Il paziente che ingrassa

Il paziente ingrassa per incremento della massa grassa o tessuto adiposo. Ciò è funzione, specialmente, di alterazione della cosiddetta "bilancia energetica", vale a dire l'equilibrio tra introito calorico a confronto delle spese energetiche, che sono funzione del metabolismo basale (75%), esercizio fisico (15%) e termogenesi facoltativa (10%).


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Parliamo intanto dell’introito calorico: esso è il senso di fame, dipende dal SNC ed agisce con rilascio di determinati neurotrasmettitori a stimoli periferici. Gli stimoli sono rappresentati da segnali efferenti ed afferenti, gli stimoli sono nervosi, bioumorali, altri sono enterormoni rilasciati durante l’assunzione di cibo, in genere sono le incretine, che hanno azione anoressizzanti, per es. il GLP1, la leptina che è secreta nel periodo post-prandiale, altre che stimolano sono la somatostatina, il glucocorticoide, la adrenalina  che attivano il centro della fame, implementandola, per es. i paziente che effettuano delle cure cortisoniche.
Tra i segnali afferenti ricordiamo CCK, GLP-1, BOMBESINA, GLUCOSIO, ADRENALINA, ESTROGENI, LEPTINA E NORADRENALINA, OPPIOIDI, GHRH, SOMATOSTATINA, GLUCOCORTICOIDI, ANDROGENI
Tra i segnali efferenti dal SNC alla periferia, NPY, MCH, CRH, GLP-1. Anche la sola visione del cibo, però, o la sensazione di freddo,  possono stimolare la fame, per maggior esigenza di termogenesi, per es. come accade in inverno.

Il centro della fame e sazietà

Abbiamo 2 nuclei principali con neuroni che regolano tale funzione con un complesso meccanismo: si tratta dei neuroni per il centro della fame e  sazietà, per cui il centro della sazietà blocca il centro della fame. Si tratta del Nucleo arcuato: nucleo paraventricolare e nucleo del tratto solitario. Abbiamo il centro della sazietà che può essere stimolato da sostanze quali insulina, Leptina, CCK, GLP-1, PYY3-36, mentre il centro della fame è stimolato dalla Ghrelina.

I Centri del SNC implicati nel controllo della fame/sazietà sono:
APO = Area PreOttica LH = Lateral Hypothalamus DMN = DorsoMedial Nucleus PFH = PeriFornicolal Hypothalamus VMH = VentroMedial Hypothalamus ARC = Arcuatus Nucleus PVN = ParaVentricular Nucleus.

Numerosi fattori bioumorali sono coinvolti nella regolazione della fame-sazietà:

 -Neurotrasmettitori: — Noradrenalina — Dopamina —Serotonina —GABA — NO
- Ormoni: —Glucocorticoidi — Aldosterone —Estrogeni — Insulina — Colecistochinina —GLP-1 —PYY —Grelina — Amilina
- Citochine:—Leptina — Resistina — Adiponectina — IL-6 —TNF-alfa
- Neuropeptidi:— Neuropeptide Y — Grelina — Galanina — Oppioidi — Endocannabinoidi — GHRH — CRH — MCH
- Orexina — CART — AGRP — POMC — OXM
- Nutrienti ematici:—Glucosio — Acidi grassi ? — Aminoacidi — Corpi chetonici

L’ipoglicemia, per esempio, può influenzare la regolazione centrale del consumo di cibo aumentando la sintesi e la liberazione di NPY (ARC e VMH) e di Oressina (LH). Una situazione di insulino resistenza centrale potrebbe essere responsabile di una relativa diminuzione della captazione di glucosio da parte delle cellule del SNC. Perciò, un difetto primario della captazione di glucosio da parte del SNC potrebbe interferire con l’attività del network dei neuropeptidi oressigeni. Si può configurare l’ipotesi che la captazione a livello cerebrale di glucosio sia ridotta nei ratti geneticamente obesi e nei pazienti con grande obesità (Prader-Willi).

I segnali della sazietà  sono costituiti dalle seguenti sostanze bioumorali: Leptina — Resistina — Adiponectina — Insulina — Colecistochinina — GLP-1 — Amilina — OxintomodulinaInsulina, CCK, GLP-1,  PYY3-36;

Il Neuropeptide Y è sintetizzato prevalentemente nel ARC,  Proietta afferenze a PVN, DMN e LH ed è il più importante attivatore di consumo di cibo; risponde sia al digiuno che alla restrizione calorica. Stimola la produzione di altri segnali oressigeni, quali le β-endorfine . E’ co-espresso con AgRP (Agouti Related Protein)
Nucleo arcuato: nucleo paraventricolare e nucleo del tratto solitario: all’interno di questi due nuclei ci sono dei neuroni che rappresentano il centro della fame ed altri il centro della sazietà. Il centro della sazietà inibisce il centro della fame, nel digiuno se manca insulina e leptina, viene a mancare la stimolazione del centro della sazietà, se io non stimolo più il centro della fame, esso è libero di funzionare. Uno dei regolatori del centro della fame/sazietà sono le incretine, GIP e GLP1, quest’ultimo viene impiegato per la cura del diabete, le incretine incrementano la secrezione di insulina in relazione al pasto.

Voi sapete che quanto mangiamo le cellule beta secernono insulina; le incretine sono responsabili del 60-70% della secrezione di insulina ed incrementano la glicemia, non vanno direttamente a stimolare, ma rendono la cellula beta più sensibile a secernere la insulina e bloccano il glucagone. Le incretine però fanno un’altra cosa: stimolano il centro della sazietà e sono molto potenti per cui i paziente non hanno più fame (es. una persona che mangiava dolci e cioccolato resta indifferente a tali cibi voluttuari). Per cui l’intestino gioca un ruolo importante nelle regolazione dell'appetito e del peso, tramite le incretine. Le incretine sono peptidi di origine intestinale coinvolti in modo diretto e indiretto nella regolazione del metabolismo glucidico. GIP e GLP-1 sono le incretine più importanti dal punto di vista fisiologico e fisiopatologico. La regolazione della loro secrezione è mediata dall’assunzione di un pasto, è complessa e non ancora completamente chiarita. Il meccanismo di questi ormoni è sia umorale diretto, sia tramite il n. vago, l’azione è immediata sulla cellula, se è tramite il vago, quindi in questo caso sono le vie vagale, aumenta il GLP1 ed il succo del discorso è che GLP1 stimola il centro della sazietà, agisce sul SNC: i recettori sono a livello del nucleo arcuato.

La colecistochinina svolge anch'essa un suo ruolo; prodotta dall’intestino tenue, su stimolo Aminoacidico e lipidico, attiva i segnali di sazietà (inibisce la produzione di β-endorfine?). Riduce la motilità gastrica ed attiva la contrazione della colecisti e la secrezione pancreatica. Aumenta la motilità del colon e favorisce la memoria (del cibo?). La sua somministrazione centrale riduce nel complesso il food intake perchè è un'ormone del post-prandium.

Gli endocannabinoidi sembrano avere un ruolo nei processi che amplificano la motivazione al consumo di cibi palatabili, aumentando gradualmente nell’intervallo tra i pasti, sino a raggiungere un livello critico quando scatta la necessità di cibo. Per es. i tossicodipendenti da cannabis presentano un craving verso cibi dolci, come cioccolato e cose dolci in genere. Gli oppioidi endogeni, responsabili del piacere del cibo e gratificazione per la sua assunzione, sono prodotti in molte regioni cerebrali, ma soprattutto nel PVN. Proiettano afferenze a molte aree ipotalamiche e alla corteccia e facilitano il consumo di cibo, rispondendo al digiuno, su stimolo del NPY e dell’AgRP. La loro azione potenzia quella degli Endocannabinoidi.

La ghrelina determina viceversa implementazione della fame, dunque ha un'azione oressizante. E' prodotta dallo stomaco ed ipotalamo, sia durante il digiuno che in presenza di nutrienti nello stomaco. Se viene somministrata a livello centrale incrementa l'espressione ipotaliamica di NPY. Ha un ruolo importante nella regolazione del peso corporeo a lungo termine. L'increzione nell'assunzione del cibo è indipendente dal rilascio di  GH e GHRH. L'incremento di RNA messaggero dell'NPY ipotalamico è abolito dalla concomitante iniezione di antagonisti dei recettori di Y1. L'effetto saziante della leptina è abolito dalla iniezione di  ghrelin (leptin / ghrelin antagonism - NPY/Y1 pathway) L'effetto oressizzante è mediato particolarmente dalla produzione di AgRP, e conduce alla inibizione del sistema melanocrtina ipotalamica.

Obesità e classificazione

L'obesità può essere definita come un eccesso di tessuto adiposo in grado di indurre un aumento significativo di rischi per la salute (malattie cardiovascolari, ipertensione, diabete, ipercolesterolemia). Attualmente, per la definizione di obesità, si valuta I'indice di massa corporea o Body Mass Index (BMI)

•PRIMARIA da bilancio energetico positivo
•SECONDARIA ad altre patologie per es. ipotiroidismo, ipercortisolismo, ipogonadismo, ipopituitarismo, sindromi genetiche
IPERPLASTICA  numero adipociti
IPERTROFICA  volume adipociti
MISTA

A seconda la distribuzione del grasso corporeo, se addominale (forma pericolosa) o periferica (per es. ai fianchi), abbiamo la obesità  ANDROIDE obesità tronco-addome centripeta e l'obesità GINOIDE obesità pelvi - arti inferiori.
Il dispendio energetico

Il dispendio (o spesa) energetico totale giornaliero (TDEE, Total Daily Energy Expenditure) può essere suddiviso in tre componenti principali:

1. METABOLISMO BASALE (BMR, Basal Metabolic Rate, o RMR, Rest Metabolic Rate):
definito come la spesa energetica di un individuo a completo riposo fisico e psico-sensoriale mentre e disteso su un lettino, sveglio da poco tempo (circa mezz’ora), in stato termoneutrale (22-26 °C), 12-14 ore dopo l’assunzione dell’ultimo pasto (Max parte fabbisogno).
Stima del MB sulla base dell’età, sesso e peso corporeo del soggetto, con equazione della Commissione Italiana LARN (1996):
MB (per i maschi) = 17,7 x Kg peso corporeo x 650
MB (per le femmine) = 13,4 x Kg peso corporeo x 693
(valori per adolescenti dai 14 anni fino al compimento del 18° anno di eta)

2. TERMOGENESI FACOLTATIVA (dieto-indotta; DIT, Diet-Induced Thermogenesis):
definita come l’aumento della spesa energetica basale in risposta all’assunzione di un pasto (circa il 10% del dispendio energetico totale giornaliero).

3. ATTIVITA’ FISICA (WIT, Work-Induced Thermogenesis):
La WIT è la spesa energetica necessaria per compiere qualunque tipo di attività fisica. La sua entità è determinata dal tipo, dalla durata e dall’intensità del lavoro eseguito

PATOLOGIE DEL TESSUTO ADIPOSO

Le patologie del t. adiposo possono essere in eccesso o in difetto, di contro abbiamo la magrezza, se vedete un paziente magro patologico dovete conoscere le cause di magrezza patologica. Se vedo un pz magro devo pensare a queste cause, Le lipomatosi sono la distruzione del t. adiposo, per es. la lipodistrofia iatrogena si determina nel sito di iniezione di insulina.

Obesità PRIMARIA

Essa dipende:
- da fattori ambientali: eccesso calorico, alimentazione con grassi saturi, sedentarietà, fattori sociali, stress ed emozioni
- Predisposizione genetica. Per es. alterazione della leptina
E’ una condizione che pone un soggetto a rischio per la salute, per MCV (malattie cardiovascolari), soprattutto abbiamo forme primitive e secondarie.


OBESITA’ SECONDARIA

Neurologica
• Tumori
• Interventi chirurgici
• Endocrinologica:  Tumori ipotalamici e/o ipofisari,  Cushing,  Ipopituitarismo,  Sindrome della sella vuota, Sindrome dell'ovaio policistico,  Insulinoma,  Ipogonadismo
• Genetica:  Prader- Willi,  Sindrome di Down
• Iatrogena:  Fenotiazidi,  Steroidi,  Contraccettivi orali,  Insulina

Le secondarie sono determinate ad altre patologie, per es. il morbo di Cushing si associa ad obesità per eccessiva produzione di cortisolo, stimolazione del surrene e glucocorticoidi in circolo con iperfagia.  Puo’ essere obesità iperplastica, ipertrofico o mista, quindi occorre una biopsia, poi c’è la ginoide e androide a seconda della distribuzione del grasso corporeo. I tumori che alterano il centro della fame/sazietà possono dare obesità, ci sono delle f. genetiche, f. iatrogene, i paziente che fanno cortisone, contraccettivi orali o la stessa insulina. Le forme sindromi che, le forme genetiche
 

Forme particolari

Nell'uomo sono state scoperte 8 mutazioni distinte del gene che codifica la leptina, che sappiamo essere un ormone fondamentale per il senso della sazietà. Tali forme sono state descritte in letteratura e comportano la deficienza congenita di leptina nella condizione di omozigosi. Queste forme si caratterizzano per inappropriata iperfagia ed obesità precoce associata ad anormalità ormonali, metaboliche, ed immunologiche. Dal punto di vista dei meccanismi si parla di difetto nella sintesi o secrezione di leptina. Questi giovani pazienti beneficiano, perciò, del trattamento con leptina ricombinante. L’iniezione quotidiana di leptina ricombinante nel ob/ob mice (i.e. mutanti incapaci di sintetizzarla) ha portato ad una drammatica riduzione dell’assunzione di cibo ed ad una perdita di peso del 50% in un mese.

ob/ob mice, trattati con iniezione di leptina

Sono state riconosciute forme con alterazioni della leptina, forme genetiche che vedete nell’infanzia, almeno che non siano soggetti con eterozigoti; sostanzialmente il tratto caratteristico della mancata azione della leptina è l’iperfagia. Nella maggior parte dei casi è data da interazione fra fattori genetici ed ambientali: iperalimentazioni, per es. cibi calorici, che hanno diverso potere calorico, per es. i lipidi, i glucidi e poi le proteine; è chiaro che l'alimentazione svolge un ruolo principale, se io mangiano una fetta di carne, il valore di tale alimento è correlabile dal punto di vista calorico ad un pezzetto di formaggio, quindi è preferibile, nelle obesità, nutrirsi con cibi proteici, come la carne o il pesce, ma la dieta deve essere comunque bilanciata.

Night Eating Syndrome

E' una sindrome che si caratterizza per iperfagia notturna: il soggetto, in maniera compulsiva, vuoi per depressione, vuoi per nevrosi, è preso da una fame irresistibile, apre il frigo e mangia nelle ore notturne. Una spiegazione è data da una alterazione della costellazione ormonale del paziente. Per esempio possiamo avere:

- Alterazione del ritmo circadiano della leptina
- Alterazione del ritmo circadiano della melatonina
- Aumento della produzione del cortisolo
- Bassi livelli di serotonina

 L’obesità ha una componente genetica, gli studi fondamentali sono gli studi sui gemelli che diventano obesi entrambi, se fosse un fattore solo ambientale, non ingrasserebbero entrambi. Questi è facile da capire, ci sono geni candidati come fattori di rischio per obesità. Perché ci sono tutti questi geni che predispongono alla obesità? Nella preistoria i cacciatori procacciavano il cibo saltuariamente, quindi con l’evoluzione si sono selezionati i geni per l’immagazzinamento delle energie, per i periodo di digiuno, oggi tali geni si sono tramandati a noi, ma oggi c’è iperalimentazione e sedentarietà, quindi oggi c’è le persone con geni risparmiatori sono predisposti a diabete ed obesità. Di fatto gli stessi geni di un tempo che proteggevano oggi ci espongono a patologie, per es. concorre la sedentarietà, il fast food. Altro aspetto è la branca della scienza che si chiama Nutrigenomica. Essa studia l’interazione tra geni-dieta sullo stato di salute.


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