Alterato metabolismo lipidico

Il pericolo rappresentato dalla ipercolesterolemia

cfr anche dislipidemie

classificazione delle dislipidemie

Argomento importante perché le dislipidemie, cioè le alterazioni del metabolismo delle lipidico o meglio lipoproteico, rappresentano fattori di rischio cardiovascolare su cui  potere intervenire per modificare la prognosi circa la mortalità di un paziente. Infatti nell’ultimo ventennio il rischio per la malattia cardiovascolare si è dimezzato, poichè si è visto che abbassando la ipercolesterolemia si otteneva un beneficio.
I lipidi sono composti molto eterogenei, che hanno la caratteristica di non essere solubili nell’acqua. In medicina interna facciamo riferimento soprattutto a trigliceridi e colesterolo; hanno funzioni diverse. Infatti il colesterolo ha funzione più strutturale, serve per le membrane plasmatiche, per la sintesi degli steroli e quindi degli ormoni steroidei, e per la sintesi degli acidi biliari; i trigliceridi svolgono una funzione di riserva energetica. I lipidi possono essere semplici e composti. I lipidi si dividono ancora in semplici e composti; i semplici sono gli acidi grassi ed il colesterolo; il colesterolo può essere libero o esterificato, mentre i trigliceridi possono essere liberi o esterificati col glicerolo, in mono-di o trigliceridi. I lipidi composti sono i fosfolipidi (acido grasso + alcool + gruppo fosforico) ed i cerebrosidi (acido grasso + alcool + carboidrati).

Gli acidi grassi possono essere monoinsaturi o polinsaturi: il nostro organismo non sintetizza alcuni acidi grassi polinsaturi che devono essere introdotti con la dieta e sono fondamentali per il metabolismo lipidi e la prevenzione della placca aterosclerotica. Si definisce acido grasso saturo se non contiene legami insaturi, o doppi legami. L'uomo non può produrre un acido grasso polinsaturo, perché non ha gli enzimi desaturasi; ricordiamoci che l’acido grasso è una catena con un gruppo carbossilico ed una catena carboniosa.

ACIDI GRASSI SATURI
sintetizzati dall’organismo
ac. Palmitico (C16:0)
ac. Stearico (C18:0)

MUFA (Monoinsaturi)
sintetizzati dall’ organismo
ac. oleico (9C18:1) ω9

PUFA (Polinsaturi)

NON sintetizzati dallo
organismo, detti "essenziali"
ac. linoleico (6C18:2) ω6
ac. linolenico (3C18:3) ω3
 L’acido linolenico C 18 con 3 doppi legami ed è omega 3, gli a. g. polinsaturi si possono distinguere in omega 3 o omega 6, occorre contate il n° dei carboidrati fino ad arrivare al doppio legame. La caratteristica è che non possono stare nel mezzo acquoso ed i lipidi per veicolarsi si avvalgono della albumina o si aggregano insieme alla apoproteine per formare le lipoproteine. Le lipoproteine hanno una struttura particolare, di forma sferica.  All’interno c'è il core apolare, all’esterno o surface ci sono proteine, fosfolipidi, colesterolo esterificato. All’esterno troviamo anche le apoproteine fondamentali per il metabolismo.

Classificazione delle lipoproteine

Le apoproteine sono divise in classi. Si studiano con l’elettroforesi cioè migrazione su supporto e campo elettrico e per densità, cioè per ultracentrifugazione; in questo caso distinguiamo i chilomicromi, VDLP, LDL IDL, HDL, mentre per quanto concerne la elettoforesi si distinguono in base alla carica ed in base alla quota proteica in chilomicroni, pre beta, beta ed alfa.

Le lipoproteine presenti nel circolo ematico sono classificati ne:
- CHILOMICRONI : sono le più grandi e meno dense. La loro funzione è di trasportare i trigliceridi ed il colesterolo alimentare assorbiti dalle cellule epiteliali intestinali. Contengono circa il 1-2% di proteine, 85-88% di trigliceridi, 8% di fosfolipidi, 3% di esteri del colesterolo e 1% di colesrerolo.


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- VLDL ( Very Low Density Lipoproteins ): a densità bassissima con funzione di trasporto dei trigliceridi endogeni . Contengono 5-12% di proteine, 50-55% di trigliceridi, fosfolipidi 18-20%, 12-15% esteri di colesterolo e 8-10% di colesterolo.
- IDL ( Intermediate Density Lipoproteins ): lipoproteine a densità intermedia; rappresentano ciò che resta delle VLDL mature dopo che queste hanno ceduto i trigliceridi al tessuto adiposo e muscolare: sono quindi precursori delle LDL . Sono formate del 10-12% di proteine, 24-30% di trigliceridi, fosfolipidi per il 25-27%, 32-35% esteri di colesterolo e 8-10% di colesterolo.
- LDL ( Low Density Lipoproteins ): a bassa densità costituite essenzialmente da colesterolo . Infatti presentano il 20-22% di proteine, 10-15% di trigliceridi, fosfolipidi per il 20-28%, 37-48% di esteri del colesterolo e 8-10% di colesterolo.
- HDL ( High Density Lipoproteins ): sono le lipoproteine più piccole ad alta densità grazie a circa il 55% di proteine ; contengono il 3-15% di trigliceridi, fosfolipidi per 26-46%, 15-30% esteri di colesterolo e 2-10% di colesterolo.le lipoproteine perdono quota lipidica e diventano più veloci nella elettroforesi, i chilomicroni si trovano nel periodo post-prandiale.

Le lipoproteine plasmatiche vengono così classificate in base alla mobilità elettroforetica in:
- Alfa-LIPOPROTEINE a mobilità rapida costituite dalle HDL ;
- Pre-Beta-LIPOPROTEINE a mobilità intermedia formate dalle VLDL ;
- Beta-LIPOPROTEINE a mobilità lenta costitutite dalle LDL ;
- CHILOMICRONI a mobilità pressocchè assente.

Tutte le lipoproteine contengono apolipoproteine; l'APOA1 condiziona la forma delle HDL, poi ci sono le funzioni di ligando strutturale, oggi abbiamo scoperto anche le APO 6, APO 5, hanno un ruolo meno conosciuto, sono dei recettori; l’APO E è il ligando del recettore dei remnants, mentre l’APO B 100 è il ligando del recettore delle LDL, e svolge un ruolo fondamentale; l’apo B 48 è trascritta parzialmente per il 48% della molecola e viene prodotta a livello intestinale dagli enterociti. Le APO C, C1-C2 e C3 sono contenute in chilomicron e VLDL, l’APO A 2 ha un effetto sostanzialmente contrario all’APO A1, la contengono le le HDL che sono le lipoproteine buone, il rapporto APO A1 ed APO A2 condiziona il metabolismo del colesterolo.

-ApoE (E2, E3, E4) (chilomicroni - VLDL - IDL): Ligandi recettoriali, hanno effetto strutturale
-ApoB-100 (VLDL-LDL ): Ligando recettoriale, ha effetto strutturale
-ApoB-48 (chilomicroni e cellule Intestinali): Ligando recettoriale Ha effetto strutturale
ApoC (CI, CII, CIII) (chilomicroni - VLDL): ApoCII attiva la LPL (catabolismo dei TG), Apo CIII inibisce l'attività LPL
ApoAI (chilomicroni - HDL) Attiva la LCAT: Ha effetto strutturale
ApoAII (chilomicroni - HDL): Ha effetto strutturale
 

Metabolismo dei lipidi

Le dislipidemie costituiscono un gruppo di alterazioni del metabolismo lipidico e si manifestano con un aumento o una riduzione delle lipoproteine plasmatiche. I lipidi con la dieta finiscono a livello intestinale, i lipidi passano la barriera degli enterociti, vengono ricomposti, i trigliceridi vengono dapprimi scissi in mono e di gliceridi e poi ricomposti; si riformano i trigliceridi; l’APO B 48 viene secreta e costituisce parte integrante dei chilomicroni; esiste un circolo enteroepatico per cui gli acidi biliari vengono secreti nell’intestino ed il colesterolo in eccesso passa nelle feci, per il suo smaltimento;  i lipidi complessi vengono prodotti nel fegato e veicolati nelle lipoproteine e trasferiti ai vari tessuti extraepatici. Quindi esiste un metabolismo endogeno ed uno esogeno.

Pensate le lipoproteine che vanno a tutte le cellule per ricambiare le membrane e cosi via. Tutto quello che è eccesso e che alle cellule non serve, torna, grazie alle HDL, attraverso un trasporto inverso del colesterolo. Questo è una cosa che dovete cominciare a capire in medicina.

Dalla adolescenza in poi cambia il metabolismo dei lipidi: per i fattori ormonali, negli uomini aumentano i trigliceridi ed il colesterolo, nella donna il colesterolo HDL. Inoltre negli uomini abbiamo le LDL piccole e dense, molto aterorogene che sono più prevalenti nell’uomo rispetto alle donne e responsabili dell'implementazione del rischio cardiovascolare e della formazione della placca lipidica o aterogenesi. Gli estrogeni a livello del fegato stimolano la produzione di APO A 1, perché gli estrogeni si legano ad un recettore specifico sulla membrana cellulare, al recettore degli estrogeni che di fatto attiva un elemento che risponde agli estrogeni a livello nucleare, a livello del DNA, con attivazione e facilitazione della trascrizione di APO A1: ecco come gli ormoni steroidei condizionano il metabolismo lipidico nella donna, almeno fino a quando la donna è attiva dal punto di vista del ciclo ovarico ed ormonale. Questa condizione di protezione, ovviamente, cambia nella menopausa. Il metabolismo lipidico nelle donne è condizionato anche da alcuni momenti fondamentali come la gravidanza e la menopausa, dopo la menopausa il profilo lipidico si livella nei 2 sessi, e questo succede  10 anni dopo nelle donne. In genere però le HDL sono sempre più elevate nelle donne: chi ha in cura una donna ne devo tenere conto, perché nella donna il livello di HDL è di 10 mg piu’ elevato rispetto agli uomini. Gli uomini hanno delle piccole variazioni del colesterolo e presentano piuttosto delle LDL piccole e dense e tendono per questa ragione alla aterosclerosi, perché sono più prevalenti nell’uomo che nella donna.

 

Dislipidemie


Le dislipidemie costituiscono un gruppo di alterazioni del metabolismo lipidico e si manifestano con un aumento o una riduzione delle lipoproteine plasmatiche. Sono patologie che possono dare malattie cardiovascolari, noi parliamo di iperlipidemie ma esistono anche le ipolipidemia, ne parliamo poco perché la prevalenza è ridotta e sono malattie abbastanza rare. 


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Aritmie

Il dott. Fredrickson notò che un soggetto affetto da iperlipidemia, alla centrifugazione, presentava un plasma con un effetto a "panna montata" sopra, per l'eccesso di lipidi in circolo, che determinano grave danno ai vasi.  La classificazione appunto di Fredrickson,  sostanzialmente cerca di definire queste alterazioni del metabolismo lipidico. Nel tipo I con aumento di chilomicroni. I chilomicrone e VLDL trasportano ipertrigliceridi, le altre HDL edl LDL, il colesterolo
 

Classificazione di Fredrickson delle dislipidemie


In base al fenotipo
I  CM + TG, CT/TG <0.1; strato cremoso con infranatante limpido
IIA LDL + CT, CT/TG>1.5; siero limpido
IIB VLDL + LDL + TG e CT; CT/TG:1.0-2.7 ; siero + torbido
III b-VLDL larga banda b; +TC e TG; CT/TG: 0.3-1.0; siero torbido
IV VLDL +TG; CT/TG: 0.2-1.0; siero torbido
V CM + VLDL +TG, CT/TG:0.1-0.4; siero torbido + cremoso

Più aumentano i trigliceridi e più il siero diventa lattescente e torpido perché il colesterolo risulta sempre più solubile in acqua. Il tipo III contiene le beta VLDL, nel tipo IV aumentano molto i trigliceridi, le VLDL, nel V comincia l’aspetto a panna montata.
La classificazione più funzionale non è su base eziologica, cioè in dislipidemie primitive e secondarie ma in base al difetto che deve essere trattato nella cura; nel caso delle dislipidemie secondarie, se correggo il difetto sistemo la patologia, nel caso delle forme primitive, non sono in grado.
In base all’eziologia distinguiamo : Dislipidemie primitive (familiari o genetiche; sporadiche)  e Secondarie
In base al difetto riscontrato:  Dislipidemie con ipercolesterolemia, con Ipertrigliceridemia  e forme Combinate


Dislipidemie primitive

Ipercolesterolemia poligenica  o fenotipo IIA

Iperlipidemia familiare combinata o fenotipo  II A, IIB e IV

Ipercolesterolemia familiare  o fenotipo IIA e IIB

Iperlipidemia tipo III o fenotipo III

Ipertrigliceridemia familiare IV e V

Iperchilomicronemia o fenotipo I, V

Dislipidemie secondarie

IPERTRIGLICERIDEMIA: diabete, obesità,uremia, estrogeni,alcool beta-bloccanti, LES paraproteinemie,
Glicogenosi I, lipodistrofia

IPERCOLESTEROLEMIA: colestasi, porfiria acuta intermittente, anoressia, ipotiroidismo

 COMBINATE: ipotiroidismo, nefrosi, glucocorticorticoidi, Diuretici, acromegalia.

Se io ho un paziente con ipertrigleridemia penso dapprima ad una delle forme primitive e poi a quelle delle forme secondarie; se un paziente ha ipercolesterolemia occorre fare riferimento dapprima alle forme primitive, ragionare se in famiglia esistono altri componenti che ne sono affetti: il colesterolo è fattore di rischio che implementa le malattie cardiovascolari. Il prof. Fredrickson notò nei suoi studi che se un soggetto fosse affetto da una dislipidemia il suo plasma si presentava carico di lipidi fino ad assumere un aspetto del tipo "a panna montata"; è chiaro che da tale condizione deriva un danno ai nostro vasi. La classificazione di Fredrickson è quella seguita dall'OMS,; essa distingue il fenotipo I con incremento dei chilomicroni, e VLDL;  il tipo II A  in cui il siero non è torbido perchè il difetto è nella quota del colesterolo, più solubile in acqua; il tipo III che contiene beta-VLDL, nel tipo IV, le VLDL.  Il tipo  II a presenta ipercolesterolemia pura (solo ipercol.), mentre nel fenotipo II b, III, V (ipertri + ipercol). La classificazione funzionale è su base eziologica, cioè, secondarie se ci sono delle cause specifiche, che se conosciute possiamo correggere il difetto di base. E’ una classificazione molto più cliniche. Nelle ipercolesterolemie l’elenco è molto più ristretto, nelle condizioni con trigliceridi sono molto più estese


Ipercolesterolemie

La vera granita caffè e panna (montata a mano) e brioche siciliana di Milazzo (ME), alla faccia del colesterolo, provatela all'English Bar. Le altre sono solo imitazioni!

Il colesterolo, ovviamente, è prodotto da fonti alimentari e viene definito "colesterolo esogeno" (300-700 mg/die) che viene assorbito tramite gli enterociti;  arriva al fegato e qui è elaborato per costituire la fonte endogena che è prodotta appunto nel fegato (circa 900 mg/die); ovviamente tutto il colesterolo in eccesso viene eliminato con la bile e nelle feci. Il valore normale del colesterolo è <200 mg/dl : valore desiderabile; 200-250 mg/dl: valore moderatamente elevato, >250 mg/dl valore elevato. L’assorbimento avviene nel lume intestinale, per via di un trasportatore facilitato, che garantisce un trasporto facilitato del colesterolo. E’ un trasporto che non consuma energia, perché il colesterolo quando è nel lume intestinale, all’interno dell’enterocita che l'acil-colesterolo-acil-transferasi (ACAT), lo acila e lo blocca dentro la cellula, tutto quello che la ACAT non esterifica ripassa nel lume intestinale e viene eliminato. E passa attraverso un altro trasportatore, ABCG5/G8.  La tappa fondamentale è quella della idrossimetilglutarilcoenzima A, che forma il mevalonato: le statine bloccano questa tappa e bloccano i livelli di colesterolo. Una volta che il colesterolo viene prodotto o viene assorbito, il metabolismo del colesterolo arriva al fegato e dal fegato in poi il colesterolo ed i Trigliceridi vengono veicolati dalla VLDL, vanno in circolo ma sostanzialmente vicino al tessuto adiposo dove all’esterno nei capillari del tessuto adiposo c’è un enzima la lipoproteinlipasi, questa appena capta un acido grasso lo idrolizza e lo stacca dalla lipoproteina per incamerarlo nel tessuto adiposo, questo significa che queste VLDL perdono tutta la quota di Trigliceridi e sono ricche di colesterolo, passano per prodotti intermedi IDL e subiscono l’azione di una lipasi epatica, che idrolizza ancora i trigliceridi mentre restano lipoproteine stracariche di colesterolo; le APO B 100  sono presenti nelle VLDL ed LDL, queste vanno a tutti i tessuti  ed anche al fegato dove si legano al recettore per le LDL, recettore B-E, cosi detto perché lega l’APO B 100 e l’APO E e questo è importante perché condiziona tutto il metabolismo. Le LDL si legano a questo recettore, questo le lega e l’insieme LDL e recettore viene inglobato ed entra nella cellula, si attiva i lisosomi, distruggono tutto e liberano il colesterolo, dopo che viene liberato, questa vescicola torna alla membrana plasmatica, questo riciclo del recettore è importante nel metabolismo del colesterolo se è riciclato velocemente il meccanismo è efficiente ed i livelli di Colesterolo sono bassi, altrimenti il colesterolo si accumula a livello plasmatico. Una volta a livello della cellula il colesterolo fa 3 cosi, produzione di altro colesterolo, viene attivata la ACAT che è il meccanismo di incastro del colesterolo nelle cellule, viene esterificato in maniera che la cellula lo internalizza.
Quando i pazienti vi portano i livello del colesterolo totale non vi serve, perché il COL TOT contiene anche HDL, a noi interessa la quota di colesterolo buono e cattivo, calcoliamo tale quota con la


Formula di Friedwald
LDL-C = Colesterolo totale - HDL-C - Trigliceridi/5

Valori di LDL — colesterolo

Ottimale <100 mg/dl
Valori desiderabili 100-129mg/dl
Valori borderline130-159 mg/dl
Valori alti 160-189 mg/dl
Valori molto alti 190 mg/dl

E’ una formula pratica che si usa in clinica, è in realtà un test statistico. Il limite della formula di Friedwald sono i TG, se i trigliceridi sono elevati non si può utilizzare questa formula. I valori dei trigliceridi sono importanti perché da essi si decide se trattare e come trattare i pazienti in base al rischio cardiovascolare totale o meno, in base al calcolo del suo rischio cardiovascolare. Ad un esame è stato chiesto i Fattori di rischio modificabili nel rischio CV. In base ai fattori di rischio devo tenere più o meno basso il colesterolo, per es. nel diabetico cardiopatico si mantiene a < 70 mg/dl LDL colesterolo.
LDL — colesterolo
Ottimale <100 mg/dl
Valori desiderabili 100-129mg/dl
Valori borderline130-159 mg/dl
Valori alti 160-189 mg/dl
Valori molto alti 190 mg/dl

La ipercolesterolemia familiare


Nelle ipercolesterolemie familiari manca il recettore per le LDL, oppure ci sono forme rare dove l’APO B 100, non si attacca al recettore, quindi è il ligando che non si attacca, oppure in altri condizioni il recettore c’è ma l’effetto e lo stesso. Poi ci sono le forme poligeniche, sempre familiari, dove il difetto non si sa quale sia e non è legato né all’APO B100, ne al colesterolo ma ad altre cose.

Distinguiamo:

- ipercolesterolemia poligenica
- ipercolesterolemia familiare (FH) per difetto di APO B 100
- ipercolesterolemia familiare recessiva (ARH)
- rare mutazioni PCSK9, sisterolemia


Nelle ipercolesterolemia familiare si può avere una mutazione allelica, se un allele è mutato e l’altro non lo è, abbiamo una condizione di eterozigosi; oggi conosciamo più di 1600 mutazioni conosciute nelle HF. Nelle forme più severe non è presente il recettore ed è una condizione gravissima. Nella forma poligenica un paziente ha il colesterolo a valori elevati per via di una forte familiarità, colesterolo alto e queste forme nell'80% dei casi, sono le forme poligeniche; in questi casi la fisiopatologia della ipercolesterolemia è data da fattori genetici ed ambientali:Interazione tra fattori personali (età, sesso, razza) + Fattori genetici (polimorfismi genici implicati nel metabolismo dei lipidi: APOE, LpL, APO B100, APOCIII, altri)  + Fattori ambientali (dieta, sedentarietà). Si tratta delle forme più comuni, cioè determinate da diversi geni che codificano per diverse apoproteine; tutte le forme primitive riguardano le mutazioni a carico dei geni che codificano per le proteine del metabolismo delle proteine. E’ chiaro che i paziente affetti dalla forma poligenica devono regolare l'assunzione di cibi a scarso valore colesterolico: non è possibile, per es. consumare panna, formaggi grassi, carni grasse, cibi grassi, latte grasso ecc. L’ApoE,  uno dei componenti maggiori di VLDL, CM ed HDL,  é implicata nella clearance dei remnants delle trigliceridi attraverso il recettore per ApoE-B (LDL-R) ed il recettore LRP nel fegato (ligando). Dal metabolismo delle LDL residuano queste remnants, che trasportano colesterolo e Trigliceridi e si legano al recettore attraverso la APO E; essa è geneticamente controllata da 3 alleli (ε2,ε3, ε4) ad un singolo locus genico sul cr 19 (insieme ad apo CI ed apo CII). Nella razza caucasica, siamo omozigoti per la forma y, una piccola quota è E2 o E4, o l’essere E2 o E3 ecc. condiziona e cambia la conformazione esterna della apoproteina e quindi questi remnant si legano di più o di meno al recettore per le LDL, se l’APO E si lega meno, resta in circolo il remnant, cosi aumentato i TG ed il colesterolo. Le sostituzioni aminoacidiche nelle ApoE mature sono:
- Apo E3 (77%): Cys 112, Arg 158
- Apo E2 (8%): Cys 112, Cys 158
- Apo E4 : Arg 112, Arg 158
 L’organismo cerca sempre di smaltire ed aumento il numero dei recettori ed a livello pratico aumentano i recettori per l’APO E e l’APO B 100. Quindi il colesterolo diventa basso ed i trigliceridi alti, quindi penso al genotipo E2, al contrario col tipo E4
Fisiopatologia polimorfismo APOE: Diversi alleli APOE determinano una diversa affinità dell’apoE verso il recettore epatico apo E-B Rec (LDL-R):
E2 allele: ridotta affinità per LDL-R (B/E) epatico, ridotto binding dei remnants TRL:  TG elevati per  upregulation LDL-R : ridotto Total-Chol ;
E4 allele: aumentata affinità per LDL-R (B/E) epatico,  aumentato binding dei remnants TRL: ridotti TG per down-regulation di LDL-R : aumentato Total-Chol
I polimorfismi sono delle varianti rispetto alla norma non sono sufficienti a dare patologia, sono delle variazioni che si avvalgono della interazione con l’ambiente, questo discorso cambia completamente, ci sono tantissimi fattori che cambiano. Tra le forme rare c’è la sitosterolemia, infatti nell’assorbimento del colesterolo è implicata la ABCG5/G8: questa proteine può essere mutata ed il colesterolo anche quello in eccesso resta intrappolato all’interno della cellula e la cellula anziché smaltirlo, lo smaltisce verso il circolo linfatico. Se io mangio steroli vegetali, l’organismo li conosce e la ACAT non li esterifica, quindi entrano all’interno degli enterociti ed escono attraverso questo trasportatore verde, per diffondere nel sistema linfatico; se però entrano e non escono più, si  incrementa la quota la sitosteroli, e poi alla fine danno sempre anch'essi aterosclerosi; nel soggetto normale gli steroli vegetali riducono invece i livelli di colesterolo perchè saturano i trasportatore e riducono il colesterolo animale.


Le forme secondarie di ipercolesterolemia


Si tratta delle forme associate all'ipotiroidismo ed alla sindrome nefrosica, che si accompagna ad ipertrigliceridemia, e ipercolesterolemia. La sindrome nefrosica si caratterizza per danno alla membrana di filtrazione renale, per cui si perdono proteine, in particolare anche le apoproteine e  gli enzimi; pertanto la sindrome nefrosica con forme a prevalenza di ipercolesterolemia ma si può anche associare ad ipertrigliceridemia.
Parlando di LDL colesterolo l’altro concetto importante sono le lipoproteine piccole e dense; si tratta di una LDL modificata che si aggancia alla APOB100, solo che è rognosa, perché ricorda il fattore di attivazione del plasminogeno. La Lp(a) è una LDL modificata che contiene una apoproteina, l’apo (a), che si attacca con un ponte S-S all’apoB100 e viaggia veicolata dalle LDL. Le sue concentrazioni sono largamente geneticamente determinate e dipendono dalle sue varie isoforme.  Elevate concentrazioni sono associate ad un aumentato rischio CVD. Si determina con immunoassay o elettroforesi. La quota di questa apolipoproteine è una LDL modificata molto aterogena. Associazione lineare tra l’incidenza di cardiopatia ischemica e livelli di colesterolo totale nel Framingham Heart Study: più colesterolo, più infarto.

Come si manifesta clinicamente l’aterosclerosi

 Con le malattie cardiovascolari, la AOCP, ictus, infarto. La linea della linea rosso, è uno studio di Framingham, quello che correla il colesterolo con gli eventi CV maggiori, In 50 anni hanno considerato i principali fattori di rischio cardiovascolari, nel fumo, ipertensione, colesterolemia. Se io dico che un fattore di rischio è tale, non basta il criterio epidemiologico, tale criterio deve stimolare gli studi di fisiopatologia che ci deve consentire di capire la correlazione fra colesterolo e danno ed il nesso causale; per es. i livelli di colesterolo devono fare un danno e lo fanno perché aumentano le LDL ed aumenta il tempo di residenza in circolo. Le LDL modificate passano a livello capillare e di fatto vengono non più riconosciute dal recettore LDL ma dai macrofagi, dalle cellule spazzino. E si trasformano in foam cells che stanno nel sottoendotelio. Queste si attivano e mandano una serie di segnali all’organismo e rilasciano citochine che richiamano piastrine, altri monociti, ed altre citochine; secernano fattori di adesione che richiamano altre cellule, le cellule si appiccicano una sull’altra e si formano le placche. Così, la lesione primordiale,  la stria lipidica si accresce ed all’esterno si stratificano le cellule e questo è l’ateroma. L’infarto miocardico interviene o perché l’ateroma si verifica in un vaso stretto e lo occlude, oppure perchè in un vaso grande, la placca si rompe, parte il trombo che a valle occlude il vaso e si determina l’infarto oppure si scolla l'endotelio e crea uno stop, per flapping. Però è importante sottolineare che se io riduco i fattori di rischio e tratto il paziente con le statine, questi soggetti vedono ridursi il rischio di malattia cardiovascolare per es. fino al  40% il rischio di IMA. La cura di colesterolo e trigliceridi deve essere attuata come per trattare due distinte condizioni di dislipidemia. Intanto ricordate i chilomicroni, remnant e VLDL. Il metabolismo delle particelle ricche di trigliceridi è diverso a secondo del periodo del post-prandium o del digiuno. Se noi assumiamo dei lipidi, questi sono digeriti ed arrivano negli enterociti e vengono riassemblati nei chilomicroni, queste sono grosse macromolecole che contengono l’APO B 48;  in circolo i chilomicroni incontrano le HDL, che sono come dei contenitori, nel senso che servono per il trasporto di  tante molecole  lipidiche. Quindi hanno una funzione dinamica nel nostro organismo; le HDL incontrano le grosse macromolecole cedono l’apo C1-Apo C2 e le apo E, questo è un passaggio fondamentale del metabolismo lipidico. Infatti le APO CII sono i ligandi per i recettori della lipoproteinlipasi che si trova nei capillari esterni del t. adiposo; essa è attivata dalle APO C2, quindi è fondamentale che i chilomicroni acquistino le APOC2, altrimenti passerebbero dal circolo senza essere captate col rischio un'impennata di  ipertriglicerididemia. Acquistata la APO C2, questa attiva la lipoproteinlipasi, i chilomicroni vengono attivati, i Trgliceridi  entrano all’interno degli adipociti, rimangono il resto, cioè le remnants. Il passo successivo è comune ad LDL e remnants, non si sa ancora cosa condizioni il destino dei remnants e dei LDL, perché ci sono più LDL o remnants, non si sa. Tutto ciò succede nel periodo post-prandiale perché i chilomicroni vengono formati nel periodo post-prandiale e poi l'insulina che regola il metabolismo glucidico e lipidico,  blocca la lipoproteinlipasi ormono-sensibile; viceversa nel periodo del digiuno, hanno la meglio gli ormoni controregolatori. Essi attivano il flusso degli acidi grassi liberi FFA, un flusso di acido grassi verso il fegato, l'organo deputato al loro metabolismo; esso viene inondato dagli acidi grassi, li impacchetta e li manda sotto forma di LDL.  Quindi nel digiuno avremo il grosso della secrezione di Trigliceridi che  avviene attraverso la sintesi endogena di LDL da parte del fegato. Ci sono delle apoproteine che regolano questo metabolismo. L’APO C3, le apo C vengono cedute tra le HDL ai chilomicroni ma anche alle LDL, all’interno delle apo C c’è l’APO C2, però l’apo C3 di fatto ostacola il metabolismo dei TG, il contrario della APO C2, che di fatto spegne e blocca il metabolismo. Se nella LDL ho molto APO C2 libero Trigliceridi, se ho APO C3 avrò ipertrigliceridemia.
 

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