Barriera mucosale gastrica

A cavallo della mucosa ghiandolare ossintica a riposo si osserva l'esistenza di una differenza di potenziale di 70-80 mV con il lume gastrico negativo rispetto al versante sierosale. Questa separazione di cariche elettriche e' essenzialmente determinata dalla secrezione luminale di Cl- contro il suo gradiente elettrochimico da parte delle cellule parietali e delle cellule mucosali di superficie. In presenza di stimolo secretorio, la differenza di potenziale diminuisce a 30-40 mV (sempre il lume negativo rispetto al versante sierosale), in quanto non solo Cl-, ma anche H+ viene attivamente secreto nel lume. L'H+ viene quindi a essere secreto secondo il proprio gradiente elettrico, il che facilita il trasporto contro un fortissimo gradiente chimico (cioe' una differenza di concentrazione di molti milioni di volte).
L'esistenza di un gradiente elettrico transmucosale e di un tale gradiente di concentrazione per gli ioni H+ presuppone che la mucosa gastrica sia capace di impedire la retrodiffusione di H+ nel proprio interno (e, quindi, dal lume al sangue). Questa capacita' e' definita barriera mucosale gastrica. Se la barriera mucosale gastrica e' danneggiata (come avviene in seguito all'azione degli antinfiammatori non steroidei, quali l'acido acetilsalicilico, o dell'etanolo o dei sali biliari, si verifica retrodiffusione di H+ in scambio con Na+, con conseguente diminuzione del pH intracellulare della mucosa fino alla morte cellulare con liberazione di K+ nel lume.


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La retrodiffusione di H+ danneggia anche i mastociti presenti nella mucosa, con conseguente liberazione di istamina e con danno alla microvascolatura mucosale. Ne risulta ischemia locale, ipossia e stasi vasale con diffusione nel lume gastrico di proteine plasmatiche. Se la gravita' del danno supera le capacita' autoriparative della mucosa, si ha una sequenza di eventi il cui risultato ultimo e' l'ulcera gastrica

Capacita' di autopreservazione

La mucosa gastrica e' pertanto in grado, entro certi limiti, di preservare la propria integrita' anatomofunzionale nonostante sia continuamente esposta ad agenti aggressivi sia endogeni (acido e pepsina) sia esogeni. Fattori mucosali ad azione difensiva, come lo strato di muco/bicarbonato, il sottostante strato di cellule mucose di superficie (la cui membrana presenta una bassissima permeabilita' ionica) e il flusso ematico microvascolare (in grado di rimuovere rapidamente gli agenti aggressivi penetrati) costituiscono i tre componenti critici (rispettivamente pre-epiteliale, epiteliale e post-epiteliale) della barriera mucosale gastrica.

DANNO GASTROINTESTINALE DA FARMACI ANTINFIAMMATORI NON STERODEI

Il danno della mucosa gastrointestinale si realizza quando l'effetto nocivo dell'acido gastrico ha il sopravvento sui normali meccanismi di difesa della mucosa. L'ipotesi che il danno gastrointestinale da farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) fosse la conseguenza di un effetto locale e' stata sostituita da ipotesi che prevedono l'intervento di meccanismi locali e sistemici. Questi ultimi, fisiopatologicamente piu' rilevanti, sono il risultato dell'inibizione della sintesi delle prostaglandine endogene. L'acido acetilsalicilico e molti farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) sono acidi deboli che rimangono in una forma non ionizzata, lipidica nell'ambiente acido dello stomaco. Questo facilita la loro migrazione attraverso la membrana lipidica delle cellule epiteliali, dove inducono danno una volta che sono dissociati nella forma ionizzata. HCI, acido cloridrico; HCO3-, bicarbonato. All'efficacia protettiva dello strato di muco/bicarbonato contribuisce anche la deposizione sulla sua superficie luminale di uno strato di fosfolipidi tensioattivi. Le cariche positive delle teste polari delle molecole fosfolipidiche sono infatti attratte dalle cariche negative del gel del muco mentre le code apolari delle molecole fosfolipidiche sono rivolte verso il lume gastrico, formando uno strato idrofobico che contribuisce a prevenire la diffusione verso la mucosa dell'acido e di altri agenti lesivi.

Capacita' autoriparative

Fino a pochi anni fa, la barriera gastrica (e in particolare la sua componente epiteliale) era concepita come un'entita' relativamente statica, la cui rottura inesorabilmente innescava una cascata di eventi culminante nella necrosi tissutale. Al contrario, oggi e' subentrata una visione dinamica, per cui la barriera mucosale gastrica puo' essere definita come la capacita' della mucosa dello stomaco sia di resistere all'azione di agenti lesivi sia di rispondere appropriatamente al danno, in modo da minimizzare la lesione tissutale preservando l'integrita' (e quindi la vita) dell'organismo. La capacita' della mucosa gastrica di ripararsi rapidamente dopo il danno implica due differenti processi. In primo luogo, la migrazione di cellule vitali da aree adiacenti all'area lesa fino a ricoprire la superficie disepitelizzata, ristabilendo cosi' la continuita' dell'epitelio: tale processo e' anche definito restituzione epiteliale. In secondo luogo, le cellule perse in seguito all'azione lesiva sono sostituite grazie all'aumento della proliferazione cellulare a livello dei centri germinativi dell'istmo e del colletto ghiandolare.

Elettroliti del succo gastrico

La concentrazione elettrolitica del succo gastrico varia in relazione della velocita' di secrezione . In caso di bassa velocita' di secrezione (assenza di stimolo secretorio) il succo gastrico e' in pratica una soluzione di NaCl con un basso contenuto di H+ e K+. All'incrementare della velocita' di secrezione aumenta la concentrazione di H+, mentre diminuisce quella di Na+. In questo caso anche le concentrazioni di CF e K* aumentano, seppur leggermente. Alla massima velocita' secretoria il succo gastrico e' in pratica una soluzione di HCl con un basso contenuto di Na+ e K+. E' comunque importante ricordare che, indipendentemente dalla velocita' di secrezione, il succo gastrico ha una concentrazione di H+, K+ e Cl- sempre superiore al plasma, mentre la concentrazione di Na+ e' sempre inferiore a quella plasmatica. Inoltre, indipendentemente dalla velocita' di secrezione, il succo gastrico e' sempre pressoche' isotonico rispetto al plasma.
Per meglio comprendere i cambiamenti della sua concentrazione ionica, e' opportuno considerare il succo gastrico come il risultato di due distinti processi di secrezione: la secrezione parietale e quella non-parietale. La secrezione non-parietale e' una secrezione alcalina costante e volumetricamente di scarsa entita', i cui costituenti piu' importanti sono Na+ e Cl- e il cui contenuto in K+ e' pressoche' equivalente a quello del plasma. In assenza di secrezione acida, il succo gastrico contiene HC03- alla concentrazione di circa 30 mEq l1-. La secrezione non-parietale e' sempre attiva e la componente parietale va a sommarsi a essa. All'aumentare della velocita' di secrezione (dovuto esclusivamente all'incremento della secrezione parietale) la concentrazione elettrolitica del succo gastrico diventa sempre piu' simile a quella della secrezione parietale pura. La secrezione parietale pura e' leggermente iperosmotica e contiene 150-160 mEq l1- di H+ e 10-20 mEq l1- di K+, mentre il solo anione presente e' il Cl-. Quanto appena descritto e' il cosiddetto modello a due componenti della secrezione gastrica e, come tutti i modelli, e' una semplificazione della realta'. e' da notare come la secrezione parietale possa essere in parte modificata durante il suo fluire dalla ghiandola nel lume gastrico a causa del verificarsi di uno scambio di Na+ per H+ che, per quanto minimo, influisce sulla composizione ionica finale del succo gastrico.

Regolazione della secrezione acida

In assenza di stimolazione, lo stomaco umano secerne acido a una velocita' pari a circa il 10-15% di quella ottenibile in seguito a stimolazione massimale. La secrezione acida basale presenta un ritmo circadiano, con un picco nelle ore serali e un minimo nelle prime ore del mattino. La causa di questo ritmo circadiano e' sconosciuta, dal momento che la concentrazione plasmatica di gastrina e' relativamente costante durante i periodi interdigestivi. Lo stomaco al cui interno non e' presente cibo contiene quindi un piccolo volume di succo gastrico il cui pH e' inferiore a 2. Solo un numero molto limitato di fattori e' in grado di stimolare direttamente la cellula parietale a produrre acido; quelli fisiologicamente piu' importanti sono l'ormone antrale gastrina e il neurotrasmettitore acetilcolina. L'acetilcolina, oltre a stimolare direttamente la cellula parietale legandosi a recettori muscarinici di tipo M3, agisce stimolando la secrezione di gastrina. Numerose evidenze sperimentali suggeriscono l'esistenza di un ormone d'origine intestinale, non ancora caratterizzato e chiamato enterossintina, che stimolerebbe la secrezione acida. Nell'uomo un importante stimolo per le cellule parietali sembra essere esercitato dagli aminoacidi circolanti, che quindi contribuirebbero alla stimolazione della secrezione acida durante l'assorbimento intestinale dei principi nutritivi. Potente stimolatore della secrezione parietale e' anche l'istamina, la cui liberazione dalle cellule ECL e' regolata dalla gastrina e dal polipeptide attivante l'adenilatociclasi pituitaria (pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide, PACAP) che, come l'acetilcolina, verrebbe liberato dai neuroni enterici della parete gastrica. Al pari della gastrina e del-l'acetilcolina, l'istamina estrinseca la propria azione legandosi a specifici recettori (detti H2), pre-senti sulla membrana della cellula parietale. A differenza di gastrina e acetilcolina, l'istamina agisce come stimolante paracrino, cioe' prodotto in vicinanza della cellula bersaglio (cellula parietale).
Gastrina e acetilcolina agiscono attivando la fosfolipasi C, che catalizza la formazione di IP3, che a sua volta causa un aumento della concentrazione citosolica di Ca2+ in seguito a liberazione dai depositi intracellulari. L'istamina agisce invece aumentando la concentrazione intracellulare di cAMP attraverso l'attivazione dell'adenilatociclasi. L'aumentata concentrazione di Ca2+ e di cAMP innesca una cascata di eventi il cui risultato ultimo e' un incremento della secrezione parietale con un effetto di potenziamento fra i due secondi messaggeri. In altre parole, l'azione dei due fattori presenti simultaneamente e' maggiore della somma delle risposte ottenute in presenza di ciascuno dei due fattori da solo. Nello stomaco, quindi, l'istamina potenzia l'azione sulla cellula parietale della gastrina e dell'acetilcolina e l'acetilcolina a propria volta potenzia la risposta alla gastrina. Attraverso il meccanismo del potenziamento, deboli stimoli, agenti simultaneamente, sono in grado di causare una risposta secretoria quasi massimale.

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