GLIFOZINE, NOVITA'

Il diabete ngli ultimi anni è in incremento: abbiamo in atto 387 milioni di diabetici ma ne avremo almeno 592 nel 2035. Dopo i 50 anni una persona che ha familiarità per diabete, in genere, sviluppa la patologia e l'aspettativa di vita si riduce, per le complicanze a cui va incontro la persona, per es. le micro e macroangiopatie, cioè le patologie del rene, del cuore e le vasculopatie cerebrali, cioè l'ictus cerebri. Oggi una nuova arma è in possesso al diabetologo, i nuovi farmaci, gli anti SGLT2.

Farmaci per il diabete


Farmaci vecchi e nuovi
incretine
Glifozine, novita'
Pioglitazone
Pioglitazone 2
sulfoniluree
insulina
metformina

Si parla di "nuovi" farmaci, ma in realtà il concetto della glicosuria terapeutica si perde nella notte dei tempi, se è vero che la florizina, un estratto della corteccia del melo, era già usata nel passato e serviva per normalizzare le glicemie nel paziente diabetico. I farmaci anti recettore SGLT2 hanno un'azione localizzata sul segmento S1 del tubulo prossimale, determinando il blocco del riassorbimento di glucosio con meccanismo insulino indipendente, nédeterminano ipoglicemie perchél'azione è funzione della glicemia. Esistono inoltre degli altri recettori SGLT1 a livello intestinale e del muscolo scheletrico. Altro concetto importante è che nel diabetico i recettori anti SGLT2 sono pure sovra espressi per cui oltre al problema dell'incremento delle glicemie per mancata azione insulinica con impennata del glucagone e della neoglucogenesi, nel diabetico è implementato anche il riassorbimento di glucosio.

Questi farmaci agiscono su un co-trasportatore e determinano blocco della pompa sodio-glucosio per cui il sodio resta dentro il tubulo insieme al glucosio e causa una diuresi osmotica con ripercussione sulla pressione arteriosa del paziente diabetico e calo di peso. La glicosuria per secoli è stata citata nella storia della medicina; in particolare nel 400 AC Suhsruta Samhita parle di urine mielate e nel XIX secolo la florizina, dalla corteccia del ciliegio causava glicosuria. Per cui da tale concetto arriviamo alle glifozine, farmaci che amplificano l'emissione del glucosio con le urine, appunto. Il DMT2, se complicato da proteinuria si associa ad elevato rischio cardiovascolare. Fin qui si era parlato di correggere tutti i fattori di rischio per malattie cardiovascolari, per es. HBa1c < 7%, CLDL < 70 mg/dl dunque target multidisciplinari. Ora se confrontiamo i benefici ottenuti dopo l'impiego delle glifozine, vediamo che si determina riduzione dell'acido urico, riduzione dell'albuminuria, riduzione di peso, e riduzione della stiffness cardiovascolare. In particolare l'impiego di glifozine, si è visto, che determina il calo del peso tramite la perdita urinaria di 78 g al giorno di glucosio che corrispondono a 280 kcal al giorno; in pratica si riduce il peso di 2-3 kg in genere in 52 settimane e con la diuresi osmotica si ottiene la natriuresi e la riduzione pressoria, di almeno 4 mmHg per la PAS e 2 mm per la DIA, non sappiamo se agisca sull'ossido nitrico, riducendo lo stress ossidativo. A questo punto la riduzione della mortalità cardiovascolare non si può spiegare solo per la riduzione del fattore di rischio "pressione", ma dipende anche dal miglioramento di altri parametri di laboratorio, per es. la riduzione del colesterolo LDL di 3-4 mg e del colesterolo HDL, e riduzione della uricemia di 0,4 mg%. Hba1c di 0,7 /12 settimane. Per la diuresi osmotica, però, si avrebbe incremento dell'Hct per contrazione del volume plasmatico. Ma nel complesso si determina riduzione della frazione di eiezione, delle aritmie, dello stiffness arteriolare, per un complesso di fattori protettivi e riduzione del rapporto glucagone/insulina, riduzione della glicemia, incremento degli acidi acidi grassi FFA ed incremento dei corpi chetoni, betaidrossibutirrato. Allora perché deriva beneficio dall'impiego delle glifozine?

Ci sono varie ragioni per cui il farmaco funzioni e determini beneficio sulla mortalità globale dei paziente in cura. Per cui sembra che il cuore ed il rene utilizzino altri substrati energetici e forse anche, mancando l'azione insulinica, il beta-idrossibutirrato e gli acidi grassi. Forse ci sarebbe un impatto sulla pompa Na+->Ca++ perché il danno del miocardio potrebbe derivare alterato scambio sodio/potassio con implemento del sodio intracellulare e determinare uscita di Ca++ dai mitocondri. Una nota a sfavore dell'impiego di glifozine risiede nella constatazione che si determina un incremento di amputazioni maggiore nei soggetti diabetici verosimilmente per i l calo pressorio con ulteriore riduzione della irrorazione periferica. In ogni caso i consigli da dare nella cura del paziente diabetico comprendono l'impiego al top di tutti i farmaci previsti per la cura ottimane del paziente cardiopatico, in particolare del beta-blocco. Una nuova cura, per esempio, il PCSK9 o (Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9) o proproteina della convertasi subtilisina/Kexin tipo 9 (PCSK9), è un enzima codificato, nell'uomo, dal gene PCSK9 sul cromosoma 1.


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Esso regola la degradazione del recettore LDL (low-density lipoprotein: lipoproteine a bassa densità) per il colesterolo. Di recente si è impiegata la PCSK9, inizialmente chiamata NARC-1 (neural apoptosis-regulated convertase-1); è una proteina scoperta nel 2003 a livello cerebrale in pazienti con ipercolesterolemia famigliare. Essa ha una struttura di 692 aminoacidi e un peso molecolare di 73 kDa. Essa modula il numero di recettori della membrana cellulare che legano le lipoproteine LDL (Low Density Lipoprotein). Quando il recettore lega le LDL, il complesso viene internalizzato nella cellula epatica in forma di vescicola che si fonde con i lisosomi, quindi la LDL viene degradata, mentre il recettore ritorna sulla superficie cellulare. Se nella formazione del complesso recettore-LDL si aggiunge la PCSK9 il recettore viene degradato nel lisosoma; quindi diminuisce il numero dei recettori esposti sulla membrana della cellula epatica. La conseguenza è una minore clearance delle lipoproteine a bassa densità. L'inibizione del PCSK previene la degradazione del recettore e promuove la rimozione del colesterolo-LDL dal circolo.

Azioni fisiologiche



Per il rischio di insufficienza renale terminale e di dialisi del paziente diabetico, è stato dimostrato che il diabetico trova benefico dall'impiego delle glifozine, sembrerebbe per un miglioramento della condizione di iperfiltrazione perché il nefrone, subisce alterazioni nel paziente diabetico; in particolare i podociti subiscono lipotossicità e glucotossicità. Nel diabete mellito i podociti si distanziano e lasciano passare le proteine, con espansione del mesangio. Nell'iperfiltrazione deriva che nel tubulo distale c'è la macula densa dove è riassorbito sodio con la pompa sodio-potassio e l'organismo deve pagare energia, per cui ATP passa ad ADP.

L'ADP che viene rilasciata mantiene il tono glomerulare; la pompa aspira 3 molecole di sodio ed esplelle 2 molecole di potassio. Nel diabetico c'è danno renale e filtrazione di albumina, per cui cerchiamo di bloccare la proteinuria con sartani, ace-inibitori, controllo del compenso glicometabolico, controllo dell'assetto lipidico. Oggi sappiamo che il controllo dei co-trasportatori, SGLT2 e di SGLT1 nel cuore ed intestino, sono alla base di un beneficio nel controllo della funzione del rene e della proteinuria. Oggi appare chiaro che il rene svolge anch'esso un ruolo nel controllo glicometabolico e che è un protagonista attivo per il diabete perché è stata descritta anche una insulinoresistenza renale che si manifesta nel podocita. Sappiamo anche che molta strada deve essere compiuta ancora, per es. nel controllo dei trasportatori SGLT6 che sono presenti ovunque. Studi recenti documentano che l'impiego di farmaci anti SGLT2 non determinano danneggiamento sulla funzione del rene perché i paziente diabetici traggono beneficio sulla proteinuria e sulla funzione renale, sembre un feed-back positivo tubulo-glomerulare. Nel paziente trattato con dapaglifozin si documentava una riduzione della albuminuria. I dati sono sganciati dall'azione sulla riduzione del peso o della riduzione della pressione, dunque è un'azione primaria della molecola. Ci sono due tipi di SGLTs: SGLT1, trasportatore a bassa capacità e alta affinità che si trova principalmente nell'intestino tenue, ma anche nel tubulo contorto prossimale renale e SGLT2, trasportatore ad elevata capacità e bassa affinità localizzato nel tubulo contorto prossimale. SGLT2, localizzato nella parte prossimale del tubulo contorto, è responsabile per circa il 90% del riassorbimento del glucosio. Il rimanente 10% di glucosio viene riassorbito dal SGLT1 nella parte terminale del tubulo contorto.

Verosimilmente dipende da:
a) Effetto sul tono dell'arteriola afferente
b) Effetto vascolare sistemico
c) Effetto sulla riduzione della iperfiltrazione


Infatti la pompa sodio-glucosio è bloccata, il glucosio esce con le urine ed il sodio resta nel tubulo e giunge alla macula densa, per cui la pompa sodio-potassio è meno impiegata e meno ADP si forma e meno azione dell'ADP si avrà a monte, quindi l'arteriola efferente sarà più dilatata: con questo meccanismo si riduce anche il fenomeno della iperfiltrazione perché la pressione dell'arteriola afferente si riduce. Nel diabete mellito, invece, l'arteriola afferente è dilatata ed il SGLT2-i riduce il tono dell'arteriola afferente col risultato che i podociti lavorano bene, senza danno di filtrazione sulla membrana glomerulare, né espansione mesangiale, né fibrosi. Il feedback tubulo-glomerulare è un meccanismo in virtù del quale il tasso di filtrazione glomerulare e di riassorbimento degli elettroliti sono coordinati grazie all'importante ruolo della macula densa che agisce da sensore. Nelle situazioni nelle quali il trasporto di NaCl alla macula densa è aumentato si verifica una associata riduzione nella filtrazione glomerulare per singolo nefrone attraverso la vasocostrizione dell'arteriola afferente e la vasodilatazione della arteriola efferente. Nei pazienti diabetici succede il contrario con una diminuzione del trasporto di NaCl alla macula densa e un conseguente associato aumento nella filtrazione glomerulare per singolo nefrone. Il ridotto trasporto di NaCl è dovuto ad una up-regulation dei trasportatori SGLT2 e ad un aumento del riassorbimento di glucosio, che è accoppiato con il riassorbimento del Na nel tubulo prossimale. L'aumento nella filtrazione glomerulare per singolo nefrone è causata da una vasodilatazione dell'arteriola afferente e una vasocostrizione dell'arteriola efferente responsabili di ipertensione intraglomerulare e calo della filtrazione glomerulare per singolo nefrone. Questo è uno dei meccanismi della nefropatia diabetica. Il blocco dei SGLT2 e la conseguente normalizzazione del trasporto di NaCl alla macula densa può potenzialmente interrompere questo meccanismo, come dimostrato in modelli murini. Questo effetto è indipendente dall'effetto di riduzione del glucosio(93,94). Peraltro il miglioramento dell'iperglicemia potrebbe di per sé contribuire all'effetto nefroprotettivo. Ad esempio alcuni studi hanno dimostrato come il trattamento con un SGLT2 inibitore riduca l'ipertrofia glomerulare e i markers di infiammazione renale.


Grasso corporeo e glifozine


L'effetto delle glifozine è anche sulla riduzione della massa grassa, ma che accade che si abbia una perdita di peso? Il fatto è che il tessuto adiposo è disfunzionale e ciò contribuisce al cattivo compenso glicometabolico. La glicosuria da SGLT2 è a prescindere dalla alterata resistenza insulinica, perché l'effetto è uguale nel normopeso e nel paziente sottopeso. Se la glicosuria determina calo della glicemia, questa causa calo della insulinemia che a sua volta determina ridotta lipolisi e ridotta produzione di lattato che aumenta il livello di glucagone che è responsabile di aumento di EGP e di lipolisi con aumento dei lipidi ossidati con aumento del beta-idrossibutirratio, dunque shunt verso il metabolismo lipidico e la beta-ossidazione, con effetto positivo a livello del miocardio, ma occorre prestare attenzione alle persone magre e sotto stress. Inoltre il vantaggio dell'uso di glifozine risiede nel fatto che non vi è rischio di ipoglicemia quando si stressa il concetto del "buon compenso glicometabolico" e non c'è rischio di crisi ipoglicemiche e di aritmie pericolose, come si avevano insegnato i vari studi ACCORD, ADVANCE, PROACTIVE, UKPDS, VADT che raccomandavano di non raggiungere target troppo spinti nell'anziano.
 

2017 e cura del diabete

Oggi la terapia per il diabete è molto complessa: un tempo si parlava di metformina, sulfoniluree ed insuline. Oggi si parla di elevati livelli di glucagone, del problema dell'asse ormonale intestinale e delle incretine, di GLP1, della cellula beta, della glicosuria che diventa un alleato nella cura del diabete. In sostanza assistiamo ad una esplosione di farmaci, mentre prima si parlava di insulinoresistenza e metformina e poi abbiamo avuto i glitazoni. Oggi incretine e glifozine ci hanno liberati dal rischio ipoglicemico e la scelta farmacologica ci consente di scegliere tra farmaci che riduco il peso come le glifozine e le incretine e la metformina, da altri che lo incrementano come insulina, glitazone e sulfoniluree, infine cade anche il 3° punto che è quello delle complicanze nella malattia diabetica. Un tempo le micro e macroangiopatie si combattevano nel buon compenso glicometabolico, con tasso di Hba1c che doveva mantenersi al target di 6,5 %; oggi sappiamo che le glifozine ci consentono di ridurre il rischio per eventi cardivascolari e per ospedalizzazioni almeno del 30-35%, che non è poco. Questi farmaci ci piacciono perché riducono il peso, la pressione arteriosa ed hanno un ottimo profilo di sicurezza. Unico neo la glicosuria che si può associare ad infezioni genitali, per es. vaginiti nella donna, che è più soggetta alle infezioni e deve lavare accuratamente i genitali dopo la minzione di urine glicosuriche. Altro aspetto interessante è la durabilità della cura, cioè il fatto che gli studi a 104 settimane ci dicono che la glicata è ridotta di 0,8%. E l'ultimo problema è che non si possono utilizzare se la GFR è < 60 ml/min, specie se scende sotto 45, mai sotto 30 ml/min perché l'azione sarebbe nulla, non certo per rischio per il paziente. Infine la rimborsabilità è con insulina, metformina e sulfoniluree.
 

Nuova cura del diabete, oggi 2017

Sempre occorre partire dal life style e dietoterapia, niente dolci, niente zuccheri a rapido assorbimento, niente pasta e pane e purea di patate.Poi al secondo step la buona e vecchia metformina. A seguire sullo stesso piano SID dice tutte e 7 le classe di farmaci a nostra disposizione in monoterapia; poi vengono le associazioni e nuove promettenti associazioni, per es. GLP1 mimetici+insulina basale o DPP4 i + glifozine. Gli SGLT2 inibitori hanno effetti favorevoli sui fattori di rischio cardiovascolare riducendo l'iperglicemia, il peso corporeo e la pressione arteriosa. Dati sugli eventi cardiovascolari maggiori come ictus, infarto miocardico e altre complicanze vascolari sono attualmente limitati. Numerosi studi ampi e protratti nel tempo con endpoints cardiovascolari sono in corso e forniranno dati nei prossimi 2-6 anni. I risultati tratti da metanalisi su outcomes cardiovascolari e morte non hanno mostrato evidenze suggestive per un aumentato rischio cardiovascolare con gli SGLT2 inibitori.

 

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