Malattia di Addison

Sindromi da ipofunzione corticosurrenalica

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Da cosa dipende la condizione di ipocorticosurrenalismo, cioè il deficit di ormoni cortisosurrenalici. (vedi prima il surrene)

Disordini surrenalici primitivi

Deficit combinato di glucocorticoidi e mineralcorticoidi

Ipocorticosurrenalismo su base autoimmune

Malattia isolata autoimmune (malattia di Addison)
Sindrome poliendocrina di tipo I
Sindrome poliendocrina di tipo II


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Amiloidosi
Emocromatosi
 

Congenito

Iperplasia surrenalica congenita
Deficit di 21 a-idrossilasi
Deficit di 3beta-olo-deidrogenasi
Deficit di 20,22-desmolasi
Insensibilità surrenalica all'ACTH
Ipoplasia surrenalica congenita
Adrenoleucodistrofia
Adrenomieloneuropatia


Iatrogeno

Surrenalectomia bilaterale

Farmaci ed altre cause

Metirapone, aminoglutetimide, trilostano, chetoconazolo, RU 486
Deficit isolato di mineralcorticoidi
Deficit di corticosterone-metilossidasi
Difetto isolato della zona glomerulosa
Terapia eparinica
Malattie critiche
Inibitori dell'enzima di conversione

Disordini surrenalici secondari
Insufficienza surrenalica secondaria
Disfunzione ipotalamico-ipofisaria
Glucocorticoidi esogeni
Da rimozione di un tumore ACTH-secernente
Ipoaldosteronismo iporeninemico
Nefropatia diabetica
Malattie tubulointerstiziali
Uropatia ostruttiva
Neuropatia autonoma
Farmaci anti-infiammatori non steroidei

Farmaci Beta-adrenergici
 

Il M. di Addison ed il deficit di glucocorticoide può essere primario, conseguentemente alla distruzione o alla disfunzione della corteccia surrenalica, oppure secondario, causata dall'iposecrezione di ACTH. La distruzione autoimmunitaria dei surreni (malattia di Addison) è la causa più comune di insufficienza surrenalica primaria nel mondo industrializzato, essendo responsabile di circa il 65% dei casi. In tale condizione sono deficitarie sia la secrezione di glucocorticoidi che la secrezione di mineralcorticoidi; se non viene trattata, è solitamente fatale. La funzione della midollare del surrene viene solitamente risparmiata. Circa il 10% dei pazienti con morbo di Addison presenta anticorpi anti-surrene. In passato, la tubercolosi costituiva la causa più comune di insufficienza surrenalica, ma nel mondo industrializzato la sua incidenza è andata diminuendo dagli anni '60 e attualmente è responsabile di circa il 15-20% dei casi. Surreni calcificati possono essere osservati nel 50% dei casi di insufficienza surrenalica tubercolare. Le infezioni micotiche e da citomegalovirus, le infiltrazioni metastatiche dei surreni, la sarcoidosi, l'amiloidosi, l'emocromatosi, i danni traumatici a carico di entrambi i surreni, l'emorragia surrenalica bilaterale e la sepsi (solitamente la meningococcemia) rappresentano cause meno frequenti di insufficienza surrenalica. I pazienti con infezione da HIV spesso hanno una ridotta riserva surrenalica in assenza di un'insufficienza surrenalica manifesta. Le cause congenite di disfunzione surrenalica comprendono l'iperplasia surrenalica congenita, l'insensibilità surrenalica all'ACTH, l'ipoplasia surrenalica congenita e due disordini demielinizzanti del metabolismo lipidico: l'adrenoleucodistrofia e l'adrenomieloneuropatia. Le cause iatrogene di insufficienza surrenalica comprendono la surrenalectomia bilaterale, gli agenti che inibiscono la biosintesi del cortisolo (metirapone, aminoglutetimide, trilostano, chetoconazolo), i farmaci adrenolitici  e l'antagonista dei glucocorticoidi RU 486. La malattia di Addison può far parte di due distinte sindromi polighiandolari autoimmuni. La sindrome poliendocrina di tipo I, chiamata anche distrofia ectodermica-poliendocrina-candidiasi autoimmune (autoimmune polyendocrine-candidias-ectodermal dystrophy, APECED) o sindrome da insufficienza polighiandolare autoimmune, è caratterizzata dalla triade ipoparatiroidismo, insufficienza surrenalica e candidiasi mucocutanea. Altre manifestazioni meno comuni comprendono l'ipotiroidismo, l'insufficienza gonadica, il malassorbimento gastrointestinale, il diabete mellito insulino-dipendente, l'alopecia arcata e totale, l'anemia perniciosa, la vitiligine, l'epatite cronica attiva, la cheratopatia, l'ipoplasia dello smalto dentale e delle unghie, l'ipofisite, l'insufficienza splenica e la colelitiasi.


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Questa sindrome si presenta nei bambini. La sindrome poliendocrina autoimmune di tipo II, chiamata anche sindrome di Schmidt, è caratterizzata dal morbo di Addison, dalla tireopatia autoimmune (malattia di Graves o tiroidite di Hashimoto) e daldiabete mellito insulino-dipendente. Altre patologie associate meno frequenti comprendono l'anemia perniciosa, la vitiligine, l'insufficienza gonadica, l'ipofisite, la malattia celiaca, la miastenia grave, la cirrosi biliare primitiva, la sindrome di Sjògren, il lupus eritematoso e il morbo di Parkinson. Questa sindrome si presenta solitamente negli adulti.

Sintomi insufficienza surrenalica

L'insufficienza surrenalica esordisce solitamente con perdita di peso, astenia ingravescente, vomito, diarrea o anoressia e desiderio di sale. Possono essere presenti anche dolore muscolare, articolare e addominale e vertigini posturali. Spesso compaiono segni di iperpigmentazione (sulle superfici estensorie, sulle pieghe palmari e sulla mucosa orale) come risultato dell'aumentata produzione ipofisaria di ACTH o di altri peptidi correlati alla POMC, precursore dell'ACTH ma anche dell'MSH (ormone melanotropo). Le anomalie di laboratorio possono comprendere l'iponatremia e l'iperkaliemia, una lieve acidosi metabolica, l'iperazotemia, l'ipercalcemia, l'anemia, la linfocitosi e l'eosinofilia. Altri sintomi sono l'astenia,  debolezza muscolare, affaticabilità, anoressia, dimagramento. Vi possono essere anche disturbi gastrointestinali, nausea e vomito sono frequenti ma poco specifici, ipotensione arteriosa, iponatriemia ed iperkaliemia, iperazotemia, dolori addominali, desiderio di cibi salati. Si può riscontrare anche ipoglicemia, specialmente nei bambini. L'insufficienza surrenalica acuta rappresenta un'emergenza medica e non si dovrebbe ritardare il trattamento in attesa dei risultati di laboratorio. In un paziente seriamente ammalato con ipotensione posturale ed ipovolemia si dovrebbe effettuare un prelievo di sangue per la valutazione del cortisolo, dell'ACTH e della renina plasmatica; quindi, bisognerebbe instaurare immediatamente il trattamento con un bolo endovena di 100 mg di idrocortisone e la somministrazione parenterale di soluzioni saline isotoniche. Un livello di cortisolo plasmatico superiore a 18 mg/dl consente di escludere la diagnosi di crisi surrenalica, mentre un valore inferiore a 18 mg/dl associato a shock può essere indicativo di insufficienza surrenalica. Nel caso di un paziente con sintomi cronici bisognerebbe effettuare un test ad un'ora con la corticotropina. In questa prova si somministrano 0,25 mg di ACTH [ 1 -24] (cosintropina) per via endovenosa, quindi si valuta il cortisolo plasmatico a O, 30 e 60 minuti. Una risposta normale consiste in un livello plasmatico di collisolo superiore a 18 mg/dl in qualsiasi momento della prova. Un paziente con un cortisolo plasmatico basale del mattino inferiore a 12 mg/dl e una concentrazione di cortisolo dopo stimolo inferiore a 18 mg/dl presenta probabilmente una franca insufficienza surrenalica e dovrebbe essere trattato in modo adeguato. Livelli plasmatici basali di cortisolo compresi tra 10 e 18 mg/dl sono probabilmente indicativi di una ridotta riserva surrenalica e della necessità di ricorrere a una terapia sostitutiva di cortisolo in condizioni di stress. Una volta posta la diagnosi di insufficienza surrenalica, è necessario distinguere tra forma primaria e forma secondaria. Quest'ultima consegue a una inadeguata stimolazione della corteccia surrenalica da parte dell'ACTH. Ciò può avvenire in relazione a lesioni localizzate ovunque lungo l'asse ipotalamico-ipofisario, o come sequela di una prolungata soppressione dell'asse HPA da parte di glucocorticoidi esogeni. L'insufficienza surrenalica secondaria si presenta con manifestazioni simili a quelle dell'insufficienza surrenalica primaria con alcune importanti differenze: poiché l'ACTH e gli altri peptidi correlati alla POMC sono ridotti nell'insufficienza surrenalica secondaria, l'iperpigmentazione non è presente. Inoltre, essendo normali i livelli di mineralcorticoidi, i sintomi riferibili al desiderio di sale, come pure le anomalie di laboratorio rappresentate da un'iperkaliemia e dall'acidosi metabolica, non sono presenti. Comunque, spesso si riscontra iponatremia, in relazione all'inappropriata secrezione di ADH che accompagna la carenza di glucocorticoidi, con conseguente alterata escrezione di liquidi. Poiché la secrezione di corticotropina è la più preservata tra tutti gli ormoni ipofisari, un paziente affetto da insufficienza surrenalica secondaria dovuta a una lesione ipofisaria generalmente presenta i sintomi concomitanti e/o le anomalie di laboratorio indicative di ipotiroidismo, ipogonadismo o deficit di ormone della crescita. Per distinguere l'insufficienza surrenalica primaria da quella secondaria vanno valutati l'ACTH pla-smatico basale del mattino e la renina plasmatica dopo stazione eretta (2 ore). Concentrazioni di ACTH plasmatico superiori a 20 pg/ml (i valori normali sono compresi tra 5 e 30 pg/ml) sono indicative di insufficienza surrenalica primaria, mentre un valore inferiore a 20 pg/ml rappresenta probabilmente un'insufficienza surrenalica secondaria. Un livello plasmatico di renina valutato in posizione eretta superiore a 3/ng/ml/h è indicativo di insufficienza surrenalica primitiva, mentre un valore inferiore a 3 ng/ml/h rappresenta probabilmente un'insufficienza surrenalica secondaria. Il test alla cosintropina a un'ora è soppresso sia nell'insufficienza surrenalica secondaria che in quella primaria. L'insufficienza surrenalica secondaria si verifica comunemente dopo la sospensione di una terapia glucocorticoide di lunga durata. Quando è necessario un trattamento prolungato con glucocorticoidi, la somministrazione a giorni alterni determina una minore soppressione dell'asse HPA rispetto alla somministrazione giornaliera. La storia naturale della remissione dalla soppressione surrenalica iatrogena comprende, sequenzialmente, un graduale incremento dei livelli di ACTH, seguito dalla normalizzazione dei livelli di cortisolo plasmatico e, quindi, dalla normalizzazione della risposta del cortisolo all'ACTH. Il completo recupero della funzionalità dell'asse HPA può richiedere un anno; la tappa che limita la velocità sembra essere la ripresa dei neuroni secernenti CRH.

Trattamento

Dopo la stabilizzazione dell'insufficienza surrenalica acuta, i pazienti affetti da malattia di Addison necessitano di una terapia sostitutiva sia di glucocorticoidi che di mineralcorticoidi per tutta la vita. Sfortunatamente, molti medici tendono a trattare i propri pazienti con un eccesso di glucocorticoidi e a sottostimare la terapia con mineralcorticoidi. Poiché l'eccessiva somministrazione di glucocorticoidi determina un insidioso incremento ponderale e l'osteoporosi, si raccomanda di somministrare la minima dose tollerata di cortisolo senza incorrere nei sintomi da carenza di glucocorticoidi (solitamente dolori articolari). Viene raccomandato un regime iniziale di 15-20 mg di idrocortisone al mattino e di 5 mg alle ore 4 del pomeriggio, che mima la dose fisiologica. Mentre la terapia sostitutiva con glucocorticoidi è abbastanza uniforme nella maggior parte dei pazienti, la terapia sostitutiva con mineralcorticoidi varia enormemente. La dose iniziale di fludrocortisone, mineralcorticoide di sintesi, dovrebbe essere di 100 (microg/die e dovrebbe essere aggiustata al fine di mantenere la renina plasmatica in posizione eretta tra 1 e 3 ng/ml/h. I pazienti sottoposti a stress (es. interventi) dovrebbero ricevere un dosaggio di idrocortisone tra 150-300 mg/die.

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