iperteso con aumento dei trigliceridi, riduzione dei livelli di colesterolo HDL, iperlipidemia post-prandiale, e poi alterazioni del metabolismo dei lipidi caratterizzati dalla presenza delle LDL. Nella condizione definita di "insulinoresistenza" si alterano le tappe del metabolismo dei trigliceridi, la prima fase che si altera è quella del periodo post-prandiale, in cui la lipasi ormonosensibile per causa della insulinoresistenza non è più bloccata. La lipoproteinlipasi che si trova esternamente ai vasi, invece, è molto sensibile alle dimensioni delle lipoproteine e  nel periodo post-prandiale trova i chilomicroni che sono le lipoproteine più grandi, li idrolizza e libera i trigliceridi mentre le LDL restano nel plasma.

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Pertanto nei soggetti diabetici, con insulinoresistenza, si presentano con ipertrigliceridemia secondaria, questo vuol dire che la lipasi epatica quando vede le LDL ed i remnants, si attiva più del dovuto, tanto ché idrolizza le lipoproteine, per cui restano in circolo delle LDL molto più piccole e molto più dense. La lipoproteinlipasi dei capillari funziona meno nel diabete scompensato. Si determina, così ne diabetico, la condizione definita de " la triade aterogena":
- VLDL aumentate e più ricche in trigliceridi (ipertrigliceridemia a digiuno e post-prandiale)
- LDL piccole e dense
- HDL ridotte


Altro problema è la trasformazione delle HDL; esse, come sappiamo contengono il "colesterolo buono", ed un enzima detto colesterolo-ester-transferasi. Questo enzima consente il tranfert di colesterolo e trigliceridi, cioè lega le lipoproteine in circolo,  si forma una specie di tunnel fra esse ed i lipidi possono passare da una proteine all’altra. Quindi se c’è insulinoresistenza c’è un flusso continuo di acidi grassi dal t.adiposo al fegato. Ma il fegato che fa? In partenza produce LDL perché ha tanti trigliceridi, che succede? La lipoproteinlipasi quella che si trova esterna ai capillari, è molto sensibile alle dimensioni delle lipoproteine, quando li vede più piccole li idrolizza. Nel periodo post-prandiale gestisce sia i chilomicroni, sia le LDL.

ma preferisce i chilomicroni perché sono le lipoproteine più grandi in assoluto, mentre le LDL restano in circolo, e questo accade specialmente nella condizione di diabete ed insulinoresistenza dove avremo una bella ipertrigliceridemia secondaria. Io curo il diabete e curo anche i trigliceridi.

Viene interrotto anche il passaggio tra VLDL ed LDL, perché la lipasi epatica si attiva anch’essa su substrato: se vede LDL o remnants, si attiva più del dovuto e sostanzialmente idrolizza  moltissimo le lipoproteine, fino ad ottenere LDL molto più piccole e molto più dense. La lipoprotein lipasi dei capillari funziona meno nel diabete scompensato, per cui ci sono tutti i prosupposti per avere un'ipertrigliceridemia nel diabetico scompensato. Altro aspetto importante nel diabetico è  la produzione di HDL piccole e dense. Le HDL contengono un enzima colesterol-ester-protein-trasfert CEPT: è una proteina particolare, che consente lo scambio di colesterolo, a mo' di un tunnel che lega 2 lipoproteine nel mezzo acquoso, perché i lipidi non possono passare altrimenti e si forma invece una struttura che fra le lipoproteine ed i lipidi passano da una lipoproteina all’altra per gradiente di concetrazione, se ho per es. LDL con trigliceridi, i trigliceridi passano alle HDL, a seconda dello stato metabolico. Queste HDL che dovrebbero fare un altro viaggio passano dalla lipasi epatica che idrolizza le HDL e li fa diventare piccole e dense, per cui vengono perse con le urine tramite gli emuntori renali ed i livelli delle HDL si riducono, per cui avremo ipertrigliceridemia, bassi livelli di colesterolo ed anche HDL piccole e dense oltre che LDL piccole e dense. Le LDL piccole e dense hanno un potere aterogeno molto accentuato, per cui il rischio aterogeno diventa assai elevato.
L’altro aspetto delle ipertrigliceridemia è la NAFLD/NASH, steatosi epatica non alcolica.

La condizione di ipertrigliceridemia si associa a:
a) rischio cardiovascolare perché per i trigliceridi, perché c’è basso livello di HDL o livelli altri di trigliceridi
b) rischio di pancreatite, sostanzialmente perché le lipoproteine vanno a livello pancreatico ed attivano gli enzimi lisosomi ali pancreatici e li attivano all’interno dell’organo pancreatico ed idrolizzano il parenchima pancreatico
c) la NAFLD  Steatosi epatica non alcolica, significa che i trigliceridi si accumulano il fegato, determinano steatosi epatica, steatoepatite e da qui cirrosi e cancro. Oggi tale patologia è molto più frequente.

Rilevanza clinica dell’ipertrigliceridemia
-Fattore di rischio indipendente per malattie Cardiovascolari (?)
- Associazione con sindrome metabolica
-Associazione con NAFLD/NASH
-Rischio pancreatite acuta


Significato clinico dei remnants

FORME FAMILIARI DI IPERLIPOPROTEINEMIE

Iperlipidemie combinate

-Livelli serici di Colesterolo Tot e trigliceridi aumentati
- Fenotipi: IIb (LDL+VLDL); III (betaVLDL) e V (CM+VLDL)
- Importanza clinica: aumento del rischio CVD
 

Primitive:
- Iperlipidemia familiare combinata;
- Disbetalipoproteinemia

Secondarie:
- glucocorticoidi
- acromegalia
- sindrome nefrosica
- ipotiroidismo
 

Si parla di forme familiari combinate. E’ una patologia relativamente comune, autosomica dominante. Il quadro lipoproteico variabile (fenomotipi IIa, IIb, IV) e rischio CVD.
 

Etiologia:
Il deficit genetico non è noto, ma può coinvolgere una maggiore secrezione di APOB e VLDL, con alterato catabolismo delle LDL. Queste VLDL vengono convertite molto in LDL o remnants, a seconda delle fasi di ipertrigliceridemia o colesterolemia,
Clinicamente possiamo avere una familiarità e  fenotipo variabile, con esordio in età adulta con iperlipidemia modesta e il fenotipo si modifica nel tempo per sua caratteristica. Si associa di frequente ad aterosclerosi precoce e associazione con altri disturbi metabolici. La diagnosi prevede il riscontro di incremento dei trigliceridi e colesterolo. 

Altra forma familiare curiosa è la iperlipoproteinemia di tipo III o (disbetalipoproteinemia familiare),  una tetra VLDL con quota in eccesso di colesterolo, la forma predisponente è la l’isoforma Apo E2/E2: Cys 112, Cys 158  della APO e che condiziona il metabolismo. Etiopatogenesi. L’alterazione genetica "predisponente" è l’omozigosi per l’isoforma di apo E (E2/E2), che riduce l’affinità dell’apoE per il recettore epatico e riduce la clearance di CM e IDL. Solo 1% degli omozigoti ( già rari) sviluppa la malattia grazie alla concomitante presenza di "fattori precipitanti" quali diabete, alcool, estrogeni.
Tra le ipertrigliceridemie genetiche ci sono quelle pure, da deficit di APO C 2 e deficit di lipoprotein lipasi, sono forme di iperproduzione di trigliceridi o alterato metabolismo. La quota di trigliceridi sarà molto elevata, anche inquesto caso rischio di pancreatite.

Le HDL rappresentano una classe di lipoproteine eterogenee ad alta densità. Il guscio esterno è formato da apolipoproteine, fosfolipidi, e colesterolo. Il guscio esterno è formato da apolipoproteine, fosfolipidi, e colesterolo libero Il nucleo interno idrofobico consiste per lo più di trigliceridi (trigliceridi) ed esteri del colesterolo (CE).
La struttura delle HDL è con un core interno ricco di lipidi ed un contesto esterno di lipidi polari ed apolipoproteine. L’aPO A1 e l’APO A2. Le HDL nascono in periferia mentre finora abbiamo visto che il fegato ed il tratto gastrointestinale producono lipoproteine. Le lipoproteine HDL nascono in periferia grazie alla presenza di APO A1 in circolo che si avvicinano ai tessuti periferici e succede che per APOA1 il colesterolo in eccesso viene veicolato nelle HDL, vi ricordate che esisteva la malattia di Tangen. I ricercatori si erano focalizzati sulla APOA1 e pensavano a difetto genetico delle APO A1. Invece in questi paziente quello che manca non è APO A1 ma un trasportatore ABCA1= adenosine triphosphate-binding cassette transporter A1.

Se manca il trasportatore il colesterolo non può veicolarsi e resta intrappolato nelle HDL cosi le HDL cambiano forma e diventano sferoidali, HDL mature, con colesterolo esterificato e siccome è intrappolato le HDL non si formano, perché sono le HDL sono costituite da un pacchetto di fosfolipidi + lipoproteine. Le HDL che maturano, cariche di colesterolo, lo trasportano al fegato dove c’è il recettore che dovrebbe captarlo e scaricare il colesterolo con gli acidi biliari. Se io devo eliminare il colesterolo in eccesso, la CETP, in caso di molecole ricche di colesterolo, per formazione di un tunnel il colesterolo dalle HDL viene veicolato alle LDL e lo capta infine il fegato, Questo è il trasporto inverso del colesterolo. Se questo non funziona siamo a rischio cardiovascolare. Quindi le HDL fungono da spazzino a 360, come degli autobus che trasportano enzimi antiossidanti, la paroxonasi, un enzima senza substrato, di fatto negli animali detossifica dei gas tossici da pesticidi, hanno un importante azione antiossidante, se LDL piccole e dense riducono il grado di ossidazione nelle LDL. Hanno azione antiinfettiva o antimicrobica o antiinfiammatoria.
 

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