A tutti voi è capito di trattare un paziente con anemia, una di quelle forme che non beneficiano di vitamine o del ferro, perché non sono inquadrabili nelle anemie sideropeniche o nelle macrocitiche-megaloblastiche, né tanto meno nelle forme mielodisplasiche, cioè in quelle in cui il midollo osseo diventa povero di cellule eritropoietiche e compare anemia.
Qui parliamo di quelle anemie che compaiono nel paziente con insufficienza renale cronica, ma anche in quelle forme di pertinenza dell'ematologo che necessitano di stimolo sul midollo.
In quei pazienti, cioè, dove viene meno l'azione di una sostanza ormonale prodotta dal rene, appunto l'eritropoietina vi è indicazione alla cura. Sono soggetti per i quali occorre un'attenta valutazione da parte dell'internista per capire se i rischi connessi con il trattamento stimolante eritropoietico abbia un'indicazione terapeutica o meno.
Le eritropoietine, sono dei preparati recenti, che si ottengono con la tecnica ricombinante, cioè vengono costruite in laboratorio per mimare l'azione dell'ormone umano.
La sicurezza delle eritropoietine ricombinanti è stata sottoposta a revisione dopo che dati di studi clinici avevano mostrato un significativo aumento della mortalità nei pazienti con anemia associata al tumore. Inoltre nei soggetti trattati spesso si può avere un rischio aumentato di mortalità e morbilità per malattia cardiovascolare.
Intanto è opportuno valutare il grado di insufficienza renale, poiché la
classificazioni CKD prevede una suddivisione in 5 classi:
classe I: danno renale con funzione renale normale o aumentata GRF (filtrato
glomerulare) > 90 ml/min
classe II: danno renale con compromissione funzionale lieve GRF tra 60 e 89
ml/min
classe III: danno renale con compromissione funzionale moderata GRF tra 59 e 30
ml/min
classe IV: danno renale con compromissione funzionale grave GRF tra 29 e 15
ml/min
classe V: danno renale grave con IRC che necessita di dialisi GFR < 15 ml/min
La clearance della creatinina si calcola con la formula di Cockcroft-Gault:
Cr Cl=(140-età) x peso (Kg)/72 x PCr (creatinina plasmatica) in mg/dl (per il
maschio)
Come sopra x 0,85 come fattore di correzione per la femmina
Tali parametri ci danno l'idea della condizione di insufficienza renale cronica.
Per esempio un uomo di 40 anni e 70 kg deve avere una clearance della creatinina
tra 80 e 200 ml/min. Viceversa un uomo di 100 kg e di 100 anni deve averla tra
45 e 100 mg/min.
Vediamo insieme ora le indicazioni terapeutiche previste per
l'eritropoietina.
Eritropoietina e nuove preparazioni:
darbepoetina α
epoetina α
epoetina β
In Gran Bretagna sono autorizzate 5 eritropoietine: Epoetina alfa ( Eprex ), Darbepoetina alfa ( Aranesp ), Epoetina beta ( NeoRecormon ), Epoeteina delta (Dynepo ) e Metossipolietilenglicole-Epoetina alfa ( Mircera ).
La prescrizione a carico del SSN, su diagnosi e piano terapeutico di centri
specializzati, Universitari o delle Aziende Sanitarie, individuati dalle Regioni
e dalle Province autonome di Trento e Bolzano, è limitata alle seguenti
condizioni:
— trattamento dell'anemia (Hb < 11 g/dL) associata ad insufficienza renale
cronica in bambini e in adulti sia in trattamento dialitico sia in trattamento
conservativo; quando Hb > 12 g/dL il trattamento deve essere interrotto;
— trattamento dell'anemia (Hb < 10 g/dL ma non < 8 g/dL) nei pazienti oncologici
che ricevono chemioterapia antiblastica; in caso di Hb < 8 g/dL è è indicata
l'emotrasfusione;
— trattamento dell'anemia (Hb < 10 g/dL o riduzione dell'emoglobina = 2 g/dL
durante un qualsiasi periodo di 4 settimane di trattamento) nei pazienti
trapiantati di fegato o con diagnosi clinica o istologica di cirrosi, che
ricevono ribavirina in combinazione con interferone standard o peghilato e che
presentano risposta virologica alla terapia;
— in pazienti HIV pluritrattati con anemia (Hb < 8,5 g/dL) nei quali l'uso di
farmaci anemizzanti è l'unica alternativa terapeutica.
La prescrizione di epoetina e e darbepoetina non è rimborsata dal SSN per altre
indicazioni autorizzate.
Per tutti i pazienti trattati
— Le concentrazioni target di emoglobina non devono eccedere di 12 g/dl. Uno
studio ha mostrato che i pazienti a cui era stata somministrata l'Epoetina alfa
con l'obiettivo di raggiungere una concentrazione di emoglobina di 11.3 g/dl
hanno presentato un significativamente più lungo tempo all'endpoint composito di
morte, infarto miocardio, ospedalizzazione per insufficienza cardiaca
congestizia, ictus, rispetto ai pazienti trattati per raggiungere una
concentrazione di emoglobina di 13.5 g/dl.
— L'emoglobina deve essere misurata 2 volte a settimana per 2-6 settimane dopo
ogni aggiustamento di dosaggio in modo da verificare la stabilizzazione dei
livelli di emoglobina.
— Il dosaggio dell'Eritropoietina umana ricombinante deve essere ridotto se gli
aumenti dei livelli di emoglobina superano 1 g/dl ogni 2 settimane.
Per i pazienti con insufficienza renale cronica, le concentrazioni di emoglobina
devono essere misurate 2 volte a settimana dopo aver iniziato il trattamento e
fino a stabilizzazione dei livelli di emoglobina. Per i pazienti con tumore e
per i pazienti con infezione da HIV trattati con Zidovudina, i livelli di
emoglobina devono essere misurati una volta a settimana dopo aver iniziato il
trattamento e fino a che l'emoglobina si sia stabilizzata. I pazienti con una
storia di malattia cardiovascolare o ipertensione devono essere strettamente
monitorati e la loro pressione sanguigna deve essere tenuta sotto controllo.
Alcune eritropoietine sono anche autorizzate nel trattamento dei pazienti con tumori non-mieloidi, che sviluppano anemia dopo chemioterapia. Occorre tenere presente che l'epoetina può causare aplasia eritroide nei pazienti con insufficienza renale trattati a lungo, come riporta la FDA americana, l'agenzia per il controllo sui farmaci. Infatti si è visto che numerosi pazienti a distanza di mesi o anni dall'inizio del trattamento con Epoetina alfa , mostrano un improvviso peggioramento dell'anemia , che diventa resistente a progressivi aumenti della dose di Eritropietina.Molti di questi pazienti sono diventati dipendenti da trasfusioni e non hanno risposto al trattamento con altre eritropoietine. Ciò dipendeva dalla comparsa di anticorpi anti-eritropoietine.
Pazienti con tumore
Gli studi controllati hanno mostrato un significativo eccesso di mortalità nei
pazienti con anemia associata al tumore, trattati con eritropoietine
ricombinanti rispetto ai controlli. I pazienti assegnati al trattamento con
eritropoietina ricombinante hanno presentato un aumentato rischio di eventi tromboembolici, rispetto ai controlli ( HR=1.67 ).
Il trattamento dovrebbe essere interrotto quando i sintomi dell'anemia sono
stati adeguatamente controllati. I sintomi dell'anemia possono essere
controllati in alcuni pazienti a concentrazioni di emoglobina più basse rispetto
a quelle convenzionalmente considerate essere normali.
Gli elevati livelli di eritropoietina al basale predicono l'aumento della
mortalità dopo IMA e insorgenza precoce di scompenso cardiaco
Nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica, i livelli di eritropoietina
risultano aumentati e correlati a una prognosi non-favorevole.
Inoltre, i livelli di eritropoietina in questi pazienti mostrano una debole
correlazione con i livelli di emoglobina.
E' stata compiuta un'analisi retrospettiva di un sottogruppo dello studio optimaal ( Optimal Trial in Myocardial Infarction with the Angiotensin II
Antagonist Losartan ), comprendente 224 pazienti con un infarto miocardico acuto
( IMA ) complicato da segni o sintomi di scompenso cardiaco. Gli elevati livelli
di eritropoietina al basale erano in grado di predire l'aumento della mortalità
L'altitudine è correlata a più bassa mortalità. I pazienti che si
sottopongono a dialisi ad alte altitudini ricevono dosi più basse di
Eritropoietina e raggiungono più alte concentrazioni di emoglobina.Queste
osservazioni possono trovare spiegazione in un'aumentata disponibilità di ferro
causata dall'attivazione dei fattori indotti da ipossia alle alte altitudini. Da
uno studio è emerso che l'altitudine è dunque risultata inversamente associata a
mortalità per tutte le cause nei pazienti statunitensi che ricevono dialisi
ARGOMENTI DI NEFRO ED UROLOGIA