Il termine di lupus è stato sempre considerato di pertinenza dermatologica con riferimento a specifiche lesioni cutanee; in realtà già dal 1872 l'inglese Kaposi fa riferimento a lesioni viscerali che possono manifestarsi a prescindere da quelle dermatologiche e, dunque, ha il merito di riconoscere l'estensione sistemica della patologia.
Malgrado numerose ricerche non si capisce come mai possa scatenarsi questa patologia autoimmunitaria; fattori genetici: vi è una correlazione degli antigeni di istocompatibilità,HLA, B8 DR2 e DR3; farmaci: l'impiego di farmaci particolari potrebbe in certi casi indurre la sindrome lupica: antiipertensivi (farmaci in disuso, idralazina, alfametildopa, reserpina) - anticonvulsivanti (fenilidantoina, primidone, carbamazepina, etosuccimmide) - antiaritmici (procainamide, practolo, chinidina), antitiroidei (propiltiouracile, metilurea) - antibiotici (isoniazide, acido paraaminosalicilico, streptomicina, penicilline, tetracicline) - altri farmaci (tiazidici, clorpromazina, fenilbutazone, penicillamina, metisergide, contraccettivi); fattori ormonali: la malattia incide maggiormente nell'età fertile delle donne - gli estrogeni aumentano i movimenti anticorpali - nella gravidanza e subito dopo il parto vi sono riacutizzazioni della malattia; fattori infettivi: alcuni virus di tipo C ad RNA, o leucovirus sono chiamati in causa per la genesi del L.E.S. nelle colonie di ratti NZB/NZW
- nel siero di alcuni pazienti sono presenti anticorpi anti-ds-RNA a doppia elica;
- radiazioni: elevata frequenza del L.E.S. dopo esposizione ai raggi solari o radiazioni ultraviolette, per cui il DNA ed altro materiale cellulare diverrebbero antigenici e stimolerebbe una risposta autoimmunitaria- effetto delle radiazioni UV su citosina e timina potrebbero portare alla costituzione di dimeri e stimolare reazioni autoimmuni; sostanze chimiche: l'impiego di idralazina e procainamide stimola la produzione di autoanticorpi antinucleo, diretti contro gli istoni, mai verso gli antigeni nucleari, rappresentati dal DNA a doppia elica e dall'antigene Sm (markers tipici del L.E.S.; fattori autoimmuni: iperattività dei linfociti B e deficit dei linfociti T, con depressione, sembrerebbe, delle reazioni d'immunità cellulare, per cui i linfociti T-helper prevalgono sui T-suppressor
- iperproduzione di autoanticorpi per
a) altererazioni dei costituenti dell'organismo che diventano
così determinanti antigenici (cioè svolgono una funzione di stimolo sulla
produzione di anticorpi verso strutture self)
b) smascheramento di antigeni profondi
c) derepressione del genoma e conseguente produzione di sostanze antigeniche
normalmente non prodotte
d) derepressione di cloni cellululari autoreattivi
e) anomalie del sistema autoimmunitario
f) anomalie nell'espressione degli antigeni di istocompatibilità.
Il danno delle strutture dell'organismo si determina, pertanto, attraverso un'azione lesiva diretta che gli autoanticorpi esercitano sulle strutture fornite di apteni verso i quali gli anticorpi stessi sono diretti; inoltre si potrebbe determinare un'azione lesiva indiretta su quelle strutture in seguito alla deposizione in loco di complessi antigene-anticorpo (immunocomplessi circolanti. L'effetto lesivo viene aumentato dalla reazione di fissazione del complemento e dalla attivazione dei fattori del complemento, a cui consegue un danno vascolare ed una variazione della permeabilità al flusso nel distretto circolatorio e per il richiamo di cellule dell'infiammazione.
La diagnosi si avvale del notevole contributo del laboratorio per il riconoscimento del L.E.S. a cui si associano una serie di accertamenti strumentali e tecniche invasive (RX, esami ecografici, ECG, EEG, esame del fundo oculare, puntura lombare, toracentesi, pericardiocentesi, ecc.
Citeremo fra gli altri esami di laboratorio l'emocromocitometrico, la formula leucocitaria, il conteggio delle piastrine, azotemia, clearance della creatinina, la VES che tuttavia non si incrementa parallelamente con l'attività della malattia; la proteina C reattiva, le proteine ed il complemento (elevazione delle alfa2 e gammaglobuline), il fattore reumatoide (positivo nel 30%), il fenomeno L.E. che consiste nella formazione di un leucocito neutrofilo contenente una voluminosa inclusione citoplasmatica color rosso-porpora, anticorpi antinucleo o A.N.A.
(presenti anche nelle connettiviti) che si evidenziano con tecniche di immunofluorescenza e danno patterns caratteristici: omogeneo, diffuso, periferico, granulare, nucleolare; sono pure presenti anticorpi anticitoplasma, antimitocondrio, antimicrosomi; test di Cooms positivo diretto o, più di frequente, indiretto è presente in una percentuale che va dal 5 al 65%, anticorpi antileucocitici (anticorpi linfocitotossici e linfotossine) e soprattutto diretti contro i linfociti T suppressori.
Il LES è dunque una malattia sistemica, cioè con lesioni diffuse nel corpo; inizia con un quadro di astenia, febbre con coinvolgimento del SNC che compare anche nei soggetti sottoposti a trattamento con cortisone; calo ponderale nel 70%, manifestazioni a carico dell'apparato articolare e muscoloscheletrico, con versamenti intraarticolari (3000 elementi/mm3, tenosinovite, con possibile necrosi asettica della testa del femore; mialgie e miopatie. Manifestazioni della cute. La manifestazione più caratteristica del LES è un'eritema a farfalla che compare al dorso del naso e delle guance simmetricamente dopo esposizione ai raggi solari, associato a leggero edema delle zone cutanee, quindi possiamo avere delle eruzioni maculo-papulari; altre lesioni sono quelle di tipo discoide, caratterizzate da un'area centrale di atrofia con lesioni eritemato-papulari e noduli, come quelli dell'artrite reumatoide.
A livello delle mucose orali si possono repertare ulcere indolori; le lesioni istologiche corrispondono a vasculiti e connettiviti. Manifestazioni renali. Il coinvolgimento renale determina una nefropatia lupica con quadri di sindrome nefritica e/o nefrosica che virano verso l'insufficienza renale acuta. Dal punto di vista istologico avremo il quadro della
a) glomerulonefrite mesangiale: con incremento della componente mesangiale e
deposizione di immunocomplessi;
b) glomerulonefrite membranosa: con anse rigide ed ispessimento della membrana
basale glomerulare con depositi di immunoglobuline e di complemento a cui
consegue proteinuria
c) glomerulomefrite proliferativa focale : proliferazione di alcune anse
glomerulari, proliferazione delle cellule endoteliali ed ispessimento della
membrana basale e deposizione di immunocomplessi (IgG) e complemento (C3);
d) glomerulonefrite proliferativa diffusa, caratterizzata da intensa
proliferazione che copre il 50% dei glomeruli in sede sottoendoteliale e nel
mesangio, con aree di sclerosi proliferativa che vira verso il quadro
dell'insufficienza renale.
Manifestazioni vascolari. Una s. di Raynaud (fenomeno del vasospasmo delle estremità delle dita) può essere riscontrata nel 15% dei pazienti e può precedere il L.E.S.; questi soggetti presentano una crioglobulinemia.
Con manifestazioni ansioso-depressive, sindrome distimiche, crisi convulsive, afasia, neuropatie a carico dei nervi periferici. Manifestazioni cardiache. La pericardite interessa il 25% dei pazienti e può essere la prima manifestazione del LES ma, ove si presenti nel contesto di un quadro polisierositico è a maggior ragione suggestiva per l'esistenza di questa connettivite. La pericardite può essere fibrinosa ed essudativa; tuttavia i versamenti pericardici sono molto rari, il tamponamento cardiaco è una evenieneza eccezionale. Lesioni dell'endocardio si caratterizzano per vegetazioni che compaiono sia sull'endocardio parietale e a carico delle corde tendinee, sia sull'endocardio valvolare, le quali si localizzano sulla superficie valvolare rivolta verso la corrente sanguigna che su quella opposta. Manifestazioni pleuropolmonari: una pleurite compare nel 30% dei casi e può essere manifestazione di esordio della malattia, nel contesto di una polisierosite.
La presenza di cellule L.E. nel liquido del versamento a provenienza dalle sierose tuttavia si può riscontrare anche in altre sierositi. Si cita ancora la polmonite lupica come evenienza inusuale .
Anticorpi anti-Sm e falsa reazione per la sifilide. Lupus "liquido" viene definito un quadro ematologico che si caratterizza anemia emolitica con test di Coombs positivo (nel 60% dei casi); aplasia midollare, leucopenia, linfopenia, neutropenia, (anticorpi contro la sottopolazione linfocitaria T suppressor) trombocitopenia che si osserva nel 15% dei pazienti e manifestazioni emorragiche dovuta ad anticorpi antifattore della coagulazione. Sindrome di Sjogren. Può interessare l'8% dei pazienti con interessamento delle ghiandole lacrimali e salivari sino ad una tipica sindrome di Sjogren con cheratocongiuntivite secca e xerostomia. Lesioni retiniche. Dovute alla vasculite con corpi citoidi ovaliformi e biancastri ed emorragie dei capillari retinici. Splenomegalia.
E' dovuta ad una fibrosi periarteriolare a lamelle concentriche che configura il quadro delle cosiddette arterie a bulbo di cipolla. Epatomegalia. Rilevabile nel 25% dei casi per epatite acuta o cronica.
Secondo l'American Rheumatism Association, per la diagnosi di L.E.S., è richiesta la presenza contemporanea di 4 o più di 11 criteri:
1. Rash malare;
2. Rash discoide;
3. Fotosensibilità;
4. Ulcerazioni orali o naso-faringee;
5. Artrite non erosiva;
6. Sierositi;
7. Impegno del rene;
8. Impegno neurologico;
9. Impegno ematologico;
10. Disordini immunitari (fenomeno L.E. e/o anticorpi anti-DNA a titolo
significativo);
11. anticorpi anti-nucleo.
Valutazione di alcune frazioni del complemento C3 e C4. Presenza di autoanticorpi: anti-SSA/Ro, anti-SSB/La/Ha, anticardiolipina, anti-eritrociti, anti-linfociti, anti-neuroni.
La terapia si avvale dell'impiego dei corticosteroidi, possono comunque essere impiegati farmaci antinfiammatori non steroidei ed antimalarici di sintesi, perfino l'aspirina stessa, con dosaggio che mantenga la salicemia intorno a 15-30 microgrammi/dl.
La clorochina va somministrata a dosaggi di 400-600 mg/die e ridotta a 200 mg/die se le lesioni cutanee tendono a regredire. Molti soggetti, comunque, necessitano di una terapia corticosteroidea affinchè il quadro si risolva (1-2 mg/Kg/die di prednisone) specie nei casi con interessamento del SNC.
Quindi, dopo la terapia d'attacco, il medico decide per un trattamento conservativo, esigenza questa dettata dal fatto che i cortisonici possono determinare un habitus tipo Cushing, aumento del peso corporeo, irsutismo ed acne, ipertensione arteriosa, cataratta glaucoma, diabete mellito, osteoporosi, necrosi asettiche. In alcuni pazienti che non tollerano la terapia corticosteroidea, può essere instaurata una terapia immunosoppressiva con azatioprina, ciclofosfamide, clorambucil.
Come per il L.E.S. si usano FANS e cortisonici in terapia d'attacco a 40/60
mg/die di prednisone; quindi si impiegano i FANS per ridurre l'edema; per la
terapia del fenomeno di Raynaud, sono utili dei farmaci antispasmo vasale, per
es. la nifedipina che è un calcioantagonista a dosaggio di 10 mg per 3 volte al
di; inoltre si impiegano con succeso anche gli antiaggreganti piastrinici come
l'acido acetilsalicilico, il dipiridamolo, il dazoxiben, la ketanserina,
pentossifillina o, addirittura, un antibiotico (peraltro pericoloso per il
fegato!) la griseofulvina.
Il trattamento del LES consiste nella prevenzione delle riacutizzazioni e
nella riduzione della loro durata ed entità quando si presentano; le
forme lievi o remittenti possono non necessitare di alcun trattamento. Questo
include l'uso di farmaci antinfiammatori, come FANS o corticosteroidi, e di
farmaci antimalarici. In certi stadi della nefrite lupica, come nella
proliferativa diffusa, è necessario utilizzare chemioterapici come
ciclofosfamide, micofenolato mofetile o tacrolimus.
L'idrossiclorochina (HCQ) è stata approvata nella terapia del lupus dalla
FDA nel 1955.L'uso dell'idrossiclorochina è indicato per le manifestazioni
cutanee e articolari del LES. Nel marzo del 2011 è stato approvato l'utilizzo
del belimumab, un anticorpo monoclonale, per il trattamento del dolore e
delle riacutizzazioni del LES. è stato inoltre proposto l'utilizzo del
deidroepiandrosterone (DHEA) per il trattamento del LES lieve-moderato e una
sperimentazione è in corso all'Università di Stanford.
I farmaci antireumatici modificanti la malattia vengono utilizzati nella
prevenzione degli episodi di riacutizzazione, della progressione della malattia
e per ridurre l'uso di farmaci steroidei. Quando si manifesta la riacutizzazione
questa viene trattata tramite corticosteroidi, tuttavia questi non sono
esenti da effetti collaterali: i pazienti trattati possono sviluppare sindrome
di Cushing iatrogena, diabete mellito, osteoporosi e, a lungo termine,
ipertensione e cataratta. I farmaci normalmente utilizzati sono antimalarici,
come l'idrossiclorochina, e immunosoppressori, come il metotrexato e l'azatioprina.
La ciclofosfamide è utilizzata nelle glomerulonefriti gravi e nel
danno d'organo. Il micofenolato è anch'esso utilizzato nel trattamento
della nefrite lupica, ma fuori dalle indicazioni approvate; sembra possa
essere associato a difetti neonatali quando utilizzato in donne gravide. Il
trapianto renale rappresenta, invece, il trattamento di scelta per i
pazienti con malattia renale cronica, una delle complicanze della nefrite lupica
presente in fino al 30% dei pazienti.
Data la possibile presenza di comorbilità,
tali pazienti devono essere sottoposti a un adeguato screening cardiovascolare
prima del trapianto; devono inoltre essere valutati gli anticorpi
antifosfolipidi, possibili responsabili di trombosi nel rene trapiantato. Il
rischio di recidiva della nefrite lupica nei trapiantati è compreso tra il 2 e
il 30%, mentre il rigetto è raro se i pazienti sono sottoposti ad un adeguato
regime immunosoppressivo.
Un gran numero di malati di LES sviluppano dolore cronico secondariamente alla
malattia e vengono trattati tramite farmaci analgesici. I FANS non garantiscono
una risposta efficiente e costante, e i farmaci più potenti, come indometacina e
diclofenac sono controindicati in quanto aumentano il rischio di insufficienza
renale e cardiaca.
La sindrome da anticorpi antifosfolipidi è correlata con l'esordio dei
sintomi neurologici del LES e si manifesta con episodi trombotici ed embolici,
talvolta a livello cerebrale con ictus. In caso di sospetto è indicata
l'esecuzione di una TC o di una RM cerebrali e, nel caso di conferma, è
necessario instaurare una terapia anticoagulante. Sono spesso utilizzate a
questo proposito terapie a base di acido acetilsalicilico a basso dosaggio e, in
caso di trombosi, terapia anticoagulante orale a base di warfarin.