A cavallo della mucosa ghiandolare ossintica a riposo si osserva l'esistenza di
una differenza di potenziale di 70-80 mV con il lume gastrico negativo rispetto
al versante sierosale. Questa separazione di cariche elettriche è essenzialmente
determinata dalla secrezione luminale di Cl- contro il suo gradiente
elettrochimico da parte delle cellule parietali e delle cellule mucosali di
superficie. In presenza di stimolo secretorio, la differenza di potenziale
diminuisce a 30-40 mV (sempre il lume negativo rispetto al versante sierosale),
in quanto non solo Cl-, ma anche H+ viene attivamente secreto nel lume. L'H+
viene quindi a essere secreto secondo il proprio gradiente elettrico, il che
facilita il trasporto contro un fortissimo gradiente chimico (cioè una
differenza di concentrazione di molti milioni di volte).
L'esistenza di un gradiente elettrico transmucosale e di un tale gradiente di
concentrazione per gli ioni H+ presuppone che la mucosa gastrica sia capace di
impedire la retrodiffusione di H+ nel proprio interno (e, quindi, dal lume al
sangue). Questa capacità è definita barriera mucosale gastrica. Se la barriera
mucosale gastrica è danneggiata (come avviene in seguito all'azione degli antinfiammatori non steroidei, quali l'acido acetilsalicilico, o dell'etanolo
o
dei sali biliari, si verifica retrodiffusione di H+ in scambio con Na+, con
conseguente diminuzione del pH intracellulare della mucosa fino alla morte
cellulare con liberazione di K+ nel lume.
La retrodiffusione di H+ danneggia anche i mastociti presenti nella mucosa, con conseguente liberazione di istamina e con danno alla microvascolatura mucosale. Ne risulta ischemia locale, ipossia e stasi vasale con diffusione nel lume gastrico di proteine plasmatiche. Se la gravità del danno supera le capacità autoriparative della mucosa, si ha una sequenza di eventi il cui risultato ultimo è l'ulcera gastrica
La mucosa gastrica è pertanto in grado, entro certi limiti, di preservare la propria integrità anatomofunzionale nonostante sia continuamente esposta ad agenti aggressivi sia endogeni (acido e pepsina) sia esogeni. Fattori mucosali ad azione difensiva, come lo strato di muco/bicarbonato, il sottostante strato di cellule mucose di superficie (la cui membrana presenta una bassissima permeabilità ionica) e il flusso ematico microvascolare (in grado di rimuovere rapidamente gli agenti aggressivi penetrati) costituiscono i tre componenti critici (rispettivamente pre-epiteliale, epiteliale e post-epiteliale) della barriera mucosale gastrica.
Il danno della mucosa gastrointestinale si realizza quando l'effetto nocivo dell'acido gastrico ha il sopravvento sui normali meccanismi di difesa della mucosa. L'ipotesi che il danno gastrointestinale da farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) fosse la conseguenza di un effetto locale è stata sostituita da ipotesi che prevedono l'intervento di meccanismi locali e sistemici. Questi ultimi, fisiopatologicamente piu' rilevanti, sono il risultato dell'inibizione della sintesi delle prostaglandine endogene. L'acido acetilsalicilico e molti farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) sono acidi deboli che rimangono in una forma non ionizzata, lipidica nell'ambiente acido dello stomaco. Questo facilita la loro migrazione attraverso la membrana lipidica delle cellule epiteliali, dove inducono danno una volta che sono dissociati nella forma ionizzata. HCI, acido cloridrico; HCO3-, bicarbonato. All'efficacia protettiva dello strato di muco/bicarbonato contribuisce anche la deposizione sulla sua superficie luminale di uno strato di fosfolipidi tensioattivi. Le cariche positive delle teste polari delle molecole fosfolipidiche sono infatti attratte dalle cariche negative del gel del muco mentre le code apolari delle molecole fosfolipidiche sono rivolte verso il lume gastrico, formando uno strato idrofobico che contribuisce a prevenire la diffusione verso la mucosa dell'acido e di altri agenti lesivi.
Fino a pochi anni fa, la barriera gastrica (e in particolare la sua componente epiteliale) era concepita come un'entità relativamente statica, la cui rottura inesorabilmente innescava una cascata di eventi culminante nella necrosi tissutale. Al contrario, oggi è subentrata una visione dinamica, per cui la barriera mucosale gastrica puo' essere definita come la capacità della mucosa dello stomaco sia di resistere all'azione di agenti lesivi sia di rispondere appropriatamente al danno, in modo da minimizzare la lesione tissutale preservando l'integrità (e quindi la vita) dell'organismo. La capacità della mucosa gastrica di ripararsi rapidamente dopo il danno implica due differenti processi. In primo luogo, la migrazione di cellule vitali da aree adiacenti all'area lesa fino a ricoprire la superficie disepitelizzata, ristabilendo cosi' la continuità dell'epitelio: tale processo è anche definito restituzione epiteliale. In secondo luogo, le cellule perse in seguito all'azione lesiva sono sostituite grazie all'aumento della proliferazione cellulare a livello dei centri germinativi dell'istmo e del colletto ghiandolare.
La concentrazione elettrolitica del succo gastrico varia in relazione della
velocità di secrezione . In caso di bassa velocità di secrezione (assenza
di stimolo secretorio) il succo gastrico è in pratica una soluzione di NaCl
con
un basso contenuto di H+ e K+. All'incrementare della velocità di secrezione
aumenta la concentrazione di H+, mentre diminuisce quella di Na+. In questo caso
anche le concentrazioni di CF e K* aumentano, seppur leggermente. Alla massima
velocità secretoria il succo gastrico è in pratica una soluzione di HCl con un
basso contenuto di Na+ e K+.
è comunque importante ricordare che, indipendentemente dalla velocità di
secrezione, il succo gastrico ha una concentrazione di H+, K+ e Cl- sempre
superiore al plasma, mentre la concentrazione di Na+ è sempre inferiore a quella
plasmatica. Inoltre, indipendentemente dalla velocità di secrezione, il succo
gastrico è sempre pressochè isotonico rispetto al plasma.
Per meglio comprendere i cambiamenti della sua concentrazione ionica, è
opportuno considerare il succo gastrico come il risultato di due distinti
processi di secrezione: la secrezione parietale e quella non-parietale. La
secrezione non-parietale è una secrezione alcalina costante e volumetricamente
di scarsa entità, i cui costituenti piu' importanti sono Na+ e Cl- e il cui
contenuto in K+ è pressochè equivalente a quello del plasma. In assenza di
secrezione acida, il succo gastrico contiene HC03- alla concentrazione di circa
30 mEq l1-. La secrezione non-parietale
è sempre attiva e la componente parietale va a sommarsi a essa.
All'aumentare della velocità di secrezione (dovuto esclusivamente
all'incremento della secrezione parietale) la concentrazione elettrolitica del
succo gastrico diventa sempre piu' simile a quella della secrezione parietale
pura. La secrezione parietale pura è leggermente iperosmotica e contiene
150-160 mEq l1- di H+ e 10-20 mEq l1- di K+, mentre il solo anione presente
è il Cl-.
Quanto appena descritto è il cosiddetto modello a due componenti della secrezione gastrica e, come tutti i modelli, è una semplificazione della realtà. è da notare come la secrezione parietale possa essere in parte modificata durante il suo fluire dalla ghiandola nel lume gastrico a causa del verificarsi di uno scambio di Na+ per H+ che, per quanto minimo, influisce sulla composizione ionica finale del succo gastrico.
In assenza di stimolazione, lo stomaco umano secerne acido a una velocità pari a
circa il 10-15% di quella ottenibile in seguito a stimolazione massimale.
La secrezione acida basale presenta un ritmo circadiano, con un picco nelle ore
serali e un minimo nelle prime ore del mattino. La causa di questo ritmo
circadiano è sconosciuta, dal momento che la concentrazione plasmatica di
gastrina è relativamente costante durante i periodi interdigestivi.
Lo stomaco al cui interno non è presente cibo contiene quindi un piccolo volume
di succo gastrico il cui pH è inferiore a 2. Solo un numero molto limitato di fattori
è in grado di
stimolare direttamente la
cellula parietale a produrre acido; quelli fisiologicamente piu' importanti sono
l'ormone antrale gastrina e il
neurotrasmettitore acetilcolina. L'acetilcolina,
oltre a stimolare direttamente la cellula parietale legandosi a recettori
muscarinici di tipo M3, agisce stimolando la secrezione di gastrina.
Numerose evidenze sperimentali suggeriscono l'esistenza di un ormone d'origine
intestinale, non ancora caratterizzato e chiamato enterossintina, che
stimolerebbe la secrezione acida.
Nell'uomo un importante stimolo per le cellule parietali sembra essere
esercitato dagli aminoacidi circolanti, che quindi contribuirebbero alla
stimolazione della secrezione acida durante l'assorbimento intestinale dei
principi nutritivi.
Potente stimolatore della secrezione parietale è anche l'istamina, la cui
liberazione dalle cellule ECL è regolata dalla
gastrina e dal
polipeptide attivante l'adenilatociclasi
pituitaria (pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide, PACAP) che, come
l'acetilcolina, verrebbe liberato dai neuroni enterici della parete gastrica. Al
pari della gastrina e del-l'acetilcolina, l'istamina estrinseca la propria
azione legandosi a specifici recettori (detti H2), pre-senti sulla membrana
della cellula parietale. A differenza di gastrina e acetilcolina,
l'istamina agisce come stimolante paracrino, cioè prodotto in vicinanza della
cellula bersaglio (cellula parietale).
Gastrina e acetilcolina agiscono attivando la fosfolipasi C, che catalizza la
formazione di IP3, che a sua volta causa un aumento della concentrazione citosolica di Ca2+ in seguito a liberazione dai depositi intracellulari.
L'istamina agisce invece aumentando la concentrazione intracellulare di cAMP
attraverso l'attivazione dell'adenilatociclasi. L'aumentata
concentrazione di Ca2+ e di cAMP innesca una cascata di eventi il cui risultato
ultimo è un incremento della secrezione parietale con un effetto di
potenziamento fra i due secondi messaggeri. In altre parole, l'azione dei due
fattori presenti simultaneamente è maggiore della somma delle risposte ottenute
in presenza di ciascuno dei due fattori da solo. Nello stomaco, quindi, l'istamina
potenzia l'azione sulla cellula parietale della gastrina e dell'acetilcolina e
l'acetilcolina a propria volta potenzia la risposta alla gastrina.
Attraverso il meccanismo del potenziamento, deboli stimoli, agenti
simultaneamente, sono in grado di causare una risposta secretoria quasi
massimale.